Klobatsaami lisälääkkeenä Lennox-Gastaut´n oireyhtymän hoidossa

Yhdysvaltalaisessa monikeskustutkimuksessa «Conry JA, Ng YT, Paolicchi JM ym. Clobazam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia 2009;50:1158-66 »1 68 Lennox–Gastaut´n oireyhtymää sairastavaa, vähintään 12,5 kg painavaa, 2–26-vuotiasta (mediaani 7,4 vuotta) lasta satunnaistettiin sokkoutetusti saamaan klobatsaamia joko matalalla annoksella 0,25 mg/kg/vrk, maksimi 10 mg/vrk (32 lasta) tai korkealla annoksella 1 mg/kg/vrk, maksimi 40 mg/vrk (36 lasta) 4 viikon ajan 3 viikkoa kestäneen titraariovaiheen jälkeen. Kaikilla lapsilla oli 1–3 muuta epilepsialääkettä, joita ei tarkemmin raportoitu. Lennox–Gastaut´n oireyhtymän määritelmänä käytettiin EEG:ssä esiintyvää tai aiemmin esiintynyttä hidasta piikki-hidasaaltopurkausta ja multifokaalisia piikkejä. Drop-kohtaukset määriteltiin toonisiksi, atoonisiksi tai myokloonisiksi kohtauksiksi, joissa potilas kaatuisi. Vagushermon stimulaattori ja aiempi kallosomia katsottiin 1 lääkitykseksi. Etenevä keskushermostosairaus oli poissulkukriteeri. Vanhemmat ohjattiin kohtausluokituksen tekemiseen kohtausvideoinnin avulla.

Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli drop-kohtausten prosentuaalinen vähenemä 4 viikon baseline- ja 4 viikon ylläpitojakson välillä. Tulosten analysoinnissa käytettiin Wilcoxin signed-rank- ja rank-sum-testejä. Toissijaisia lopputulosmuuttujia olivat yli 25, yli 50, yli 75 ja 100 % kohtausvähenemän saavuttaneiden osuus, muiden kuin drop-kohtausten määrän vähenemä ja potilaiden yleisvoinnin muutos tutkijan ja vanhempien arvioimana 7-portaisella asteikolla.

Matalan annoksen ryhmästä tutkimuksen keskeytti 3/32 ja korkean annoksen ryhmästä 6/36 haittavaikutusten vuoksi. 7 poisjäänyttä jäi tulosten analysoinnin ulkopuolelle (3 matala annos, 4 korkea annos), koska heistä ei ollut yhtään seurantatietoa ylläpitoannoksen aikana.

Sekä matalan (0,24 ± 0,08 mg/kg/vrk) että korkean (0,93 ± 0,16 mg/kg/vrk) annoksen ryhmässä drop-kohtausten vähenemä oli merkitsevä (12 ± 122 %, p = 0,0162 ja 85 ± 16,8 %, p < 0,0001).

Yli 25 % kohtausten vähenemä todettiin matalan annoksen ryhmässä 18/32 ja korkean annoksen ryhmässä 32/36 (riskiero 33 %, 95 % luottamusväli 13–53 %, NNT 3, 95 % luottamusväli 2–8).

Yli 50 % kohtausten vähenemä todettiin matalan annoksen ryhmässä 12/32:lla ja korkean annoksen ryhmässä 30/36:lla (riskiero 46 %, 95 % luottamusväli 25–67 %, NNT 2 95 % luottamusväli 1–4).

Yli 75 % kohtausten vähenemä todettiin matalan annoksen ryhmässä 8/32:lla ja korkean annoksen ryhmässä 24/36:lla (riskiero 42 %, 95 % luottamusväli 20–63 %, NNT 2, 95 % luottamusväli 2–5).

100 % kohtausten vähenemä todettiin matalan annoksen ryhmässä 2/32 %:lla ja korkean annoksen ryhmässä 8/36:lla (riskiero 16 %, 95 % luottamusväli 0–32 %, NNT 6, 95 % luottamusväli 3–9 644).

Kohtaukset loppuivat kokonaan 22 %:lla isompaa annosta saaneilla ja 6 %:lla pientä annosta saaneilla, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Muut kuin lysähtämiskohtaukset vähenivät isompaa annosta saaneilla pientä annosta saavia enemmän (p = 0,02).

Vanhempien arvio paljon tai hyvin paljon kohentuneesta yleisvoinnista todettiin kaksoissokkovaiheen päättyessä (7 viikkoa) 12/28 matalan ja 27/29 korkean klobatsaamiannoksen potilaista (riskiero 50 %, 95 % luottamusväli 30–71 %, NNT 2, 95 % luottamusväli 1–3). Tutkijan toteamana vastaava ero havaittiin 13/29 matalan ja 30/32 korkean annoksen ryhmän potilailla (riskiero 49 %, 95 % luottamusväli 29–69 %, NNT 2, 95 % luottamusväli 1–3). Haittavaikutuksia esiintyi yhtä paljon matalaa ja korkeaa annosta saaneilla (lieviä 47 vs. 44 %, keskivaikeita 34 vs. 36 % ja vaikeita 3 vs. 6 %). Haittavaikutusten takia lääkityksen lopetti pientä annosta saaneista 4 % ja isompaa annosta saaneista 19 %. Kaikkien vaikeiden haittavaikutusten katsottiin johtuneen lääkityksestä riippumattomista syistä, eikä niiden takia lääkitystä tarvinnut lopettaa.

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus: hyvä

Kahden kansainvälisen monikeskustutkimuksen (mm. «Conry JA, Ng YT, Paolicchi JM ym. Clobazam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia 2009;50:1158-66 »1) avoimessa jatkotutkimuksessa «Conry JA, Ng YT, Kernitsky L ym. Stable dosages of clobazam for Lennox-Gastaut syndrome are associated with sustained drop-seizure and total-seizure improvements over 3 years. Epilepsia 2014;55:558-67»2 vuosina 2005–2012 kerättiin tietoa klobatsaamista lisälääkkeenä LGS:ssa. Vastemuuttujina olivat sekä kaatumis/lysähtämiskohtausten että kaikkien kohtausten määrän muutos alkutilanteeseen verrattuna (≥ 50 %, ≥ 75 % tai 100 % vähenemä kohtaustiheydessä alkutilanteeseen), tehon säilyminen, yleinen vointi sekä muiden epilepsialääkkeiden käyttö, kun klobatsaamiannos pysyi muuttumattomana.

Yhteensä 267 rekrytoidusta potilaasta 188 (70 %) pysyi tutkimuksessa mukana loppuun saakka. 207 potilaista oli Yhdysvalloista, joka oli ainoa maa, missä klobatsaamin käyttöaikaa ei ollut rajoitettu 2 vuoteen. Klobatsaamia käytti 44 potilasta 5 vuotta ja 11 potilasta 6 vuotta. Muutos alkutilanteen kohtaustiheyteen pysyi vakaana tutkimuksen aikana; lysähtämiskohtauksien vähenemän mediaani oli 85 % 1. vuonna, 87 % 2. vuonna, 92 % 3. vuonna, 97 % 4. vuonna ja 91 % vähenemä niillä potilailla, jotka käyttivät lääkettä 5 vuotta. Kohtausten kokonaismäärän vähenemä oli samansuuntainen (79–85 % vuosina 1–5). Potilaista, jotka saavuttivat 50 % lysähtämiskohtausten vähenemän 3 kuukauteen mennessä, 86 %:lla vaste säilyi 3 vuoden kohdalla, ja 47 % näistä potilaista oli kohtauksettomia lysähtämiskohtausten suhteen edelleen 3 vuoden kohdalla.

Vanhempien ja hoitavan lääkärin arvio potilaan yleisestä voinnista oli positiivinen: 80 % potilaista oli "erittäin paljon parempi" tai "paljon parempi" 3 vuoden kuluttua. Vain 43 potilaasta oli tiedossa muiden epilepsialääkkeiden käyttötiedot. Näistä potilaista 30 %:lla lääkkeiden määrä lisääntyi, 19 %:lla väheni ja 50 %:lla lääkkeiden määrässä ei ollut muutosta 5 vuoden kuluessa. Keskimääräinen klobatsaamiannos oli 0,90 mg/kg/vrk vuonna 1 ja 0,97 mg/kg/vrk vuonna 5, joten annosta ei ollut tarve merkittävästi nostaa ajan kuluessa. Turvallisuusprofiilissa tai haittavaikutuksissa ei ollut mitään poikkeavaa klobatsaamin aikaisempiin turvallisuus tuloksiin verrattuna.

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Avoimessa tutkimuksessa oli runsaasti sekoittavia tekijöitä. LGS:n luonnollinen kulku vaihtelee potilaan iän mukana ja mahdollisesti lievittyy vuosien kuluessa. Muut lääkkeet ja hoitomuodot sekä hoitajien ja hoitavan lääkärin subjektiivinen mielipide potilaan voinnista ovat saattaneet sekoittaa tulosta.