Reaaliaikaisen glukoosisensoroinnin vaikutus tyypin 1 diabeetikon hypoglykemioihin

Battelinon «Battelino T, Phillip M, Bratina N ym. Effect of continuous glucose monitoring on hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011;34:795-800 »1 satunnaistetun ja kontrolloidun monikeskustutkimuksen tarkoituksena oli selvittää jatkuvan glukoosiseurannan vaikutusta hypoglykemioihin.

Potilaat (n = 120) olivat insuliinipumppu- tai monipistoshoidossa olevia, iältään 10–65-vuotiaita, joilla tyypin 1 diabeteksen diagnoosista oli yli 1 vuosi ja joiden HbA_1c oli < 7,5 %. Potilaat satunnaistettiin joko jatkuvaan glukoosiseurantaan (CGM) tai sormenpäämittauksiin (SMBG) (tässä ryhmässä tehtiin sokkosensoroinnit joka toinen viikko 5 vuorokautta kerrallaan). Seuranta-aika oli 26 viikkoa.

Hypoglykemiassa vietetty aika väheni CGM-ryhmässä vs. SMBG-ryhmässä: 0,48 ± 0,57 vs. 0,97 ± 1,55 t/vrk. HbA_1c oli myös matalampi tutkimuksen lopussa CGM-ryhmässä vs. SMBG-ryhmässä: 6,69 vs. 6,95 %, P = 0,008. Normoglykeemisen ajan kesto/vrk (3,9–10,0 mmol/l) oli pidempi CGM-ryhmässä kuin SMBG-ryhmässä: 17,6 t/vrk vs. 16,0 t/vrk, P = 0,009.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Tässä tutkimuksessa oli sekä insuliinipumppu- että monipistoshoitoisia. Seuranta-aika oli lyhyt.

JDRF:n satunnaistetun ja kontrolloidun monikeskustutkimuksen «Bode B, Beck RW ym. Sustained benefit of continuous glucose monitoring on A1C, glucose profiles, and hypoglycemia in adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:2047-9 »2 tarkoituksena oli selvittää jatkuvan glukoosisensoroinnin pitkäaikaisvaikutuksia aikuisilla tyypin 1 diabetespotilailla.

Tutkimukseen otettiin insuliinipumppu- tai monipistoshoidossa olevia ≥ 25-vuotiaita potilaita (n = 83), jotka satunnaistettiin CGM-ryhmään vs. sormenpäämittauksiin, HbA_1c oli ≥ 7,0 % (n = 49) tai < 7,0 % (n = 34). Insuliinipumppuhoitoisia potilaita oli 90 % (n = 75) ja monipistoshoitoisia potilaita 10 % (n = 8). Seuranta-aika oli 12 kuukautta.

Sensoria käytettiin 6 kuukauden kohdalla 7 vrk/vk, 12 kuukauden kohdalla 6,8 vrk/vk. HbA_1c laski ≥ 7,0 % -ryhmässä alkutilanteesta → 12 kuukauden seuranta-aikana -0,4 ± 0,6 % (P = 0,001) ja pysyi samana < 7,0 % -ryhmässä (6,4 %). Vaikeiden hypoglykemioiden ilmaantuvuus laski 6 kuukauden kohdalla 21,8 tapausta/100 henkilövuotta ja 12 kuukauden kohdalla 7,1 tapausta/100 henkilövuotta.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Hypoglykemioiden määrä olisi voitu kertoa tarkemmin. Normoglykemiassa vietetty aika oli kerrottu oheistaulukossa, johon ei päässyt käsiksi. Monipistoshoitopotilaita oli hyvin vähän. Seuranta-aika oli vain 1 vuosi.

HypoCOMPass-tutkimuksen «Little SA, Leelarathna L, Walkinshaw E ym. Recovery of hypoglycemia awareness in long-standing type 1 diabetes: a multicenter 2 × 2 factorial randomized controlled trial comparing insulin pump with mu»3 tarkoituksena oli selvittää, voidaanko hypoglykemiatuntemukset palauttaa ja vakavat hypoglykemiat estää tyypin 1 diabetespotilailla. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus.

Tutkimuksessa oli 18–74-vuotiaita potilaita (n = 96), jotka eivät tunnistaneet hypoglykemioita (Gold score ≥ 4). Potilaat jaettiin ensin HbA_1c:n mukaan: < 8 % tai ≥ 8 % ja satunnaistettiin sen jälkeen 4 ryhmään: monipistoshoito + sormenpäämittaukset, monipistoshoito + jatkuva glukoosisensorointi, insuliinipumppu + sormenpäämittaukset tai insuliinipumppu + jatkuva glukoosisensorointi. Koko potilasjoukolle annettiin etukäteen koulutusta ja ohjeet, miten hypoglykemioihin tulee reagoida, ja insuliinin titrausohjeet. 4 viikon välein toteutettiin käynnit, puhelinkontaktit olivat viikoittaisia. Ensisijainen päätemuuttuja oli hypoglykemiatuntemusten palautuminen ja toissijainen päätemuuttuja vakavien hypoglykemioiden esiintyvyys.

Kaiken kaikkiaan hypoglykemiat (≤ 3 mmol/l) vähenivät seuranta-aikana ilman huononemista HbA_1c:ssa. Hypoglykemiatuntemuksien tunteminen parani hieman (Gold score 5,1 ± 1,1 → 4,1 ± 1,6; P = 0,0001) ja vakavien hypoglykemoiden määrä väheni (8,9 ± 13,4 → 0,8 ± 1,8 episodia/henkilövuosi; P = 0,0001). Hoitomuotojen välillä ei todettu eroja. Glukoosisensoria ei käytetty kuin keskimäärin 57 % ajasta, 17 potilasta käytti sensoria yli 80 % ajasta. Niillä potilailla, jotka käyttivät sensoria yli 50 % ajasta, oli vähemmän hypoglykemioita ja paras glykeeminen kontrolli.

• Tutkimuksen laatu: kohtalainen
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Eri ryhmien koot olivat pienet, sensoria ei käytetty tehokkaasti (sai itse valita, kuinka paljon käyttää).

SWITCH-tutkimuksessa «Battelino T, Conget I, Olsen B ym. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. Diabetologia 2012;55:3155-»4 haluttiin selvittää jatkuvan glukoosisensoroinnin hyötyjä tyypin 1 diabeteksen insuliinipumppuhoidossa.

Kyseessä oli satunnaistettu ja kontrolloitu monikeskustutkimus vaihtovuoroasetelmalla: kukin potilas satunnaistettiin ensin joko sensoroivaan tai kontrolliryhmään, ja 6 kuukauden kuluttua pidettiin 4 kuukauden puhdistusjakso, jonka jälkeen tutkittavat vaihtoivat toiseen ryhmään. Tutkimukseen otettiin 6–70-vuotiaita potilaita (n = 153), joiden HbA_1c oli lähtötilanteessa 7,5–9,5 %.

Sensoroinnin aikana HbA_1c laski (aluksi 8,47 %, lopussa 8,04 %, P < 0,001). Sensorointitauon aikana HbA_1c palautui aikaisemmalle tasolle. Hypoglykemiassa vietetty aika (< 3,9 mmol/l) väheni sensorointiryhmässä 19 min vs. 31 min/vrk, P = 0,009. Vakavien hypoglykemioiden määrässä ei ollut eroa. Sensorointijaksolla normoglykemian kesto vuorokaudessa oli pidempi kuin kontrollijaksolla: 669 ± 208 min/vrk vs. 774 ± 232 min/vrk, P < 0,001.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Ensisijainen päätemuuttuja oli HbA_1c, ei hypoglykemiat. Seuranta-aika oli lyhyt.

Choudharyn «Choudhary P, Ramasamy S, Green L ym. Real-time continuous glucose monitoring significantly reduces severe hypoglycemia in hypoglycemia-unaware patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2013;36:4160»5 tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, vähenevätkö vakavat hypoglykemiat jatkuvan sensoroinnin aikana tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka eivät tunne hypoglykemioita.

Kyseessä oli retrospektiivinen tutkimus, jossa oli insuliinipumppu- tai monipistoshoidossa olevia potilaita ja osalla pumppupotilaista oli matalan pysäytys -toiminnolla varustettu pumppu. Potilaat (n = 35) olivat iältään 43,2 ± 12,4 vuotta, eivät tunnistaneet hypoglykemioita ja olivat käyttäneet jatkuvaa glukoosisensorointia yli 1 vuoden ajan. Gold score oli alussa > 4.

Potilaiden vakavat hypoglykemiat vähenivät huomattavasti: 8,1 ± 13 → 0,6 ± 1,2 tapahtumaa/vuosi (P = 0,005). HbA_1c laski: 8,1 ± 1,2 % → 7,6 ± 1,0 % vuoden aikana (P = 0,005). Gold score ei kuitenkaan muuttunut: 5,1 ± 1,5 vs. 5,2 ± 1,9 (P = 0,67). Matalan pysäytys -toiminnolla varustetulla pumpulla tulokset olivat vieläkin paremmat.

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Ei RCT, mutta kertoo hyvin potilaista oikeassa elämässä. Potilasmäärä oli pieni.

Bergenstalin «Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A ym. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 2010;363:311-20 »6 tutkimuksessa haluttiin selvittää, onko jatkuvalla sensoroinnilla + insuliinipumppuhoidolla suotuisia vaikutuksia huonossa hoitotasapainossa olevien tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoitoon.

Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa potilaat satunnaistettiin joko sensoroivalle pumpulle (ei pysäytystoimintoa) tai monipistoshoidolle (insuliinianalogit) + sormenpäämittauksille. Ryhmiä seurattiin 1 vuoden ajan. Tutkimukseen otettiin 485 potilasta, joista 329 oli aikuisia. Iältään potilaat olivat 7–70-vuotiaita. HbA_1c oli alussa 7,4–9,5 %. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos HbA_1c:ssa, ei hypoglykemiat.

HbA_1c laski pumppu + sensori -ryhmässä enemmän kuin kontrolliryhmässä 8,3 % → 7,5 % vs. 8,3 % → 8,1 %. Hoitotavoitteisiin päästiin selvästi useammin pumppuryhmässä. Vakavia hypoglykemioita esiintyi yhtä paljon molemmissa ryhmissä, eikä niiden esiintyvyys lisääntynyt (päinvastoin), kun HbA_1c laski alle 7 prosenttiin.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Kyseessä ei kuitenkaan ollut ensisijaisesti hypoglykemiatutkimus.

JDRF:n CGM-ryhmä «Beck RW, Hirsch IB ym. The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1378-83 »7 selvitti jatkuvan glukoosiseurannan etuja potilailla, joilla oli hyvässä hoitotasapainossa oleva tyypin 1 diabetes. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus.

Potilaat (n = 129) olivat insuliinipumppu- tai monipistoshoidossa, iältään 8–69-vuotiaita, ja heidät satunnaistettiin joko jatkuvaan sensorointi- tai sormenpäämittausryhmään. HbA_1c oli < 7 % hoidon alussa. Seuranta-aika kesti 6 kuukautta. Ryhmiä seurattiin tihennetyin käynnein 4–6 viikon välein, ja puhelinkontaktit toteutuivat käyntien välissä. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos hypoglykemioiden (alle 3,9 mmol/l) kestossa/vrk.

Glukoosiarvoja < 3,9 mmol/l oli vähemmän sensorointi- kuin kontrolliryhmässä (54 vs. 91 min/vrk), mutta ei tilastollisesti merkitsevästi. Glukoosiarvoja alle 3,3 mmol/l oli myös vähemmän sensorointiryhmässä: 18 vs. 35 min/vrk, P = 0,05. Sensorointiryhmässä hypoglykemioiden (< 3,9 mmol/l) ja hyperglykemioiden (yli 10,0 mmol/l) kesto vuorokaudessa oli myös lyhyempi: 377 vs. 491 min/vrk, P = 0,003. Vakavia hypoglykemioita esiintyi molemmissa ryhmissä yhtä paljon (10 vs. 11 %).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Tässä tutkimuksessa tutkittavana muuttujana olivat ensisijaisesti hypoglykemiat.

Tumminian «Tumminia A, Crimi S, Sciacca L ym. Efficacy of real-time continuous glucose monitoring on glycaemic control and glucose variability in type 1 diabetic patients treated with either insulin pumps or mul»8 satunnaistetussa ja kontrolloidussa vaihtovuorotutkimuksessa selvitettiin jatkuvan, reaaliaikaisen glukoosisensoroinnin vaikutusta hoitotasapainoon tyypin 1 diabetespotilailla.

Potilailla (n = 20) oli joko monipistoshoito tai insuliinipumppuhoito, he olivat iältään 18–60-vuotiaita, ja heidät satunnaistettiin 2 ryhmään: glukoosisensorointiryhmään (CGM) tai sormenpäämittausryhmään (SMBG). Seuranta-aika oli 6 kuukautta, mitä seurasi 2 kuukauden washout-periodi eli puhdistusjakso, jonka jälkeen tehtiin cross-over eli potilaat vaihtoivat ryhmää. Ensisijainen päätemuuttuja oli HbA_1c:n lasku, ja toissijaisia päätemuuttujia olivat hypo- ja hyperglykemiariski (AUC < 3,9 mmol/l/vrk ja AUC >11,1 mmol/l/vrk, vastaavasti) ja verensokerivaihtelu.

14 potilasta (8 monipistos- ja 6 insuliinipumppupotilasta) käytti CGM:ää ≥ 40 % ajasta. Heillä HbA_1c laski merkittävästi CGM:n aikana: 7,76 % ± 0,4 vs. 8,54 % ± 0,4, p < 0,05 vs. SMBG (8,42 % ± 0,4 vs. 8,56 % ± 0,5, p = 0,2). Monipistoshoitoryhmässä verensokerivaihtelu ja hypo- ja hyperglykemian riski vähenivät enemmän kuin insuliinipumppuhoitoryhmässä.

• Tutkimuksen laatu: heikko
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Voimalaskelmia ei ollut esitetty, eikä tutkimuksen potilasmäärä varmastikaan ollut riittävän suuri erojen löytymiseen sekundaarisissa päätemuuttujissa.

O'Connellin työssä «O'Connell MA, Donath S, O'Neal DN ym. Glycaemic impact of patient-led use of sensor-guided pump therapy in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52:1250-7 »9 selvitettiin sensoroivan pumpun vaikutusta glykeemiseen kontrolliin verrattuna tavanomaiseen insuliinipumppuhoitoon. Kyseessä oli avoin, satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, johon otettiin tyypin 1 diabetesta sairastavia potilaita (n = 77), jotka olivat iältään 13–40-vuotiaita ja joiden HbA_1c oli ≤ 8,5 %. Potilaita ei koulutettu sensoroivan pumpun käyttöön millään lailla! Seuranta-aika oli 3 kuukautta. Ensisijainen päätemuuttuja oli aika verensokeritavoitteessa (4–10 mmol/l). Toissijaisia päätemuuttujia olivat HbA_1c-muutos, hypoglykemioiden (≤ 3,9 mmol/l) ja hyperglykemioiden (≥ 10 mmol/l) kesto vuorokaudessa sekä verensokerivaihtelu. Nämä arvioitiin tutkimuksen lopussa. Ryhmiä vertailtiin keskenään, mutta ei otettu huomioon sitä, mikä tilanne oli alussa.

HbA_1c oli tutkimuksen lopussa 0,43 % matalampi interventio- kuin kontrolliryhmässä. Eroa normoglykemian, hypoglykemian tai hyperglykemian kestossa tai verensokerivaihtelussa ei todettu. Niillä, jotka käyttivät sensoria ≥ 70 % ajasta, oli 0,51 % parempi HbA_1c kuin niillä, jotka käyttivät sensoria alle 70 % ajasta.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Lyhyt seuranta, vertailu epäadekvaatti. Ihmetystä herättää, että HbA_1c oli parempi, mutta muutosta ajassa verensokeritavoitteessa, hypo- tai hyperglykemiassa tai verensokerivaihtelussa ei ollut. Olisi myös kannattanut vertailla alku- ja lopputilannetta eikä vain tutkimuksen lopussa kyseisiä parametreja: todennäköisesti eroa olisi tällöin tullut.

Floydin tekemä meta-analyysi «Floyd B, Chandra P, Hall S ym. Comparative analysis of the efficacy of continuous glucose monitoring and self-monitoring of blood glucose in type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Sci Technol 2012;6:109»10 jatkuvan glukoosisensoroinnin vaikutuksista HbA_1c-arvoon ja hyper- sekä hypoglykemioihin verrattuna sormenpäämittauksiin.

Meta-analyysi käsitti RCT:t ja Cochrane-katsaukset, jotka valittiin mukaan vuosien 1966–2009 Medline-haun ja vuosien 1980–2009 EMBASE-haun perusteella. Tutkimuspopulaatio koostui tyypin 1 diabetesta sairastavista aikuisista potilaista (n = 1 188).

Jatkuvan glukoosisensoroinnin todettiin olevan yhteydessä parempaan metaboliseen kontrolliin tyypin 1 diabetespotilailla: HbA_1c laski sekä lyhyellä että pidemmällä seuranta-ajalla, ja hypo- sekä hyperglykemioiden kesto väheni verrattuna sormenpäämittauksiin. Hypoglykemioiden määrässä ei todettu eroa.

Beckin «Beck RW, Riddlesworth T, Ruedy K ym. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Adults With Type 1 Diabetes Using Insulin Injections: The DIAMOND Randomized Clinical Trial. JAMA 20»11 työssä tutkittiin jatkuvan glukoosisensoroinnin vaikutusta hoitotasapainoon ja verensokerivaihteluun aikuisilla monipistoshoidetuilla tyypin 1 diabeetikoilla Yhdysvalloissa. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu, avoin monikeskustutkimus, N = 158, ikä 48 ± 15 vuotta, HbA_1c alussa 7,5–9,9 %. Seuranta-aika oli 24 viikkoa. Kontrolliryhmässä tehtiin tavanomainen verensokerimittaus sormenpäästä. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos HbA_1c-arvossa, toissijaisia päätemuuttujia olivat muun muassa hypoglykemian kesto/vrk ja verensokerivaihtelu.

Tutkimuksen lopussa HbA_1c-arvo parani sensorointiryhmässä 1,0 % ja kontrolliryhmässä 0,4 %. Hypoglykemioiden (< 3,9 mmol/l) kesto/vrk oli lyhyempi sensorointiryhmässä verrattuna kontrolliryhmään: 43 min/vrk vs. 80 min/vrk, P = 0,002.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Lyhyt seuranta-aika, hypoglykemia ei ollut ensisijainen päätemuuttuja.

Lindin työssä «Lind M, Polonsky W, Hirsch IB ym. Continuous Glucose Monitoring vs Conventional Therapy for Glycemic Control in Adults With Type 1 Diabetes Treated With Multiple Daily Insulin Injections: The GOLD Ran»12 tutkittiin jatkuvan glukoosisensoroinnin vaikutusta hoitotasapainoon ja verensokerivaihteluun aikuisilla monipistoshoidetuilla tyypin 1 diabeetikoilla, jotka eivät olleet saavuttaneet hyvää HbA_1c-tasoa. Kyseessä oli satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus ja ristikkäisasetelma. Seuranta-aika oli 26 viikkoa, mitä seurasi 17 viikon washout-jakso, jonka jälkeen tehtiin hoitomuodon vaihto. Ensisijaisena päätemuuttujana oli muutos HbA_1c:ssa ja toissijaisina muun muassa verensokerivaihtelu ja hypo- ja hyperglykemioiden kesto.

HbA_1c laski sensoroinnin aikana -0,43 % (95 % luottamusväli -0,57 – -0,29 %, P < 0,001) enemmän kuin tavanomaisten verensokerimittauksien ollessa käytössä. Hypoglykemioiden kesto oli sensoroinnin aikana 2,8 % vuorokaudesta vs. 4,8 % vuorokaudesta tavanomaisten verensokerimittauksien ollessa käytössä.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus: hyvä
• Kommentti: Lyhyt seuranta-aika, hypoglykemia ei ollut ensisijainen päätemuuttuja.