Opioidi keuhkoahtaumatautiin liittyvän hengenahdistuksen hoidossa

Näytön luotettavuuden laskemisen syyt: Harhan riskit (puutteet alkuperäistutkimusten sokkoutuksissa, vaihtovuorotutkimusten lyhyet puhdistusjaksot, epäilty julkaisuharha), tulosten epäsuoruus ja ristiriita tuloksissa.

Vuonna 2023 julkaistussa meta-analyysissa «Liu M, Xiao W, Du L, ym. Effectiveness and safety of opioids on breathlessness and exercise endurance in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review and meta-analysis of r»1 oli mukana 24 tutkimusta (22 cross-over- eli vaihtovuorotutkimuksia ja 4 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (RCT)), joissa oli mukana yhteensä 975 potilasta. Potilaat sairastivat keuhkoahtaumatautia (sekutikapasiteetin (FEV₁) ja nopean vitaalikapasiteetin (FVC) välinen suhde oli alle 0,70), joka luokiteltiin vaikeaksi joko vaikean obstruktion (keskimääräinen FEV₁/FVC vaihteli välillä 0,27–0,50; FEV₁ alle 0,9 l) ja/tai vaikeaoireisuuden (modified Medical Research Council score (mMRC) ≥ 2) perusteella. Alkuperäistutkimuksissa oli mukana potilaita useista maista, esimerkiksi Ruotsista ja Australiasta.

Osassa alkuperäistöistä opioidi annettiin suun kautta, osassa inhaloiden (tämä annostelumuoto ei ole käytössä Suomessa), ja interventiona käytettiin sekä lyhyt- että pitkävaikutteisia opioideja. Tutkitut opioidit olivat morfiini, oksikodoni, fentanyyli, dihydrokodeiini, kodeiini ja diamorfiini. Tutkimusten kestot vaihtelivat kerta-annoksesta kuuden viikon hoitojaksoon. Kontrolliryhmässä hoito oli lumelääke.

Ensisijainen päätemuuttuja oli hengenahdistuksen subjektiivinen lievittyminen, jota yleisimmin oli mitattu Borg-, VAS (visual analogue scale)- tai verbaalisella kategorisella asteikolla. Näistä laskettiin SMD (standardised mean difference (SMD); 95 % luottamusväli). Hengenahdistuksen osalta interventioryhmässä hengenahdistus väheni keskimäärin -0,31 (95 % luottamusväli -0,46–0,16), I² 59 %.

• Tutkimuksen tyyppi: systemaattinen katsaus, meta-analyysi
• Tulosten luotettavuuteen vaikuttavat tekijät: Keskeisimmät harhan riskit liittyvät sokkoutuksen puutteeseen alkuperäistöissä. Tulokset olivat ristiriitaisia.
• Sovellettavuus: Tulokset ovat sovellettavissa suomalaiseen toimintaympäristöön, joskin kolmasosassa tutkimuksista opioidi annosteltiin inhaloiden. Tämä annostelureitti ei ole käytössä Suomessa.
• Kommentti: Hengenahdistus lievittyi tilastollisesti merkitsevästi vain tutkimuksissa, joissa käytettiin lyhytvaikutteisia opioideja ja ainoastaan cross-over-tutkimusasetelmissa. Potilaat sairastivat pelkästään keuhkoahtaumatautia. Laboratorio- ja kotiolosuhteissa tehtyjä tutkimuksia ei eroteltu.

Vuonna 2024 julkaistussa meta-analyysissa «Smallwood NE, Pascoe A, Wijsenbeek M, ym. Opioids for the palliation of symptoms in people with serious respiratory illness: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev 2024;33(174): »2 oli mukana 17 alkuperäistutkimusta, joista 6 tehtiin laboratorio-olosuhteissa, 10 arkielämässä ja 1 molemmissa. Meta-analyysissä oli mukana yhteensä 876 potilasta. Alkuperäistutkimukset oli tehty Englannissa, Yhdysvalloissa, Australiassa, Tanskassa ja Hollannissa. Mukana oli eri syistä vaikeaa, ei-malignia keuhkosairautta sairastavia potilaita: 5 alkuperäistutkimuksessa oli mukana pelkästään keuhkoahtaumatautipotilaita, ja muissa tutkimuksissa suurimmalla osalla oli keuhkoahtaumatauti. 2 alkuperäistutkimuksessa mukana ei ollut ollenkaan keuhkoahtaumatautipotilaita.

Alkuperäistöissä opioidi annosteltiin suun kautta, osassa inhaloiden, ja interventiona käytettiin sekä lyhyt- että pitkävaikutteisia opioideja. Tutkitut opioidit olivat morfiini, oksikodoni, dihydrokodeiini, kodeiini ja diamorfiini. Tutkimusten kestot vaihtelivat kerta-annoksesta kuuden viikon hoitojaksoon. Vertailuinterventio oli 16 tutkimuksessa lumelääke, 1 tutkimuksessa vertailuinterventiona oli prometasiini 25 mg 4 kertaa vuorokaudessa 1 kuukauden ajan.

Ensisijainen päätemuuttuja oli hengenahdistuksen subjektiivinen lievittyminen, jota oli mitattu Borg- CRQ (Chronic Respiratory Disease Questionnaire), NRS (numerical rating scale - tai VAS-) asteikoilla. Laboratorio-olosuhteissa tehdyissä tutkimuksissa mukana oli yhteensä 70 potilasta. Näissä potilaan raportoima hengenahdistus (SMD) väheni -0,50 (95 % luottamusväli -0,84 – -0,16), mikä vastaa noin 10 mm VAS-asteikolla, mikä edelleen tulkitaan kliinisesti merkitseväksi eroksi. Kotiolosuhteissa tehdyissä tutkimuksissa oli mukana yhteensä 795 potilasta. Näissä interventio- ja kontrolliryhmien välillä ei ollut tilastollisesti eikä kliinisesti merkitsevää eroja hengenahdistuksen tuntemuksessa; ryhmienvälinen SMD -0,10 (95 % luottamusväli -0,64–0,44), I² = 92 %, mikä merkitsee suurta heterogeenisyyttä alkuperäistutkimuksissa).

• Tutkimuksen tyyppi: systemaattinen katsaus, meta-analyysi
• Tulosten luotettavuuteen vaikuttavat tekijät: Tulokset ovat ristiriitaisia, osin epäsuoria (mukana muita kuin keuhkoahtaumatautipotilaita), tutkimukset olivat verraten pieniä ja alkuperäistöissä menetelmien harhan riskit olivat epäselviä. Tutkimukset olivat heterogeenisiä.
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Tässä meta-analyysissa oli mukana myös muita hengenahdistusoireisia potilaita kuin keuhkoahtaumatautipotilaita, vaikkakin he olivat meta-analyysissa suurin potilasjoukko. Yhdessä alkuperäistutkimuksessa oli mukana pulmonaalihypertensio- ja toisessa intestitiaalista keuhkosairautta sairastavia potilaita. Kotiolosuhteissa tehtyjen tutkimusten heterogeenisyyden vuoksi tehtiin vielä tutkimuksista narratiivinen synteesi (10 tutkimusta, joissa 7 tutkimuksessa opioidista ei ollut hyötyä hengenahdistuksen kokemuksessa, kun taas 2 tutkimuksessa hyöty voitiin osoittaa. Toinen näistä tutkimuksista oli Abernethyn vuonna 2003 julkaisema tutkimus «Abernethy AP, Currow DC, Frith P, ym. Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ 2003;327(7414):523-8 »3, joissa 88 % potilaista oli keuhkoahtaumatautipotilaita ja jossa morfiiniannos oli 20 mg vuorokaudessa).

Yleiskommentti: Edellä mainittujen katsausten alkuperäistutkimuksissa opioidit, annokset, annostelureitit, tutkimusten suorituspaikat (laboratorio tai koti) sekä hoidon kestot vaihtelivat merkittävästi. Tutkimustulosten luotettavuus jää harhan riskien ja ristiriitaisten tulosten vuoksi epävarmaksi. Kumpikaan katsaus ei osoittanut hyötyä pitkävaikutteisista opioideista hengenahdistuksen hallinnassa. Lyhytvaikutteiset opioidit voivat edelleen olla käyttökelpoisia tilanteissa, joissa pitkälle edenneessä, vaikeaoireisessa keuhkoahtaumataudissa oireisuutta ei saada millään muilla lääkkeellisillä tai lääkkeettömillä hoitokeinoilla hallintaan. Vakavia haittavaikutuksia ei todettu, ja hoitoon liittyvät kustannukset olivat verraten pieniä.

Kirjallisuutta

1. Liu M, Xiao W, Du L, ym. Effectiveness and safety of opioids on breathlessness and exercise endurance in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Palliat Med 2023;37(9):1365-1378 «PMID: 37710987»PubMed
2. Smallwood NE, Pascoe A, Wijsenbeek M, ym. Opioids for the palliation of symptoms in people with serious respiratory illness: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev 2024;33(174): «PMID: 39384304»PubMed
3. Abernethy AP, Currow DC, Frith P, ym. Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ 2003;327(7414):523-8 «PMID: 12958109»PubMed