Pitkävaikutteinen melatoniini aikuisten pitkäaikaisen unettomuushäiriön hoidossa

Systemaattisen katsauksen «Costello RB, Lentino CV, Boyd CC, ym. The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J 2014;13():106 »1 mukaan pitkävaikutteinen melatoniini 2 mg:n annoksella on tehokas 18–80-vuotiaiden pitkäaikaisen unettomuushäiriön hoidossa. Katsaus perustui 5 sähköisen tietokannan (PubMed/MEDLINE, CINAHL, Embase, PsycInfo, Agricola) sisältämiin satunnaistettuihin lumekontrolloituihin tutkimuksiin. Haku löysi 4 tutkimusta (N = 845). Näistä isoimman tutkimuksen (N = 791, joista 555 potilasta oli mukana koko 29 viikon mittaisen lumekontrolloidun hoitojakson) perusteella pitkävaikutteinen melatoniini 2 mg:n annoksella 3 viikon ajan joka ilta kello 21–22 (1–2 tuntia ennen nukkumaanmenoa) lyhensi nukahtamisviivettä keskimäärin 19 minuutilla (76 minuutista 57 minuuttiin) eli keskimäärin 15 minuuttia (95 % luottamusväli: 6–25 minuuttia) enemmän kuin lumelääke, ja vähensi 65–80-vuotiaiden unen katkonaisuutta (uni-valvepäiväkirja). Sekä pitkävaikutteinen melatoniini että lumelääke lyhensivät sitä vastoin 18–80-vuotiaiden nukahtamisviivettä yhtä paljon, keskimäärin 9 minuutilla (74‒75 minuutista 65‒66 minuuttiin), mutta pitkävaikutteinen melatoniini paransi unen laatua (PSQI) ja hyvinvointia (WHO-5) lumelääkettä enemmän. Tähän systemaattiseen katsaukseen «Costello RB, Lentino CV, Boyd CC, ym. The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J 2014;13():106 »1 sisältyneet tutkimukset ovat yhtä lukuun ottamatta samat kuin kahteen meta-analyysiin «Auld F, Maschauer EL, Morrison I, ym. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders. Sleep Med Rev 2017;34():10-22 »2, «Maruani J, Reynaud E, Chambe J, ym. Efficacy of melatonin and ramelteon for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: A systematic review and meta-analysis. J Sleep Res 2023;3»3 sisältyneet tutkimukset (ks. taulukko « Pitkävaikutteisen melatoniinin annostelu aikuisten pitkäaikaisen unettomuushäiriön hoitotutkimuksissa .»1).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysin «Auld F, Maschauer EL, Morrison I, ym. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders. Sleep Med Rev 2017;34():10-22 »2 mukaan pitkävaikutteinen melatoniini on tehokas 18–80-vuotiaiden pitkäaikaisen unettomuushäiriön hoitoon. Meta-analyysi perustui 4 sähköisen tietokannan (MEDLINE, Embase, PsycINFO, Scopus) sisältämiin julkaisuihin 9.5.2015 asti. Analysoitaviksi hyväksyttiin ne tutkimukset, joissa diagnosoitua (DSM-IV, DSM-V, ICSD-2, ICSD-3) pitkäaikaista unettomuushäiriötä oli tutkittu satunnaistetun lumekontrolloidun vertailututkimuksen asetelmalla ja vastemuuttujana oli vähintään yksi seuraavista: nukahtamisviive, kokonaisuniaika, unen tehokkuus, nukahtamisen jälkeinen hereilläoloaika tai heräämisten lukumäärä. Lisäksi analysoitiin kyselylomaketietoa (LSEQ). Haku löysi 6 tutkimusta (N = 1 315), jotka kaikki tutkivat pitkävaikutteista melatoniinia ja joista 5:stä tehtiin meta-analyysi (N = 1 022). Pitkävaikutteinen melatoniini lyhensi 18‒80-vuotiaiden nukahtamisviivettä 5 minuuttia enemmän kuin lumelääke. Lisäksi melatoniini pidensi unta keskimäärin 2–36 minuuttia enemmän kuin lumelääke ja kohensi unen laatua ja vireystilaa aamulla. Pitkävaikutteisen melatoniinin nukahtamisviivettä lyhentävä vaikutus oli suurempi viivästyneessä uni-valvejaksossa (keskiero -22,05 minuuttia, 95 % luottamusväli -32,02 – -12,09 minuuttia) kuin primaarisessa unettomuudessa (keskiero -5,05 minuuttia; 95 % luottamusväli -8,51 – -1,59 minuuttia).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysin «Maruani J, Reynaud E, Chambe J, ym. Efficacy of melatonin and ramelteon for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: A systematic review and meta-analysis. J Sleep Res 2023;3»3 mukaan pitkävaikutteinen melatoniini on tehokas 18–80-vuotiaiden pitkäaikaisen unettomuushäiriön hoidossa. Melatoniinin teho korostui 55 vuotta täyttäneillä. Tämä meta-analyysi perustui 3 sähköisen tietokannan (PubMed, Web of Sciences, Cochrane library) sisältämiin julkaisuihin 31.10.2022 asti. Analysoitaviksi hyväksyttiin ne tutkimukset, joissa diagnosoitua (DSM-IV, DSM-V, ICSD-2, ICSD-3) pitkäaikaista unettomuushäiriötä oli tutkittu satunnaistetun lumekontrolloidun vertailututkimuksen asetelmalla ja vastemuuttujana oli vähintään yksi seuraavista: nukahtamisviive, kokonaisuniaika, unen tehokkuus, nukahtamisen jälkeinen hereilläoloaika tai heräämisten lukumäärä. Lisäksi analysoitiin kyselylomaketietoa (PSQI, LSEQ, ISI). Haku löysi 22 tutkimusta, joista 15:stä tehtiin meta-analyysi. Niistä 11 oli tutkinut pitkävaikutteista melatoniinia (N = 836) verrattuna lumelääkkeeseen (N = 829). Pitkävaikutteinen melatoniini lyhensi 18‒80-vuotiaiden aikuisten nukahtamisviivettä keskimäärin 5‒6 minuuttia enemmän kuin lumelääke: subjektiivista nukahtamisviivettä (6 tutkimusta) 6 minuuttia enemmän ja objektiivisesti mitattua nukahtamisviivettä (9 tutkimusta) 5 minuuttia enemmän. Pitkävaikutteinen melatoniini lyhensi 55 vuotta täyttäneiden nukahtamisviivettä keskimäärin 4‒6 minuuttia enemmän kuin lumelääke: subjektiivista nukahtamisviivettä (3 tutkimusta) 6 minuuttia enemmän ja objektiivisesti mitattua nukahtamisviivettä (7 tutkimusta) 4 minuuttia enemmän. Pitkävaikutteinen melatoniini (8 tutkimusta) lisäsi objektiivisesti mitattua unen tehokkuutta 1,91 % enemmän kuin lumelääke ja 55 vuotta täyttäneiden unen tehokkuutta (6 tutkimusta) 2,95 % enemmän kuin lumelääke. Pitkävaikutteisen melatoniinin tavallisin annos oli 2 mg säännöllisesti 1‒2 tuntia ennen nukkumaanmenoa 3 viikon ajan (ks. taulukko « Pitkävaikutteisen melatoniinin annostelu aikuisten pitkäaikaisen unettomuushäiriön hoitotutkimuksissa .»1).

Lyhytvaikutteinen melatoniini (4 tutkimusta) ei lisännyt objektiivisesti mitattua unen tehokkuutta eikä subjektiivista tai objektiivisesti mitattua nukahtamisviivettä lumelääkettä enempää. Pitkäaikaisen unettomuushäiriön hoidossa lyhytvaikutteinen melatoniini ei ole lumelääkettä tehokkaampaa.

Pitkä- tai lyhytvaikutteinen melatoniini ei pidentänyt kokonaisuniaikaa, ei lyhentänyt nukahtamisen jälkeistä hereilläoloaikaa, ei vähentänyt yöunenaikaisten heräämisten lukumäärää eikä parantanut unen laatua lumelääkettä enempää.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti:

Näyttö perustuu useamman meta-analyysin sekä systemaattisen katsauksen sisällyttämiin tutkimuksiin. Pitkäaikaisen unettomuushäiriön hoidossa pitkävaikutteisen melatoniinin teho on käytännön mittapuun mukaan pieni, mutta 55 vuotta täyttäneiden hoidossa teho on parempi (ks. myös näytönastekatsaus «Pitkävaikutteinen melatoniini todennäköisesti parantaa kliinisesti merkittävästi unen laatua ja unessa pysymistä sekä lyhentää nukahtamisviivettä lumelääkkeeseen verrattuna yli 55-vuotiailla, joilla on unettomuushäiriö.»B).

Kommentti:

Alla olevasta taulukosta ilmenee, mitkä alkuperäistyöt jaoteltuna pitkävaikutteisella ja lyhytvaikutteisella melatoniinilla tehtyihin tutkimuksiin sisältyvät näytönastekatsauksen kirjallisuusviitteisiin «Costello RB, Lentino CV, Boyd CC, ym. The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J 2014;13():106 »1, «Auld F, Maschauer EL, Morrison I, ym. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders. Sleep Med Rev 2017;34():10-22 »2 ja «Maruani J, Reynaud E, Chambe J, ym. Efficacy of melatonin and ramelteon for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: A systematic review and meta-analysis. J Sleep Res 2023;3»3 sekä meta-analyysien sateenvarjokatsaukseen «Ell J, Schmid SR, Benz F, ym. Complementary and alternative treatments for insomnia disorder: a systematic umbrella review. J Sleep Res 2023;32(6):e13979 »4 ja muihin meta-analyyseihin «Pan B, Ge L, Lai H, ym. The Comparative Effectiveness and Safety of Insomnia Drugs: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of 153 Randomized Trials. Drugs 2023;83(7):587-619 »5– «Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, ym. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev 2005;9(1):41-50 »13.

Auldin ym. «Auld F, Maschauer EL, Morrison I, ym. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders. Sleep Med Rev 2017;34():10-22 »2 meta-analyysi ja Costellon ym. «Costello RB, Lentino CV, Boyd CC, ym. The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J 2014;13():106 »1 systemaattinen katsaus rajautuvat pelkästään pitkävaikutteisella melatoniinilla tehtyihin tutkimuksiin. Maruanin ym. «Maruani J, Reynaud E, Chambe J, ym. Efficacy of melatonin and ramelteon for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: A systematic review and meta-analysis. J Sleep Res 2023;3»3 meta-analyysi sisältää kaikki Auldin ym. «Auld F, Maschauer EL, Morrison I, ym. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders. Sleep Med Rev 2017;34():10-22 »2 meta-analyysiin ja Costellon ym. «Costello RB, Lentino CV, Boyd CC, ym. The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J 2014;13():106 »1 systemaattiseen katsaukseen sisältyneet tutkimukset paitsi Garfinkelin ym. (1999) tutkimuksen.

De Crescenzon ym. «De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, ym. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network »7 ja Wangin ym. «Wang L, Pan Y, Ye C, ym. A network meta-analysis of the long- and short-term efficacy of sleep medicines in adults and older adults. Neurosci Biobehav Rev 2021;131():489-496 »9 verkostometa-analyysit eivät erotelleet pitkävaikutteisella melatoniinilla tehtyjä tutkimuksia lyhytvaikutteisella melatoniinilla tehdyistä tutkimuksista. Marupurun ym. «Marupuru S, Arku D, Campbell AM, ym. Use of Melatonin and/on Ramelteon for the Treatment of Insomnia in Older Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med 2022;11(17): »8 meta-analyysi oli rajattu tutkimuksiin, joissa tutkittavat olivat iältään keskimäärin 50 vuotta täyttäneitä, eikä erotellut pitkävaikutteisella melatoniinilla tehtyjä tutkimuksia lyhytvaikutteisella melatoniinilla tehdyistä tutkimuksista.

Kirjallisuutta

1. Costello RB, Lentino CV, Boyd CC, ym. The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J 2014;13():106 «PMID: 25380732»PubMed
2. Auld F, Maschauer EL, Morrison I, ym. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders. Sleep Med Rev 2017;34():10-22 «PMID: 28648359»PubMed
3. Maruani J, Reynaud E, Chambe J, ym. Efficacy of melatonin and ramelteon for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: A systematic review and meta-analysis. J Sleep Res 2023;32(6):e13939 «PMID: 37434463»PubMed
4. Ell J, Schmid SR, Benz F, ym. Complementary and alternative treatments for insomnia disorder: a systematic umbrella review. J Sleep Res 2023;32(6):e13979 «PMID: 37527850»PubMed
5. Pan B, Ge L, Lai H, ym. The Comparative Effectiveness and Safety of Insomnia Drugs: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of 153 Randomized Trials. Drugs 2023;83(7):587-619 «PMID: 36947394»PubMed
6. Yue JL, Chang XW, Zheng JW, ym. Efficacy and tolerability of pharmacological treatments for insomnia in adults: A systematic review and network meta-analysis. Sleep Med Rev 2023;68():101746 «PMID: 36701954»PubMed
7. De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, ym. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2022;400(10347):170-184 «PMID: 35843245»PubMed
8. Marupuru S, Arku D, Campbell AM, ym. Use of Melatonin and/on Ramelteon for the Treatment of Insomnia in Older Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med 2022;11(17): «PMID: 36079069»PubMed
9. Wang L, Pan Y, Ye C, ym. A network meta-analysis of the long- and short-term efficacy of sleep medicines in adults and older adults. Neurosci Biobehav Rev 2021;131():489-496 «PMID: 34560134»PubMed
10. Baglioni C, Bostanova Z, Bacaro V, ym. A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Evaluating the Evidence Base of Melatonin, Light Exposure, Exercise, and Complementary and Alternative Medicine for Patients with Insomnia Disorder. J Clin Med 2020;9(6): «PMID: 32580450»PubMed
11. Ferracioli-Oda E, Qawasmi A, Bloch MH. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One 2013;8(5):e63773 «PMID: 23691095»PubMed
12. Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, ym. The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2005;20(12):1151-8 «PMID: 16423108»PubMed
13. Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, ym. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev 2005;9(1):41-50 «PMID: 15649737»PubMed