CPAP-hoidon tuntimäärä ja uniapneapotilaan kliininen hoitovaste

CPAP-laitteen käyttö ainakin 4 tuntia/vrk keskimäärin on yleisesti hyväksytty määrittely riittävälle hoitomyöntyvyydelle. Tätä rajaa käytetään myös indikaationa jatkaa CPAP-hoitoa pitempiaikaisesti muun muassa suomalaisissa hoitoon pääsyn kriteereissä (www.terveysportti.fi > Kirjasto > Hoidon perusteet > Keuhkosairaudet ja > Korva-, nenä- ja kurkkutaudit). Kontrolloitujen tutkimusten antama näyttö tästä asiasta kuitenkin puuttuu.

CPAP-laitetta käytetään hoidon aikana vaihtelevasti «Weaver TE, Grunstein RR. Adherence to continuous positive airway pressure therapy: the challenge to effective treatment. Proc Am Thorac Soc 2008;5:173-8 »1. Osassa varhaisista pienistä satunnaistetuista tutkimuksista merkitsevä hoitovaste lumelääkkeeseen verrattuna saavutettiin vain noin 3 tunnin keskimääräisellä käytöllä per yö «Engleman HM, Martin SE, Deary IJ ym. Effect of continuous positive airway pressure treatment on daytime function in sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Lancet 1994;343:572-5 »2, «Engleman HM, Martin SE, Kingshott RN ym. Randomised placebo controlled trial of daytime function after continuous positive airway pressure (CPAP) therapy for the sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thora»3, «Engleman HM, Kingshott RN, Wraith PK ym. Randomized placebo-controlled crossover trial of continuous positive airway pressure for mild sleep Apnea/Hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999;159»4, «Faccenda JF, Mackay TW, Boon NA ym. Randomized placebo-controlled trial of continuous positive airway pressure on blood pressure in the sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;16»5. Optimaalisen tehon saavuttamiseksi suositellaan laitteen käyttöä joka yö, ja mahdollisimman pitkään «Gordon P, Sanders MH. Sleep.7: positive airway pressure therapy for obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax 2005;60:68-75 »6, «Kribbs NB, Pack AI, Kline LR ym. Objective measurement of patterns of nasal CPAP use by patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1993;147:887-95 »7. Yleisesti kliinisesti tehokkaana eli riittävän kliinisen hoitovasteen tuottavana on pidetty tilannetta, jossa pitkäaikaishoidossa CPAP-laitetta on käytetty keskimäärin 4 tuntia yössä «Kribbs NB, Pack AI, Kline LR ym. Objective measurement of patterns of nasal CPAP use by patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1993;147:887-95 »7.

Yhdessä varhaisimmista CPAP-hoidon hoitoon sitoutumista objektiivisesti selvittävistä tutkimuksissa «Engleman HM, Martin SE, Deary IJ ym. Effect of continuous positive airway pressure treatment on daytime function in sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Lancet 1994;343:572-5 »2 kerättiin yhteensä 35 potilaan tiedot CPAP-laitteen käytöstä lähes 3 800 vuorokauden ajalta (keskimäärin 106 vrk/potilas). Säännölliseksi käytöksi eli riittäväksi hoitoon sitoutumiseksi sovittiin vähintään 4 tunnin käyttö 70 %:na hoitovuorokausista. Tämä toteutui vain 46 %:lla potilaista. Yleensä potilaat käyttivät laitetta keskimäärin 68 (37) %:na seurantavuorokausista. Kun laitetta käytettiin, käyttötunteja oli 4,8 (2) tuntia/vrk.

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Yhteensä 7 unitutkimuskeskuksessa «Weaver TE, Maislin G, Dinges DF ym. Relationship between hours of CPAP use and achieving normal levels of sleepiness and daily functioning. Sleep 2007;30:711-9 »8 (Yhdysvallat ja Kanada) toteutettiin kontrolloimaton kliininen seurantatutkimus, jossa arvioitiin CPAP-laitteen käyttötuntien ja hoitovasteen suhdetta. Tutkimuksessa oli mukana yhteensä 149 iältään 21–60-vuotiasta uniapneapotilasta (87 % miehiä, ikä 47 (9) vuotta, AHI 63 (29)). CPAP-laitteen käyttöä (terapeuttisen painetason keskimääräinen käyttö tunneissa/vrk) seurattiin 3 kuukauden ajan.

Ennen hoidon aloitusta ja 3 kuukautta hoidon jälkeen arvioitiin subjektiivista (ESS, poikkeava > 10) ja objektiivista (MSLT; poikkeavaksi katsottiin < 7,5 min) väsymystä ja toimintakykyä (FOSQ-kysely; poikkeavana kokonaispistesumma < 17,9) tarkoituksena arvioida sitä, millä CPAP-laitteen käyttötuntimäärällä ennen hoitoa havaitut poikkeavat tulokset korjaantuivat. Keskimääräinen (SD, hajonta) CPAP-käyttö 3 kuukauden aikana koko potilasryhmässä oli 4,7 (2,1; 0–8,1) tuntia/vrk.

Tilastollisten käsittelyjen jälkeen arvioitiin, että jos ESS oli poikkeava ennen hoitoa, sen normalisoituminen (2/3 potilaista) CPAP-hoidolla edellytti noin 4 tunnin keskimääräistä käyttöä/vrk. Annosvastesuhde oli myös havaittavissa: mitä enemmän laitetta käytettiin, sen useammin ESS normalisoitui. MSLT:n osalta kriittinen käyttötuntiraja oli 6 h/vrk ja toimintakykypisteiden kannalta 7 h/vrk.

Kaikkien parametrien osalta ne potilaat, joilla havaittiin toivottu hoitovaste, käyttivät CPAP-laitetta noin tunnin ja merkitsevästi pitempään vuorokaudessa verrattuna niihin potilaisiin, joilla hoitovastetta ei tullut esille.

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kontrolloimattomassa seurantatutkimuksessa «Zimmerman ME, Arnedt JT, Stanchina M ym. Normalization of memory performance and positive airway pressure adherence in memory-impaired patients with obstructive sleep apnea. Chest 2006;130:1772-8 »9 Yhdysvalloista selvitettiin 3 kuukauden CPAP-hoidon vaikutusta neuropsykologisten testien tuloksiin. Tutkimuksessa oli mukana 179 uniapneapotilasta, joista 58:lla oli verbaalisen muistin testauksissa poikkeava tulos ennen hoidon aloittamista. 3 kuukauden CPAP-hoidon jälkeen nämä potilaat jaettiin 3 ryhmään sen suhteen, kuinka potilaat olivat käyttäneet CPAP-laitetta: < 2 h/vrk; 2–6 h/vrk ja > 6 h/vrk.

Viidesosalla niistä, jotka käyttivät laitetta < 2 h/vrk, 44 %:lla 2–6 h/vrk käyttäneillä ja 68 %:lla > 6 h/vrk käyttäneillä muistitestausten tulokset normalisoituivat CPAP-hoidon aikana. Regressioanalyysilla osoitettiin, että 3 kuukauden hoidon jälkeen yli 6 h/vrk laitetta käyttäneillä muistitestausten tulokset normalisoituivat 7,9 kertaa todennäköisemmin kuin niillä, jotka käyttivät laitetta < 2 h/vrk.

• Tutkimuksen laatu: heikko
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Australialaisessa 174 uniapneapotilaan seurantatutkimuksessa «Antic NA, Catcheside P, Buchan C ym. The effect of CPAP in normalizing daytime sleepiness, quality of life, and neurocognitive function in patients with moderate to severe OSA. Sleep 2011;34:111-9 »10 selvitettiin 3 kuukauden CPAP-hoidon vaikutusta päiväväsymykseen ESS-pisteillä mitattuna, hereilläpysymistestiin (MWT), elämänlaatuun (FOSQ, SF-36) ja neurokognitiivisten testien tuloksiin.

ESS-pisteiden paranemisessa havaittiin selvä annos-vastesuhde CPAP-laitteen käyttötuntien suhteen (p < 0,001). Ero lähtötilanteeseen tuli merkitseväksi, kun CPAP-laitteen käyttö oli vähintään 5 h/vrk. Koko kohortissa ESS-pisteet normalisoituivat (< 10) vain 59,5 %:lla. Yli 7 h/vrk CPAP-laitetta käyttäneillä ESS-pisteet normalisoituivat 80,6 %:lla. FOSQ-kyselyn kaikilla osa-alueilla parempi CPAP-hoitoon sitoutuminen paransi tuloksia; kokonaispistemäärässä merkitsevä paraneminen ennen CPAP-hoitoa vallinneeseen tilaan verrattuna saavutettiin CPAP-käytön ollessa vähintään 5 h/vrk (p < 0,005). SF-36-kyselyssä vain vitaliteettiosiossa tapahtui merkitsevää paranemista, kun CPAP-käyttö oli vähintään 5 h/vrk (p = 0,006). MWT-testin tuloksissa ei havaittu annosvastesuhdetta CPAP-käytön suhteen. Neurokognitiivisiin tutkimuksiin hyväksyttiin koko kohortista 141 potilasta, pääasiallisena poissulkukriteerinä englannin kielen heikkous. Verbaalinen muisti ja toiminnanohjaus paranivat merkitsevästi (p < 0,001), mutta käyttötuntien määrä ei vaikuttanut. Testauksissa oli poikkeava tulos ennen hoidon aloittamista.

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Espanjalaisessa satunnaistetussa rinnakkaisryhmien monikeskustutkimuksessa oli 723 uniapneapotilasta, joilla ei ollut merkittävää päiväväsymystä «Barbé F, Durán-Cantolla J, Sánchez-de-la-Torre M ym. Effect of continuous positive airway pressure on the incidence of hypertension and cardiovascular events in nonsleepy patients with obstructive sle»11. CPAP-ryhmässä oli 357 ja verrokkiryhmässä 366 potilasta. Seuranta-ajan mediaani oli 4 vuotta. Verenpainetaudin tai sydän- ja verisuonisairauksien insidenssissä ei havaittu eroa ryhmien välillä seuranta-aikana. Post hoc -analyysissa IDR (insidence density ratio) oli alle 4 h/vrk CPAP-laitetta käyttäneillä 1,13 (95 % luottamusväli 0,78–1,64, p = 0,51) verrokkeihin nähden. Vähintään 4 h/vrk CPAP-hoitoa käyttäneillä IDR oli 0,72 (95 % luottamusväli 0,52–0,98, p = 0,04).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kreikkalaisessa 3 100 vastadiagnosoitua uniapneapotilasta (pääosin vaikea uniapnea) käsittäneessä satunnaistetussa tutkimuksessa «Bouloukaki I, Giannadaki K, Mermigkis C ym. Intensive versus standard follow-up to improve continuous positive airway pressure compliance. Eur Respir J 2014;44:1262-74 »12 selvitettiin tehostetun hoidon ohjauksen vaikutusta CPAP-laitteen käyttötunteihin, päiväväsymykseen (ESS), elämänlaatuun (SF-36) ja masennukseen (BDI). Seuranta-aika oli 2 vuotta CPAP-hoidon aloituksesta.

2 vuoden kuluttua tehostettua hoidon ohjausta saanut ryhmä käytti CPAP-hoitoa paremmin (6,9 vs. 5,2 h/vrk, p < 0,001). 2 vuoden CPAP-hoidon jälkeen tehostettua hoidon ohjausta saaneessa ryhmässä tulokset olivat paremmat verrattuna tavanomaisen hoidon ohjauksen saaneisiin: ESS 4,2 ± 1,6 vs. 7,2 ± 4,3, BDI 7,8 ± 5,9 vs. 11,1 ± 6,8, SF-36 fyysinen komponentti 86,3 ± 6,2 vs. 81,7 ± 18,2 ja SF-36 mielenterveyskomponentti 92,2 ± 8,5 vs. 88,6 ± 9,8 (kaikissa p < 0,001). Sydän- ja verisuonisairaudesta johtuvassa sairaalahoidossa (4,0 vs. 6,2 %, p < 0,001) ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuudessa (1,8 vs. 4 %, p < 0,001) oli merkitsevä ero enemmän hoidon ohjausta ja enemmän CPAP-hoitoa käyttäneiden eduksi.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Satunnaistetussa usean maan monikeskustutkimuksessa «McEvoy RD, Antic NA, Heeley E ym. CPAP for Prevention of Cardiovascular Events in Obstructive Sleep Apnea. N Engl J Med 2016;375:919-31 »13 oli mukana 2 717 iältään 45–75-vuotiasta uniapneapotilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea uniapneasepelvaltimotauti tai aivoverisuonitauti. Potilaat saivat joko tavanomaista hoitoa tai tavanomaisen hoidon lisäksi CPAP-hoitoa. CPAP-ryhmässä käyttötunnit olivat keskimäärin 3,3 h/vrk, jäännös-AHI 3,7/h. Keskimääräinen seuranta-aika oli 3,7 vuotta. Primaarisessa päätetapahtumassa (kardiovaskulaarikuolema, sydäninfarkti, sairaalahoito epästabiilin rintakivun takia, sydämen vajaatoiminta tai TIA) ei havaittu eroa ryhmien välillä.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentti:

Tutkimuksessa oli paljon aasialaisperäistä väestöä, mikä vaikuttaa muun muassa painoindeksiin. Käyttötunnit olivat myös varsin vähäiset, jolloin todennäköisesti REM-unen aikana CPAP-laitetta ei ole juurikaan käytetty. Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu, että kardiovaskulaaritapahtumien vähentämiseksi CPAP-laitteen käyttötuntien tulee olla suuremmat.

Meta-analyysissa (7 RCT-tutkimusta, 4 268 potilasta) «Khan SU, Duran CA, Rahman H ym. A meta-analysis of continuous positive airway pressure therapy in prevention of cardiovascular events in patients with obstructive sleep apnoea. Eur Heart J 2018;39:229»14 CPAP-hoidolla havaittiin tilastollisesti merkityksetön 26 %:n suhteellisen riskin vähenemä (RR 0,74; 95 % luottamusväli 0,47–1,17; P = 0,19, I2 = 48 %) vakavissa kardiovaskulaaritapahtumissa (major cardiovascular events, MACE). Alaryhmäanalyysissa vähintään 4 h/vrk CPAP-hoitoa käyttäneillä edellä mainittujen tapahtumien riski väheni 57 % (RR 0,43; 95 % luottamusväli 0,23–0,80; P = 0,01, I2 = 0).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Meta-analyysi osoittaa, että CPAP-hoitoa vähintään 4 h/vrk käyttävillä vakavien kardiovaskulaaritapahtumien riski saattaa pienentyä.

Ruotsalaisessa RICCADSA-tutkimuksen alaryhmässä «Peker Y, Thunström E, Glantz H ym. Effect of Obstructive Sleep Apnea and CPAP Treatment on Cardiovascular Outcomes in Acute Coronary Syndrome in the RICCADSA Trial. J Clin Med 2020;9: »15 oli akuuttia koronaarioireyhtymää sairastavia revaskularisoituja potilaita (n = 353). Uniapneaa sairastavat revaskularisoidut ei-väsyneet (ESS < 10) potilaat (n = 171, yöpolygrafian AHI ≥ 15/h) satunnaistettiin CPAP-ryhmään (n = 86) tai ei-CPAP-ryhmään (n = 85). Väsyneet CPAP-hoidosta kieltäytyneet tai siihen sitoutumattomat uniapneapotilaat (yöpolygrafian AHI ≥ 15/h, ESS ≥ 10) ja ne, joilla ei ollut uniapneaa (AHI < 5/h), otettiin verrokkiryhmään. Intention-to-treat-analyysissa ei hoitamattomien (n = 78) ja hoitoon sitoutumattomien / ei-väsyneiden (n = 96) ja verrokkiryhmän välillä havaittu mediaanin (4,7 vuotta) seuranta-aikana eroa ensisijaisessa päätetapahtumassa (ensimmäinen uusintarevaskularisaatio, sydäninfarkti, aivohaveri tai kardiovaskulaarikuolema), vaikka sekoittavia tekijöitä otettiin huomioon. On-treatment-analyysissa havaittiin merkittävä riskin pieneneminen ≥ 4 h/vrk CPAP-laitetta käyttävillä verrattuna vähemmän tai ei lainkaan käyttäviin (vakioitu HR 0,17; 95 % luottamusväli 0,03–0,81; p = 0,03). Verrokkeihin nähden huonosti hoitoon sitoutuneilla ja hoitamattomilla uniapneapotilailla oli suurentunut kardiovaskulaaritapahtumien riski (vakioitu HR 1,97; 95 % luottamusväli 1,03–3,77; p = 0,04).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Uniapnea on akuuttia koronaarioireyhtymää sairastavilla potilailla itsenäinen kardiovaskulaaritapahtumien riskitekijä. Hyvin CPAP-hoitoon sitoutuneilla riski saattaa pienentyä.

Suomalaisessa retrospektiivisessa CPAP-hoitoa käyttävässä uniapneapotilaiden seurantakohortissa (n = 1 030) ja sukupuolen, iän ja AHIn suhteen kaltaistetuilla verrokeilla (n = 1 030) tutkittiin CPAP-hoidon vaikutusta kuolemaan johtaviin ja lievempiin kardiovaskulaaritapahtumiin «Myllylä M, Hammais A, Stepanov M ym. Nonfatal and fatal cardiovascular disease events in CPAP compliant obstructive sleep apnea patients. Sleep Breath 2019;23:1209-1217 »16. Potilaista 75,8 % oli miehiä, keski-ikä 56,0 ± 10,5 vuotta ja 76,4 %:lla oli keskivaikea tai vaikea uniapnea. CPAP-ryhmässä laitteen käytön mediaani oli 6,4 h/vrk ja seuranta-ajan mediaani 8,7 vuotta. Verrokeilla seuranta-aika oli 6,2 vuotta CPAP-hoidon päättymisestä. CPAP-ryhmässä päätetapahtuma saavutettiin 14,4 %:lla ja verrokeilla 18,8 %:lla (p = 0,006). Lähtötilanteen sukupuolen, iän, AHIn, BMI:n, kardiovaskulaarisairauksien historian, verenpainetaudin, tyypin 2 diabeteksen ja COPD:n suhteen vakioidussa Coxin regressiomallissa havaittiin CPAP-hoidetuilla riskisuhteen pieneneminen (HR 0,64; 95 % luottamusväli 0,5–0,8, p < 0,001).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: CPAP-hoito oli yhteydessä pienentyneeseen kuolemaan johtaneiden ja lievempien kardiovaskulaaritapahtumien riskiin hyvin hoitoon sitoutuneilla uniapneapotilailla riippumatta muista yleisistä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöistä ja uniapnean vaikeusasteesta AHIlla mitattuna.