Avoimen soikean aukon katetrisulku salasyntyisen aivoinfarktin ja TIA:n sekundaarisessa ehkäisyssä

Avoimen soikean aukon (patent foramen ovale, PFO) katetrisulkua on verrattu antitromboottiseen hoitoon salasyntyisen aivoinfarktin sekundaarisessa ehkäisyssä 3 aiemmassa satunnaistetussa tutkimuksessa CLOSURE I «Furlan AJ, Reisman M, Massaro J ym. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366:991-9 »1, PC-Trial «Meier B, Kalesan B, Mattle HP ym. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368:1083-91 »2, RESPECT «Carroll JD, Saver JL, Thaler DE ym. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368:1092-100 »3 sekä 3 tuoreemmassa tutkimuksessa REDUCE «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2017;377:1033-1042 »4, CLOSE «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1011-1021 »5 ja DEFENSE-PFO «Lee PH, Song JK, Kim JS ym. Cryptogenic Stroke and High-Risk Patent Foramen Ovale: The DEFENSE-PFO Trial. J Am Coll Cardiol 2018;71:2335-2342 »6. RESPECT-tutkimuksesta julkaistiin lisäksi aiemmin suunnitellun jatkoseurannan tulokset «Saver JL, Carroll JD, Thaler DE ym. Long-Term Outcomes of Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1022-1032 »7. Taulukossa «Satunnaistettujen avoimen soikean aukon sulkututkimusten keskeiset tiedot.»1 esitetään tutkimusten keskeiset piirteet ja tulokset.

Tutkimuksissa käytettiin useita erilaisia sulkulaitteita, joista osa ei ole enää markkinoilla. Tutkimukset erosivat toisistaan lisäksi muun muassa sisäänottokriteereiden, seuranta-ajan, interventio- ja vertailuryhmän lääkehoidon, sulkutoimenpiteen onnistumisen sekä ensisijaisen päätetapahtuman määrittelyn suhteen. Kaikissa muissa paitsi DEFENSE-PFO-tutkimuksessa «Lee PH, Song JK, Kim JS ym. Cryptogenic Stroke and High-Risk Patent Foramen Ovale: The DEFENSE-PFO Trial. J Am Coll Cardiol 2018;71:2335-2342 »6 potilaiden yläikärajana oli ≤ 60 vuotta. Kaikista tutkimuksista raportoitiin hoitoaikeen mukaiset tulokset. Tuoreimmissa tutkimuksissa REDUCE «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2017;377:1033-1042 »4, CLOSE «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1011-1021 »5, DEFENSE-PFO «Lee PH, Song JK, Kim JS ym. Cryptogenic Stroke and High-Risk Patent Foramen Ovale: The DEFENSE-PFO Trial. J Am Coll Cardiol 2018;71:2335-2342 »6, RESPECT-jatko-osa «Saver JL, Carroll JD, Thaler DE ym. Long-Term Outcomes of Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1022-1032 »7 sisäänottokriteereinä vaadittiin joko kliininen tai kuvantamisessa todettu aivoinfarkti, kun taas kuvantamiseen liittyvät kriteerit olivat heterogeenisemmät kahdessa varhaisessa tutkimuksessa «Furlan AJ, Reisman M, Massaro J ym. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366:991-9 »1, «Meier B, Kalesan B, Mattle HP ym. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368:1083-91 »2, joihin hyväksyttiin myös TIA-potilaita. Viimeisin tutkimus, DEFENSE-PFO «Lee PH, Song JK, Kim JS ym. Cryptogenic Stroke and High-Risk Patent Foramen Ovale: The DEFENSE-PFO Trial. J Am Coll Cardiol 2018;71:2335-2342 »6 suoritettiin Koreassa 2 keskuksessa, ja se lopetettiin ennenaikaisesti CLOSE-tutkimuksen «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1011-1021 »5 tulosten tultua julki. REDUCE-tutkimukseen «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2017;377:1033-1042 »4 osallistui myös suomalaisia potilaita.

3 varhaisemmassa tutkimuksessa CLOSURE I «Furlan AJ, Reisman M, Massaro J ym. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366:991-9 »1, PC-Trial «Meier B, Kalesan B, Mattle HP ym. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368:1083-91 »2 ja RESPECT «Carroll JD, Saver JL, Thaler DE ym. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368:1092-100 »3 tilastollista eroa ei havaittu ensisijaisen päätetapahtuman suhteen vertailuryhmissä. 3 viimeisimmässä loppuun saatetussa tutkimuksessa REDUCE «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2017;377:1033-1042 »4, CLOSE «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1011-1021 »5, RESPECT-jatko-osa «Saver JL, Carroll JD, Thaler DE ym. Long-Term Outcomes of Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1022-1032 »7 kussakin puolestaan havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero lääkehoitoryhmän ja avoimen soikean aukon katetrisulkuryhmän välillä.

Vakavien haittatapahtumien esiintyminen ei tutkimuksissa eronnut tilastollisesti lääkehoito- ja toimenpideryhmän välillä. Itse toimenpiteeseen liittyviä haittatapahtumia ilmeni verrattain vähän kaikissa tutkimuksissa. Uutta eteisvärinää ilmeni useammin interventioryhmässä kaikissa tutkimuksissa.

Meta-analyysi, jossa yhdistettiin kaikkien edellä mainittujen 6 tutkimuksen tiedot (n = 3 560), totesi uusivan aivohalvauksen riskin pienemmäksi PFO:n sulkuryhmässä lääkehoitoryhmään verrattuna (suhteellinen riski 0,36, 95 % luottamusväli 0,17–0,79) «Turc G, Calvet D, Guérin P ym. Closure, Anticoagulation, or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke With Patent Foramen Ovale: Systematic Review of Randomized Trials, Sequential Meta-Analysis, and»8. Alaryhmissä PFO:n sulkutoimenpiteen efekti havaittiin tilastollisesti merkitseväksi vain potilailla, joiden PFO:ssa todettiin anatomisia suuren riskin piirteitä, kuten eteisväliseinän pullistuma tai suuri oikea-vasen-oikovirtaus: suhteellinen riski 0,27 (95 % luottamusväli 0,11–0,70) vs. 0,80 (95 % luottamusväli 0,43–1,47). Meta-analyysissä vakavia toimenpidekomplikaatioita ilmeni keskimäärin 2,4 %:lla (95 % luottamusväli 1,03–4,25 %). Uusi eteisvärinä todettiin useammin toimenpideryhmässä kuin lääkehoitoryhmässä (suhteellinen riski 4,33, 95 % luottamusväli 2,37–7,89).

1 meta-analyysin tutkimuksista «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1011-1021 »5 sisälsi alaryhmän (353 potilasta), jossa PFO:n sulkua vertailtiin antikoagulaatiohoitoon (ei merkitsevää eroa aivohalvauksen uusimisriskissä). 2 tutkimusta CLOSE «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1011-1021 »5 ja REDUCE «Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF ym. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2017;377:1033-1042 »4 kykeni tarjoilemaan alaryhmän PFO:n sulun ja verihiutale-estolääkityksen vertailuun (1 137 potilasta), jossa PFO:n sulkuun liittyi pienempi uusivan aivohalvauksen riski (vaarasuhde 0,18, 95 % luottamusväli 0,05–0,63). Meta-analyysiin sisällytettiin myös antikoagulaatiohoidon vertailu verihiutale-estoon yhdistämällä kahden varhaisen tutkimuksen «Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR ym. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale: patent foramen ovale in Cryptogenic Stroke Study. Circulation 2002;105:2625-31 »9, «Shariat A, Yaghoubi E, Farazdaghi M ym. Comparison of medical treatments in cryptogenic stroke patients with patent foramen ovale: A randomized clinical trial. J Res Med Sci 2013;18:94-8 »10 sekä CLOSE-tutkimuksen «Mas JL, Derumeaux G, Guillon B ym. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med 2017;377:1011-1021 »5 tiedot, mutta potilaiden ja päätetapahtumien määrä oli vähäinen, eivätkä tutkijat havainneet tilastollista eroa näiden hoitomuotojen välillä.

Meta-analyysin kirjoittajat laskivat 1 vuoden NNT-luvuksi 131 (ts. PFO:n sulkuja olisi tehtävä 131, jotta estettäisiin vuoden aikana 1 uusiva aivohalvaus).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tulkinta:Avoimen soikean aukon katetrisulusta on hyötyä salasyntyisen aivoinfarktin jälkeisessä sekundaarisessa ehkäisyssä huolellisesti neurologin ja kardiologin tekemänä yhteistyönä erityisesti valikoiduilla potilailla, joilla on suuren riskin anatomisia piirteitä (vähintään kohtalainen oikovirtaus oikealta vasemmalle tai eteisväliseinän aneurysmaattinen pullistuma). Toimenpide on verrattain turvallinen, mutta siihen liittyy suurentunut uuden eteisvärinän vaara.

Yleiset kommentit

Hyvin valikoiduilla potilailla, joilla avoimen soikean aukon kausaalisuus aivoinfarktin aiheuttajana on arvioitu todennäköiseksi, avoimen soikean aukon katetrisulkua tulee harkita. Potilailla tulee todentaa kattavien tutkimusten jälkeen salasyntyinen emboliseksi sopiva infarkti. Seuraavat tekijät puoltavat myös sulkutoimenpidettä: nuori ikä, vähän perinteisiä verisuoniriskitekijöitä, edeltävä alaraajan laskimotrombi tai keuhkoembolia, hyytymishäiriö ja uusiva aivoinfarkti ilman muuta syytä. Lisäksi on huomioitava edellä mainitut korkeamman riskin anatomiset piirteet: kookas soikea aukko tai merkittävä oikovirtaus ja eteisväliseinän aneurysmaattinen pullistuma. Myös muita tekijöitä, kuten potilaan ammatti (esim. sukeltaja, lentäjä), voidaan huomioida hoitopäätöstä tehtäessä. Avoimen soikean aukon kausaalisuudessa on edelleen epävarmuustekijöitä, ja ns. ROPE-pisteytys voi auttaa tämän määrittelyssä «Thaler DE, Ruthazer R, Weimar C ym. Recurrent stroke predictors differ in medically treated patients with pathogenic vs. other PFOs. Neurology 2014;83:221-6 »11. Huomioitavaa on, että TIA:n saaneita potilaita äskettäinen tutkimusnäyttö ei koske, ja että merkittävä osa uusimmissa tutkimuksissa raportoiduista uusivista aivoinfarkteista oli lieväoireisia ja seuranta-ajat verrattain lyhyitä. NNT-luku on korkea, mutta toisaalta nuorten potilaiden odotettu elinikä on pitkä. Toimenpiteeseen liittyy kohonnut eteisvärinän vaara, eikä ole toistaiseksi tietoa, säilyykö tämä alttius pitempään, ja edellyttääkö se määräaikaista tai pysyvää antikoagulaatiohoitoa. Tutkimuksissa ei tehty systemaattista pitempikestoista sydämen rytmin seurantaa. Iäkkäämpien (yli 60-vuotiaat) potilaiden avoimen soikean aukon katetrisulun hyödyllisyydestä ei ole tutkimustietoa, joten tässä ikäryhmässä tulee noudattaa erityistä harkintaa tätä hoitoa pohdittaessa ja on muistettava, että esimerkiksi piilevän eteisvärinän todennäköisyys aivoinfarktin aiheuttajana nousee merkittävästi iän myötä.