Työikäisten laboratoriotutkimukset metabolisessa oireyhtymässä

Metabolinen oireyhtymä ja maksa

MBO:n patogeneesissä keskeinen rasvan kertyminen maksaan on tavallisin alkoholiin liittymättömän rasvamaksataudin (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) muoto. Tämä voi edetä tulehdukseksi ja lopulta kirroosiksi. Rasvan kertymisestä ja maksasoluvauriosta antaa viitteitä seerumin tai plasman ALAT (Taulukko «Kliinisessä käytössä olevia MBO:n laboratoriotutki»1), mutta normaali ALAT -aktiivisuus ei kuitenkaan sulje pois maksan rasvoittumista eikä myöskään erota yksinkertaista rasvamaksaa (NAFL, non-alcoholic fatty liver) sitä vaarallisemmasta rasvamaksatulehduksesta (NASH, non-alcoholic steatohepatitis). Rasvamaksataudin todennäköisyyden arvioimiseksi on kehitetty mittareita, joissa huomioidaan ASAT, ALAT, paastoinsuliinipitoisuus, sekä tieto siitä, onko potilaalla MBO ja tyypin 2 diabetes. Rasvamaksatulehduksen esiintyvyys suomalaisilla on noin 5 prosenttia, ja tämän kehittymiselle on lisäksi PNPLA3 (adiponutriini) -genotyypillä merkitystä (2). Alkoholiin liittymättömän rasvamaksataudin pitkälle edennyt fibroosi voidaan todeta ilman maksabiopsiaakin, kun käytetään internetissä saatavilla olevaa laskuria (http://nafldscore.com/). Laskuri huomioi ALATin ja ASATin lisäksi trombosyyttien ja albumiinin pitoisuudet sekä iän, heikentyneen glukoosinsiedon tai diabeteksen ja painoindeksin.

Lihavuuteen ja tyypin 2 diabetekseen liittyvän rasvamaksan on todettu aiheuttavan maksaperäisen fibroblasti-kasvutekijä 21 (FGF21) -pitoisuuden voimakkaan suurenemisen verenkierrossa, ja siksi sen määritys plasmasta voisi toimia MBO:n uutena biomarkkerina (3).

Glukoosiaineenvaihdunnan perustutkimukset

HbA1c:n pitoisuus yli 48 mmol/mol oikeuttaa diabetesdiagnoosiin, ja pitoisuuden ollessa välillä 42–48 mmol/mol suositellaan glukoosirasituskoetta, kuten myös tilanteessa, jossa paastoglukoosi (fP-Gluk) on lievästi kohonnut (6,1–7,0 mmol/l). Rasituskoe saattaa kuitenkin luokitella henkilöitä väärin muun muassa ylipainoon ja pituuteen liittyvän vaihtelun vuoksi (4). Kohonneilla HbA1c-pitoisuuksilla ja subkliinisellä sepelvaltimotaudilla on todettu kohtalainen yhteys, ja HbA1c saattaakin ennustaa sydän- ja verisuonitautiriskiä sekä diabeteksen komplikaatioita paremmin kuin paastoglukoosin pitoisuus. Koska HbA1c kuvastaa hemoglobiinin "sokeroitumista" koko punasolun eliniän ajalta, se on epäluotettava punasolujen vaihtuvuuden ollessa kiihtynyttä (esim. hemolyysin aikana). Paastoglukoosi ja HbA1c löytänevät osin eri potilaita ja glukoosirasituskoe vielä joitain potilaita lisää, mutta myös satunnaisesti todettu kohonnut veren glukoosipitoisuus saattaa paljastaa diabeteksen. Satunnaisessa, ilman paastoa tehdyssä glukoosin määrityksessä yli 5,6 mmol/l glukoosipitoisuuden on osoitettu liittyvän diagnosoimattomaan diabetekseen (suhteutettu riskisuhde 7) ja glukoosipitoisuuden ollessa 6,7–7,7 mmol/l diabeteksen riskisuhde oli 30-kertainen (5). Näiden tutkimusten perusteella on siis hyvä muistaa diagnosoimattoman diabeteksen riski jo glukoosipitoisuuden ollessa ilman paastoa välillä 5,6–7,7 mmol/l.

Metabolinen oireyhtymä ja valtimotautiriski -veren lipidit ja systeemisen matala-asteisen tulehduksen määrittäminen

MBO:ssa todetaan tyypillisesti niin sanottu aterogeeninen lipoproteiiniprofiili, jonka tunnusmerkkejä ovat suuri plasman triglyseridi- (> 2,3 mmol/l) ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus (< 1,0 mmol/l miehillä ja < 1,3 mmol/l naisilla) sekä pienikokoisen, tiheän LDL:n (small dense LDL, sdLDL) ilmaantuminen. Koska pienikokoisissa LDL-hiukkasissa on vähemmän kolesterolia kuin suurikokoisissa, niin pienikokoisten LDL-hiukkasten määrän suureneminen aiheuttaa LDL-kolesterolipitoisuuden vaatimattoman suurenemisen. Niinpä MBO:ssa esiintyvä dyslipidemian muoto, jossa suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen liittyy pienentynyt HDL -kolesterolipitoisuus ja vain vähän, jos lainkaan suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus, on salakavala ja jää usein vaille asianmukaista hoitoa. Tässä "kuoleman kolmiossa" erityisen vaarallista on siihen liittyvä poikkeuksellisen suuri määrä pieniä LDL-hiukkasia.

Käypä hoito -suositus asettaa tiettyjä tavoitearvoja paastonäytteestä määritetyille seerumin kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin, HDL-kolesterolin sekä triglyseridien pitoisuuksille. Näitä perinteisiä lipidimäärityksiä täydentävinä voi erityisesti ylipainon, metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen yhteydessä suositella ei-HDL-kolesterolin (non-HDL-C) tai apolipoproteiini B:n (apoB) (6,7) ja apolipoproteiini A-I:n (apoA-I) sekä apoB/apoA-I suhteen määrittämistä.

Kuva 1. Kliinisessä käytössä olevia MBO:n laboratoriotutkimuksia. Etuliitteet f = fasting eli paastotilassa; P = plasma; S = seerumi; B = blood, veri; Pt = potilas; R = rasitus.

Ei-HDL-kolesteroli ja apolipoproteiinit B ja A-I

Ei-HDL-kolesteroli mittaa kaikkien aterogeenisten lipoproteiinihiukkasten eli kylomikronien, VLDL-hiukkasten, jäännehiukkasten, LDL-hiukkasten, ja Lp(a)-hiukkasten sisältämän kolesterolin yhteispitoisuuden, eli se on niiden summa. Sen määrittäminen ei edellytä mitään lisämittauksia, ja se voidaan laskea vähentämällä kokonaiskolesterolipitoisuudesta HDL-kolesterolipitoisuus. Ei-HDL-kolesterolin tavoiteluvut eri riskiryhmissä ovat 0,8 mmol/l korkeammat kuin vastaavat LDL-kolesteroliluvut, eli jos LDL-kolesterolin tavoitealue on < 3,0 mmol/l, niin vastaava ei-HDL-kolesterolin tavoitealue on < 3,8 mmol/l. Ei-HDL-kolesteroliarvo soveltuu hyvin osaksi metabolista oireyhtymää sairastavan potilaan sydän- ja verisuonitautiriskin arviota ja myös hoidon tehon seurantaan, kun LDL-tavoite on jo saavutettu.

Kaikkien aterogeenisten hiukkasten pinnalla on yksi apolipoproteiini B (maksaperäinen apoB-100 proteiinimuoto), ja siten seerumin apoB-pitoisuus kuvastaa aterogeenisten partikkeleiden kokonaislukumäärää (kuva «Aterogeeniset apoB:tä sisältävät hiukkaset ja anti»2). Ei-aterogeenisten HDL-hiukkasten pinnalla on puolestaan apo A-I, jonka pitoisuus on verrannollinen HDL-ko-lesterolipitoisuuteen. Suomalaiset apoA-I:n tavoitearvot ovat > 1,2 g/l (miehet) ja > 1,4 g/l (naiset) ja ne vastaavat HDL-kolesterolin tavoitearvoja >1,0 mmol/l ja > 1,2 mmol/l. ApoB:n tavoitealue < 0,9 g/l vastaa LDL-kolesterolin tavoitealuetta < 3,0 mmol/l. ApoB/A-I –suhde puolestaan kuvastaa aterogeenisten ja ei-aterogeenisten hiukkasten "tasapainoa", ja sen on osoitettu olevan hyvä sydän- ja verisuonitautien riskin mittari: mitä suurempi suhdeluku, sitä suurempi riski. ApoB/A-I-suhteen määrityksen on osoitettu toimivan hyvin myös statiinihoidon seurannassa (7,8).

Kuva 2. Aterogeeniset apoB:tä sisältävät hiukkaset ja anti-aterogeeninen HDL. Laboratoriodiagnostiikassa voidaan määrittää ei-HDL-kolesterolin pitoisuus, mikä kuvan mukaan tarkoittaa kaikkien aterogeenisten hiukkasten yhteistä kolesterolimäärää. Kuvassa oikealla on esitetty eräs tärkeimmistä HDL-hiukkasten suojamekanismeista, nimittäin HDL:n kyky poistaa valtimoiden seinämiin kertynyttä kolesterolia ja kuljettaa se maksaan poistettavaksi. Lyhenteet: C= kolesteroli; sdLDL = pienikokoinen LDL; Lp(a) = LDL, johon on rikkisidoksella kiinnittynyt apoliproteiini a

MBO:ssa maksa tuottaa runsaasti isoja niin sanottuja VLDL1-tyyppisiä triglyseriditäyttöisiä hiukkasia verenkiertoon, jolloin näiden apoB:tä sisältävien lipoproteiinien ja niistä muodostuvien aterogeenisten apoB:tä sisältävien jäännehiukkasten pitoisuus voi olla suurentunut, vaikka LDL-hiukkasten kuljettaman kolesterolin pitoisuus olisi normaali tai joskus jopa tavallista pienempi. Samalla HDL-kolesterolipitoisuus on pieni sekä pienikokoisten LDL-hiukkasten osuus verenkierron LDL-hiukkasten kokonaismäärästä on suurentunut. Kuten jo yllä korostettiin, pienikokoiset LDL-hiukkaset ovat erittäin aterogeenisiä ja seerumin suurentunut apoB -pitoisuus antaa viitteen niiden olemassaolosta. Mikäli MBO:n yhteydessä riskinarvioinnissa käytetään pelkästään LDL-kolesterolin pitoisuutta, voidaan siis todellinen sydän- ja verisuonitautiriski virheellisesti arvioida liian pieneksi. ApoB:tä voidaankin suositella LDL:n lisäksi riskin arvioon ja hoitovasteen seurantaan ei-HDL-kolesterolin tapaan (6,7,8).

Tuoreet kansainväliset suositukset lipidien määrittämisestä ilman paastoa ovat omiaan helpottamaan diagnostiikkaa ja seurantaa etenkin potilaan näkökulmasta, ja viime aikoina onkin lisääntyvästi korostettu, että ilman edeltävää paastoa määritetyt lipidipitoisuudet ovat riskinarvioinnissa jopa paastonäytteitä parempia. Viime vuonna julkaistun konsensuslausuman (9) mukaan lipidimääritykset tulisikin tehdä ilman edeltävää paastoa. Aterioinnin vaikutus kolesterolipitoisuuksiin on hyvin pieni (kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuudet pienenevät noin 0,2 mmol/l), eikä apolipoproteiinipitoisuuksiin aterioinnilla ole vaikutusta. Triglyseriditasoissa nähdään usein tuntien ajan pieni nousu (0,3 mmol/l), ja siksi ilman paastoa tavoitealueen yläraja on paastonäytettä korkeampi (paastonäytteestä < 1,7 mmol/l ja ilman paastoa < 2,0 mmol/l). Tunnetuissa hypertriglyseridemiaa aiheuttavissa tiloissa paastonäyte on kuitenkin edelleen tarpeen, samoin silloin kun ilman paastoa määritetty triglyseridipitoisuus on suuri (9).

C-reaktiivinen proteiini

Lievästi suurentunut seerumin CRP-pitoisuus osoittaa systeemisen matala-asteisen tulehduksen, joka liittyy suurentuneeseen sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen seerumin lipidipitoisuuksista riippumatta. Matala-asteinen tulehdus voi kyteä ateroskleroottisissa valtimon seinämissä tai rasvakudoksessa. Ateroskleroottisissa plakeissa ja erityisesti MBO:hon liittyvässä keskivartalon lihavuuden aiheuttaneessa suurentuneessa rasvakudosmassassa on tulehdussoluja, jotka lähettävät jatkuvasti tulehdussignaaleja maksaan. Signaalien ärsyttäminä maksasolut tuottavat CRP-molekyylejä verenkiertoon. Elimistön systeemisen matala-asteisen tulehduksen osoittamiseen käytetään niin sanottua herkkää CRP:n määritystä (hs-CRP, high-sensitivity CRP). Tämä erityisesti pienille CRP-pitoisuuksille vakioitu herkkä menetelmä määrittää tarkasti CRP:n matalia arvoja, jotka ovat alle 3 mg/l (mittausalue 0,1–40 mg/l), kun taas tavallisen CRP-menetelmän mittausalue on vakioitu suuremmille arvoille erityisesti infektiodiagnostiikkaa ja kudosvaurion laajuuden arviointia varten (arvot yli 3 mg/l; mittausalue 0,2–480 mg/l). HUSLAB:ssa tehtyjen tutkimusten mukaan suomalaisilla terveillä naisilla mediaanipitoisuus on 0,6 mg/l ja miehillä 0,45 mg/l. CRP:n ollessa alueella alle 1,0 mg/l ateroskleroottisen valtimotaudin riski on pieni, alueella 1,0–3,0 mg/l riski on kohtalainen, ja arvon ylittäessä 3,0 mg/l riski on merkittävästi suurentunut. CRP:n herkästä määrityksestä saattaa olla apua etenkin statiinihoidon aloitusta harkittaessa silloin, kun potilaan kokonaisriski ei ole erityisen suuri, sillä statiinihoidosta hyötyvät erityisesti ne potilaat, joiden CRP -pitoisuus on suurentunut (10).

Keramidit

Keramidit ovat solukalvon lipidejä, joiden on kuvattu liittyvän useisiin ateroskleroottisen valtimotaudin patogeneesin vaiheisiin. Keramidien seerumimääritykset ovat viime aikoina kehittyneet, ja kliinisessä käytössä on sydänkohtausriskin arviointiin tarkoitettu tiettyjen keramidien suhteiden määrittämiseen perustuva testi (Cardiac event risk test, CERT, tai Hertta-testi). Sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa testi ennusti sydäntapahtumia jopa LDL-kolesterolipitoisuutta paremmin (11). On kuitenkin muistettava, että LDL-kolesteroli on sepelvaltimotaudin kausaalinen tekijä, ja että se toimii tämän taudin riskiä mittaavien lipidimarkkereiden luotettavimpana yksittäisenä biomarkkerina (12). Sydäntapahtumien lisäksi keramidien yhteys tulehdukseen, rasvamaksaan ja insuliiniresistenssiin sekä metaboliseen oireyhtymään on osoitettu lukuisissa tutkimuksissa (13).

Kausaalisuutta tukevien tutkimusten lisäksi on julkaistu myös tutkimuksia, joissa käsitellään keramideihin vaikuttavia lääkehoitoja henkilöillä, joilla on metabolisen oireyhtymän piirteitä. Mielenkiintoista on myös, että elämäntapamuutoksilla ja erityisesti ravitsemusmuutoksilla on havaittu olevan merkittävä vaikutus plasman keramidipitoisuuksiin tällaisilla henkilöillä. Myös liikunnan on havaittu alentavan lihasten keramidipitoisuuksia liikapainoisilla miehillä, mikä vaikuttanee myönteisesti myös insuliiniherkkyyteen. Keramideja voidaan mahdollisesti käyttää esimerkiksi insuliiniresistenssiä ja tyypin 2 diabetesta ennustavina ja edellisten diagnoosia tukevina markkereina. Julkaisuiden perusteella näyttää, että keramidimäärityksiä voidaan soveltaa myös erilaisten hoitojen seurantaan (13).

Lopuksi

Runsaasta jo olemassa olevasta tiedosta päätellen on mahdollista, että lipidien ja MBO:n tutkimusmahdollisuudet monipuolistuvat tulevaisuudessa. MBO:n ja siihen liittyvien riskien parempi tunnistaminen tarkentuvan laboratoriodiagnostiikan avulla mahdollistaa interventioiden tehokkaan kohdentamisen ja yksilöllisen hoidon suunnittelun (14). Tarkentuva laboratoriodiagnostiikka sekä hoitoon suotuisasti reagoivat mittaustulokset ja tarpeettoman paastovaatimuksen välttäminen laboratorioseurannassa edistävät hoitomyöntyvyyttä niin alkoholiin liittymättömän rasvamaksataudin kuin muidenkin kardiometabolisten sairauksien seurannassa ja hoidossa.