Näytönastekatsaukset

Reaaliaikaisen glukoosisensoroinnin vaikutus tyypin 1 diabeteksen hoitotasapainoon

Näytönastekatsaukset
12.11.2025
Anna-Kaisa Tuomaala; alkuperäiset kirjoittajat Anna-Kaisa Tuomaala ja Mikko Honkasalo

Näytön aste: A

Jatkuva glukoosisensorointi parantaa diabeteksen hoitotasapainoa hoitomuodosta riippumatta verrattuna sormenpäämittauksiin, ja se kannattaa aloittaa heti diagnoosivaiheen jälkeen.

JDRF:n satunnaistetun ja kontrolloidun monikeskustutkimuksen «Bode B, Beck RW ym. Sustained benefit of continuous glucose monitoring on A1C, glucose profiles, and hypoglycemia in adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:2047-9 »1 tarkoituksena oli selvittää jatkuvan glukoosisensoroinnin pitkäaikaisvaikutuksia aikuisilla tyypin 1 diabetespotilailla. Tutkimukseen otettiin insuliinipumppu- tai monipistoshoidossa olevia ≥ 25-vuotiaita potilaita (n = 83), jotka satunnaistettiin CGM-ryhmään vs. sormenpäämittauksiin. HbA1c oli ≥ 7,0 % (n = 49) tai < 7,0 % (n = 34). Insuliinipumppuhoitoisia potilaita oli 90 % (n = 75) ja monipistoshoitoisia 10 % (n = 8). Seuranta-aika oli 12 kuukautta.

Sensoria käytettiin 6 kuukauden kohdalla 7 vrk/vk, 12 kk kohdalla 6,8 vrk/vk. HbA1c laski ≥ 7,0 % -ryhmässä alkutilanteesta → 12 kuukauden seuranta-aikana -0,4 ± 0,6 % (P = 0,001) ja pysyi samana < 7,0 % -ryhmässä (6,4 %). Vaikeiden hypoglykemioiden ilmaantuvuus laski 6 kuukauden kohdalla 21,8 tapausta / 100 henkilövuotta ja 12 kuukauden kohdalla 7,1 tapausta / 100 henkilövuotta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Hypoglykemioiden määrä olisi voitu kertoa tarkemmin. Normoglykemiassa vietetty aika oli kerrottu oheistaulukossa, johon ei päässyt käsiksi. Monipistoshoitopotilaita oli hyvin vähän. Seuranta-aika oli vain 1 vuosi.

SWITCH-tutkimuksessa «Battelino T, Conget I, Olsen B ym. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. Diabetologia 2012;55:3155-»2 haluttiin selvittää jatkuvan glukoosisensoroinnin hyötyjä tyypin 1 diabeteksen insuliinipumppuhoidossa. Kyseessä oli satunnaistettu ja kontrolloitu monikeskustutkimus vaihtovuoroasetelmalla: kukin potilas satunnaistettiin ensin joko sensoroivaan tai kontrolliryhmään, ja 6 kuukauden kuluttua pidettiin 4 kuukauden puhdistusjakso, jonka jälkeen tutkittavat vaihtoivat toiseen ryhmään. Tutkimukseen otettiin 6–70-vuotiaita potilaita (n = 153), joiden HbA1c oli lähtötilanteessa 7,5–9,5 %.

Sensoroinnin aikana HbA1c laski (aluksi 8,47 %, lopussa 8,04 %, P < 0,001). Sensorointitauon aikana HbA1c palautui aikaisemmalle tasolle. Hypoglykemioiden (< 3,9 mmol/l) kesto väheni sensorointiryhmässä 19 min vs. 31 min/vrk, P = 0,009. Vakavien hypoglykemioiden määrässä ei ollut eroa. Sensorointijaksolla normoglykemian kesto vuorokaudessa oli pidempi kuin kontrollijaksolla: 669 ± 208 min/vrk vs. 774 ± 232 min/vrk, P < 0,001.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Seuranta-aika oli lyhyt.

Bergenstalin tutkimuksessa «Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A ym. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 2010;363:311-20 »3 haluttiin selvittää, onko jatkuvalla sensoroinnilla + insuliinipumppuhoidolla suotuisia vaikutuksia huonossa hoitotasapainossa olevien tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoitoon. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa potilaat satunnaistettiin joko sensoroivalle pumpulle (ei pysäytystoimintoa) tai monipistoshoidolle (insuliinianalogit) + sormenpäämittauksille. Ryhmiä seurattiin 1 vuoden ajan. Tutkimukseen otettiin 485 potilasta, joista 329 oli aikuisia. Iältään potilaat olivat 7–70-vuotiaita. HbA1c oli alussa 7,4–9,5 %. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos HbA1c:ssä, eivät hypoglykemiat.

HbA1c laski pumppu + sensori -ryhmässä enemmän kuin kontrolliryhmässä 8,3 → 7,5 % vs. 8,3 → 8,1 %. Hoitotavoitteisiin päästiin selvästi useammin pumppuryhmässä. Vakavia hypoglykemioita esiintyi yhtä paljon molemmissa ryhmissä, eikä niiden esiintyvyys lisääntynyt (päinvastoin), kun HbA1c laski alle 7 %:n.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

JDRF:n CGM-ryhmä «Beck RW, Hirsch IB ym. The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1378-83 »4 selvitti jatkuvan glukoosiseurannan etuja potilailla, joilla oli hyvässä hoitotasapainossa oleva tyypin 1 diabetes. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus.

Potilaat (n = 129) olivat insuliinipumppu- tai monipistoshoidossa, iältään 8–69-vuotiaita, ja heidät satunnaistettiin joko jatkuvaan sensorointi- tai sormenpäämittausryhmään. HbA1c oli < 7 % hoidon alussa. Seuranta-aika kesti 6 kuukautta. Ryhmiä seurattiin tihennetyin käynnein 4–6 viikon välein, ja puhelinkontaktit toteutuivat käyntien välissä. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos hypoglykemioiden (3,9 mmol/l) kestossa/vuorokausi.

Glukoosiarvoja < 3,9 mmol/l oli vähemmän sensorointi- kuin kontrolliryhmässä (54 vs. 91 min/vrk), mutta ei tilastollisesti merkitsevästi. Glukoosiarvoja alle 3,3 mmol/l oli myös vähemmän sensorointiryhmässä: 18 vs. 35 min/vrk, P = 0,05. Sensorointiryhmässä hypoglykemioiden (3,9 mmol/l) ja hyperglykemioiden (> 10,0 mmol/l) kesto vuorokaudessa oli myös lyhyempi: 377 vs. 491 min/vrk, P = 0,003. Vakavia hypoglykemioita esiintyi molemmissa ryhmissä yhtä paljon (10 vs. 11 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Tässä tutkimuksessa ensisijaisesti tutkittavana muuttujana olivat hypoglykemiat.

Tumminian «Tumminia A, Crimi S, Sciacca L ym. Efficacy of real-time continuous glucose monitoring on glycaemic control and glucose variability in type 1 diabetic patients treated with either insulin pumps or mul»5 satunnaistetussa ja kontrolloidussa vaihtovuorotutkimuksessa selvitettiin jatkuvan, reaaliaikaisen glukoosisensoroinnin vaikutusta hoitotasapainoon tyypin 1 diabetespotilailla.

Potilailla (n = 20) oli joko monipistos- tai insuliinipumppuhoito, ja he olivat iältään 18–60-vuotiaita. Heidät satunnaistettiin 2 ryhmään: glukoosisensorointi- (CGM) tai sormenpäämittausryhmä (SMBG). Seuranta-aika oli 6 kuukautta, sen jälkeen oli 2 kuukauden wash out -periodi eli puhdistusjakso, jonka jälkeen cross-over eli potilaat vaihtoivat ryhmää. Ensisijainen päätemuuttuja oli HbA1c:n lasku ja toissijaisia olivat hypo- ja hyperglykemiariski (AUC < 3,9 mmol/l/vrk ja AUC > 11,1 mmol/l/vrk, vastaavasti) sekä verensokerivaihtelu.

14 potilasta (8 monipistos- ja 6 insuliinipumppupotilasta) käytti CGM:ää ≥ 4 0 % ajasta. Heillä HbA1c laski merkittävästi CGM:n aikana: 7,76 % ± 0,4 vs. 8,54 % ± 0,4, p < 0,05 vs. SMBG 8,42 % ± 0,4 vs. 8,56 % ± 0,5, p = 0,2. Monipistoshoitoryhmässä verensokerivaihtelu sekä hypoglykemian ja hyperglykemian riski vähenivät enemmän kuin insuliinipumppuhoitoryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Voimalaskelmia ei ollut esitetty, eikä tutkimuksen potilasmäärä varmastikaan ollut riittävän suuri erojen löytymiseen sekundaarisissa päätemuuttujissa.

O'Connellin työssä «O'Connell MA, Donath S, O'Neal DN ym. Glycaemic impact of patient-led use of sensor-guided pump therapy in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52:1250-7 »6 selvitettiin sensoroivan pumpun vaikutusta glykeemiseen kontrolliin verrattuna tavanomaiseen insuliinipumppuhoitoon. Kyseessä oli avoin, satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, johon otettiin tyypin 1 diabetesta sairastavia potilaita (n = 77), jotka olivat iältään 13–40 vuotta ja joiden HbA1c oli ≤ 8,5 %. Potilaita ei koulutettu sensoroivan pumpun käyttöön millään lailla! Seuranta-aika oli 3 kuukautta. Ensisijainen päätemuuttuja oli aika verensokeritavoitteessa (4–10 mmol/l). Toissijaisia päätemuuttujia olivat HbA1c-muutos, hypoglykemian (≤ 3,9 mmol/l) ja hyperglykemian (≥ 10 mmol/l) kesto vuorokaudessa sekä verensokerivaihtelu. Nämä arvioitiin tutkimuksen lopussa. Ryhmiä vertailtiin keskenään, mutta ei otettu huomioon sitä, mikä tilanne alussa oli.

HbA1c oli tutkimuksen lopussa 0,43 % matalampi interventio- kuin kontrolliryhmässä. Eroa normoglykemian, hypoglykemian tai hyperglykemian kestossa tai verensokerivaihtelussa ei todettu. Niillä, jotka käyttivät sensoria ≥ 70 % ajasta, oli 0,51 % parempi HbA1c kuin niillä, jotka käyttivät sensoria alle 70 % ajasta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Lyhyt seuranta, vertailu epäadekvaatti. Ihmetystä herättää, että HbA1c oli parempi, mutta muutosta ajassa verensokeritavoitteessa, hypo- tai hyperglykemiassa tai verensokerivaihtelussa ei ollut. Olisi myös kannattanut vertailla alku- ja lopputilannetta eikä vain tutkimuksen lopussa kyseisiä parametreja: todennäköisesti eroa olisi tällöin tullut.

Tanskalainen tutkimus «Schmidt S, Nørgaard K. Sensor-augmented pump therapy at 36 months. Diabetes Technol Ther 2012;14:1174-7 »7 selvitti sensoriavusteiseen insuliinipumppuhoitoon liittyvän HbA1c-tason laskun pysyvyyttä – aiemmat tutkimukset olivat olleet lyhytkestoisia. Tutkimus oli pieni, n-luku vain 16.

Tässä aineistossa SAP-hoidossa olevilla tyypin 1 diabetespotilailla nopeasti saavutettu merkittävä HbA1c:n lasku (8,7–7,3 %) säilyi koko 3 vuoden seurantajakson ajan ja potilastyytyväisyys pysyi korkeana.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas, mutta aineisto pieni
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Pidempikestoinen tutkimus paikkaa merkittävää aukkoa, koska hoitomuodon muutokseen liittyy aina tietynlaista innostuneisuutta, jonka tuoman tuloksen kestävyydestä ei voida olla varmoja.

Beckin työssä «Beck RW, Riddlesworth T, Ruedy K ym. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Adults With Type 1 Diabetes Using Insulin Injections: The DIAMOND Randomized Clinical Trial. JAMA 20»8 tutkittiin jatkuvan glukoosisensoroinnin vaikutusta hoitotasapainoon ja verensokerivaihteluun aikuisilla monipistoshoidetuilla tyypin 1 diabetesta sairastavilla Yhdysvalloissa. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu, avoin monikeskustutkimus, N = 158, ikä 48 ± 15 vuotta, HbA1c alussa 7,5–9,9 %. Seuranta-aika oli 24 viikkoa. Kontrolliryhmässä tehtiin tavanomainen verensokerimittaus sormenpäästä. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos HbA1c-tasossa, toissijaisia päätemuuttujia olivat muun muassa hypoglykemian kesto vuorokaudessa ja verensokerivaihtelu.

Tutkimuksen lopussa HbA1c-taso parani sensorointiryhmässä 1,0 % ja kontrolliryhmässä 0,4 %. Hypoglykemioiden (< 3,9 mmol/l) kesto vuorokaudessa oli lyhyempi sensorointiryhmässä verrattuna kontrolliryhmään: 43 min/vrk vs. 80 min/vrk, P = 0,002.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Lyhyt seuranta-aika.

Lindin työssä «Lind M, Polonsky W, Hirsch IB ym. Continuous Glucose Monitoring vs Conventional Therapy for Glycemic Control in Adults With Type 1 Diabetes Treated With Multiple Daily Insulin Injections: The GOLD Ran»9 tutkittiin jatkuvan glukoosisensoroinnin vaikutusta hoitotasapainoon ja verensokerivaihteluun aikuisilla monipistoshoidetuilla tyypin 1 diabetespotilailla, jotka eivät olleet saavuttaneet hyvää HbA1c-tasoa. Kyseessä oli satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus ja ristikkäisasetelma. Seuranta-aika oli 26 viikkoa, mitä seurasi 17 viikon wash out -jakso, jonka jälkeen tehtiin hoitomuodon vaihto. Ensisijaisena päätemuuttujana oli muutos HbA1c:ssä ja toissijaisina muun muassa verensokerivaihtelu ja hypo- ja hyperglykemioiden kesto.

HbA1c laski sensoroinnin aikana -0,43 % (95 % luottamusväli -0,57 – -0,29 %, P < 0,001) enemmän kuin tavanomaisten verensokerimittauksien ollessa käytössä. Hypoglykemioiden kesto oli sensoroinnin aikana 2,8 % vuorokaudesta vs. 4,8 % vuorokaudesta tavanomaisten verensokerimittauksien ollessa käytössä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Lyhyt seuranta-aika.

Mulinaccin työssä «Mulinacci G, Alonso GT, Snell-Bergeon JK ym. Glycemic Outcomes with Early Initiation of Continuous Glucose Monitoring System in Recently Diagnosed Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther »10 selvitettiin potilaskertomustiedoista takautuvasti, oliko alle 1 vuotta diagnoosista aloitetulla CGM:llä vaikutusta HbA1c-tasoon verrattuna potilaisiin, joille CGM:ää ei ollut aloitettu (ensisijainen päätemuuttuja), ja oliko ryhmien välillä eroja hypo- tai hyperglykemiasta johtuvissa päivystyskäyntien määrässä (toissijainen päätemuuttuja). Seuranta-aika oli 2,5 vuotta. Tutkimukseen otettiin 396 potilasta, joista 94 % oli alle 18-vuotiaita.

MPH + CGM -ryhmässä (n = 19), HbA1c oli merkitsevästi parempi seuranta-ajan päättyessä kuin pelkässä MPH-ryhmässä: 7,7 % ± 0,2 % vs. 9,2 % ± 0,04 %, p < 0,0001. Myös insuliinipumppu + CGM -ryhmässä tulos oli vastaava: HbA1c 8,0 % ± 0,08 % vs. 8,7 % ± 0,07 %, p < 0,0001. Päivystyskäyntien määrä oli pienempi CGM-ryhmässä kuin ei-CGM-ryhmässä: 9 % vs. 22 %, p = 0,003.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen, pitkä seuranta-aika
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Ei satunnaistettu kontrolloitu työ, mutta pitkä seuranta-aika ja vastaa tosielämän kokemuksia. TIR:ää ja hypoglykemioiden määrää ei raportoitu, HbA1c yksinomaan ei ole paras hoitotasapainon mittari.

Comisair-tutkimuksessa «Šoupal J, Petruželková L, Grunberger G ym. Glycemic Outcomes in Adults With T1D Are Impacted More by Continuous Glucose Monitoring Than by Insulin Delivery Method: 3 Years of Follow-Up From the COMISA»11 seurattiin 94:ää potilasta (> 18-vuotiaita, T1D yli 2 vuoden ajan, HbA1c lähtötilanteessa 7,0–10 %/53–86 mmol/mol) 3 vuoden ajan, kyseessä oli satunnaistamaton, prospektiivinen, "real life" -tutkimus, jossa oli mukana 4 potilasryhmää: jatkuva ajantasainen glukoosisensorointi + MPH (N = 22), jatkuva ajantasainen glukoosisensorointi + insuliinipumppu (N = 26), sormenpäämittaukset + MPH (N = 21) ja sormenpäämittaukset + insuliinipumppuhoito (N = 25).

Ensisijaisena päätemuuttujana oli HbA1c 3 vuoden seurannan jälkeen, toissijaisina muutos glukoosivariabiliteetissa, sensorin glukoosiarvon keskiarvo ja standardideviaatio, aika tavoitealueella (3,9–10 mmol/l), hypoglykemian (< 3,9 mmol/l), hypoglykemian ilmaantuvuus, sensorin käyttöaika prosentteina vuorokaudessa, muutos insuliinibolusten määrässä.

Jatkuvan ajantasaisen sensoroinnin ryhmissä HbA1c oli matalampi (MPH-ryhmässä 7,0 %/53 mmol/mol, P = 0,0002 ja insuliinipumppuhoidossa 6,9 %/52 mmol/mol, P < 0,0001) kuin sormenpäämittausryhmissä (MPH: 8,0 %/64 mmol/mol, P = 0,3574 ja insuliinipumppuhoito: 7,7 %/61 mmol/mol, P = 1,000). Aika tavoitealueella parani myös sensorointiryhmissä enemmän kuin sormenpäämittausryhmissä (MPH-ryhmässä 48,7 % → 69 %, P < 0,0001, insuliinipumppuryhmässä 50,9 % → 72,3 %, P < 0,0001 vs. MPH ja insuliinipumppu 50,6 % → 57,8 %, P = 0,0114). Myös hypoglykemiassa vietetty aika väheni sensorointiryhmässä (MPH: 9,4 % → 5,5 %, P = 0,0387, insuliinipumppuhoito: 9,0 % → 5,3 %, P = 0,0235), sormenpäämittausryhmässä tätä ei ollut nähtävissä. Vakavia hypoglykemioita oli sensorointiryhmissä 2 kpl ja sormenpäämittausryhmissä 5 kpl.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas, vaikkei RCT, koska 3 vuoden seuranta-aika
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Real life -asetelma hyvä diabetesteknologian tutkimisessa.

Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Zhou Y, Sardana D, Kuroko S, ym. Comparing the glycaemic outcomes between real-time continuous glucose monitoring (rt-CGM) and intermittently scanned continuous glucose monitoring (isCGM) among adults»12 vertaili jatkuvan glukoosisensoroinnin (rtCGM) ja flash-mittausten vaikutusta glukoositasapainoon tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla. Hoitotasapainon kuvaajina käytettiin HbA1c:tä, aikaa tavoitealueella (TIR 3,9–10 mmol/l) ja hypoglykemioiden osuutta (TBR < 3,9 mmol/l).

Meta-analyysiin kerättiin RCT-tutkimuksia Medline-, PubMed-, Scopus-, Web of Science- ja Cochrane-rekistereistä maaliskuuhun 2023 asti. Asetetut kriteerit täyttäviä tutkimuksia löytyi kaikkiaan 5 kappaletta. Tutkittavien määrä oli yhteensä 446 (354 aikuista ja 92 lasta tai nuorta). Kaiken kaikkiaan rtCGM-ryhmissä TIR oli korkeampi, + 7 % (95 % luottamusväli 5,8–8,3 %, I² =0 %, p < 0,01) ja TBR matalampi -1,7 % (95 % luottamusväli -3 – -0,4 %, p = 0,03) ja HbA1c-tasossa ei ollut eroja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Meta-analyysi sisältää monia rajoitteita (tutkimusten n-luvut olivat verrattain pieniä ja tutkimusten kestot lyhyitä). Tutkimusta voidaan pitää tasokkaana, ja se on sovellettavissa myös suomalaiseen aineistoon. HbA1c:ssä ei ole eroja todennäköisesti siksi, että sekä hyper- että hypoglykemiassa vietetty aika väheni.

Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Teo E, Hassan N, Tam W, ym. Effectiveness of continuous glucose monitoring in maintaining glycaemic control among people with type 1 diabetes mellitus: a systematic review of randomised controlled tri»13 vertaili jatkuvan glukoosisensoroinnin (CGM) ja sormenpäämittausten (SMBG) vaikutusta glukoositasapainoon tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla oli joko monipistoshoito tai tavanomainen insuliinipumppuhoito (CSII). Hoitotasapainon kuvaajina käytettiin HbA1c:tä, vaikeiden hypoglykemioiden ja ketoasidoosien (DKA) määrää ja aikaa tavoitealueella (TIR 3,9–10 mmol/l) ja hypoglykemioiden osuutta (TBR < 3,9 mmol/l). Meta-analyysiin kerättiin RCT-tutkimuksia PubMed-, Scopus-, Embase-, CINAHL- ja Cochrane-rekistereistä 9.6.2011–22.12.2020 välisenä aikana. Asetetut kriteerit täyttäviä tutkimuksia löytyi 21 kpl, n = 2 149.

CGM:n käyttö laski HbA1c-tasoja merkitsevästi verrattuna SMBG:hen (keskimääräinen ero -2,46 mmol/mol (-0,23 %), 95 % luottamusväli -3,83 – -1,08, Z = 3,50, p = 0,0005), ja vaikutus oli suurin niillä tutkittavilla, joilla HbA1c-taso oli lähtötilanteessa korkein (HbA1c > 64 mmol/mol (> 8 %)) (keskimääräinen ero -4,67 mmol/mol (-0,43 %), 95 % luottamusväli -6,04 – -3,30, Z = 6,69, p < 0,00001). CGM:llä ei kuitenkaan ollut vaikutusta vakavien hypoglykemioiden (p = 0,13) tai ketoasidoosien määrään (p = 0,88).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Meta-analyysi sisältää monia rajoitteita (tutkimusten n-luvut olivat verrattain pieniä ja tutkimusten kestot lyhyitä). Tutkimusta voidaan pitää tasokkaana, ja se on sovellettavissa myös suomalaiseen aineistoon. Heikkous: glukoosisensorin parametreja ei vertailtu.

Meta-analyysi «Dicembrini I, Cosentino C, Monami M, ym. Effects of real-time continuous glucose monitoring in type 1 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Diabetol 2021;58(4):401-410 »14 vertaili jatkuvaa glukoosisensorointia (CGM) tai flash-mittausta (FGM) verensokerin sormenpäämittauksiin (SMBG) tutkimuksissa, joiden kesto oli yli 12 viikkoa. Hoitotasapainon kuvaajina käytettiin HbA1c:tä ja vakavien hypoglykemioiden määrää. Meta-analyysiin kerättiin RCT-tutkimuksiaMedlinesta tai EMBASEsta 31.7.2019 saakka.

CGM oli yhteydessä tilastollisesti merkitsevästi matalampaan HbA1c-tasoon verrattuna SMBG:hen (- 0,24 (- 0,34 – - 0,13) %) ja tilastollisesti merkitsevästi pienempään vakavan hypoglykemian riskiin. FGM:n käytöllä ei ollut vaikutusta HbA1c-tasoon, mutta sillä oli tilastollisesti merkitsevä ero lievien hypoglykemioiden esiintyvyydessä SMBG:hen verrattuna.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Meta-analyysi sisältää monia rajoitteita (tutkimusten n-luvut olivat verrattain pieniä ja tutkimusten kestot lyhyitä). Tutkimusta voidaan pitää tasokkaana, ja se on sovellettavissa myös suomalaiseen aineistoon. Heikkous: glukoosisensorin parametreja ei vertailtu.

Champakanathin «Champakanath A, Akturk HK, Alonso GT, ym. Continuous Glucose Monitoring Initiation Within First Year of Type 1 Diabetes Diagnosis Is Associated With Improved Glycemic Outcomes: 7-Year Follow-Up Study.»15 työssä seurattiin takautuvasti yhden diabetesklinikan potilaita (n = 396) ja heidät jaettiin CGM:n käytön mukaan kolmeen ryhmään ja vertailtiin keskenään: 1) CGM alle 1 vuosi diagnoosista, 2) ei CGM:ää ja 3) CGM 3 vuotta diagnoosin jälkeen. Potilaiden ikä oli 1–35 vuotta. Diabeteksen hoitomuoto oli tavanomainen insuliinipumppu tai monipistoshoito, ei AID (automated insulin delivery) -pumppuja. Potilaita seurattiin 7 vuoden ajan. Ensisijaisena päätemuuttujana oli HbA1c. Jos CGM oli aloitettu alle vuosi diabetesdiagnoosista, HbA1c:n vuosittainen keskiarvo pysyi kohtalaisena koko seurannan ajan verrattuna sormenpäämittauksiin, joissa hoitotasapaino alkoi huonontua jo 6 kuukautta diagnoosista: 7,3 % vs. 8,1 %, 1 v: 7,4 % vs. 8,6 %, 2 v: 7,7 % vs. 9,1 %, 3 v: 7,6 % vs. 9,3 %, 4 v: 7,4 % vs. 9,6 %, 5 v: 7,6 % vs. 9,7 %, 6 v: 7,5 % vs. 10,0 %, 7 v: 7,6 % vs. 9,8 %, p < 0,001 kaikille vertailuille. Tulokset oli vakioitu diagnoosivaiheen iän, sukupuolen ja hoitomuodon mukaan. Niillä, joilla CGM aloitettiin vasta 3 vuotta diagnoosista, HbA1c laski aloituksen jälkeen 9,3 %:sta 8,8 %:iin ja oli seuranta-ajan päättyessä 8,5 %, eli ei lähelläkään kansainvälisiä tavoitteita.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas, koska seuranta-aika pitkä
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Tutkimus ei ollut RCT, mutta koska real life -asetelmassa erittäin pitkä seuranta-aika, tulos on merkittävä: potilaiden jokapäiväisessä elämässä CGM:stä on huomattavaa hyötyä.

Millerin työssä «Miller KM, Bauza C, Kanapka LG, ym. Continuous Glucose Monitoring Provides Durable Glycemic Benefit in Adolescents and Young Adults with Type 1 Diabetes: 12-Month Follow-Up Results. Pediatr Diabetes 2»16 haluttiin selvittää jatkuvan glukoosisensoroinnin (CGM) vaikutusta glukoositasapainoon verrattuna sormenpäämittauksiin (BGM) jatkotutkimuksena aiemmalle 6 kuukauden RCT-tutkimukselle nuorilla (14–25-vuotiailla) potilailla (n = 153), joilla oli epätyydyttävä diabeteksen hoitotasapaino. Ensisijaisena päätemuuttujana oli HbA1c ja toissijaisina päätemuuttujina aika tavoitealueella (TIR 3,9–10 mmol/l) ja hypoglykemioiden osuus (TBR < 3,9 mmol/l). 70 tutkittavaa (89 %) BGM-ryhmässä vaihtoi CGM-ryhmään (BGM-CGM), ja alkuperäinen CGM-ryhmä jatkoi samassa ryhmässä (CGM-CGM) seuraavat 26 viikkoa. CGM-CGM-ryhmässä HbA1c laski satunnaistamisvaiheen tuloksesta 8,9 % ± 0,9 % (74 ± 9,8 mmol/mol) tulokseen 8,3 % ± 1,3 % (67 mmol/mol ± 14,2 mmol/mol) (p < 0,001) 52 viikon seurannassa, mutta TIR ei muuttunut (satunnaistamisvaiheessa 38 % ± 13 % ja 52 viikon seurannassa 41 % ± 18 %). Hypoglykemioiden osuus laski 3 %:sta 1,1 %:iin samassa ajassa (p < 0,001). BGM-CGM-ryhmässä HbA1c laski seurantamuodon vaihtoajakohdan tuloksesta 8,9 % ± 1,2 % (74 ± 13,1 mmol/mol) tulokseen 8,5 % ± 1,3 % (69 ± 14,2 mmol/mol) (p < 0,001) 26 viikon seuranta-ajan päättymiseen. TIR nousi vastaavassa ajassa tuloksesta 34 ± 12 % tulokseen 38 % ± 15 % (p = 0,01). TBR puolestaan laski 3,3 %:sta 1,2 %:iin (p < 0,001). Kukaan osallistujista ei keskeyttänyt CGM:n käyttöä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Erikoista, että HbA1c laski aika paljonkin, mutta TIR ei noussut ja TBR laski. Ilmeisesti erittäin korkeiden glukoosiarvojen (joita tässä ei raportoitu) osuus laski paljon myös.

MILLENNIAL-tutkimuksessa «Teoh IH, Prabhu J, Mubita W, ym. Real-Time Continuous Glucose Monitoring Benefits Glycemic Control in Adolescents and Young Adults With Type 1 Diabetes Irrespective of Insulin Delivery Modality: Suban»17 selvitettiin, onko hoitomuodolla (monipistoshoito tai perinteinen insuliinipumppu) merkitystä hoitotasapainossa jatkuvaa glukoosisensorointia käytettäessä nuorilla aikuisilla (iän keskiarvo 21 vuotta).

Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu työ (n = 30), ja potilaat satunnaistettiin käyttämään joko jatkuvaa glukoosisensorointia tai sormenpäämittauksia kahden 8 viikon jakson ajan. Kyseessä on alkuperäisen tutkimuksen post hoc -analyysi, jossa vertailtiin kahden hoitoryhmän tuloksia HbA1c-tason, tavoitealueella oloajan (TIR 3,9–10 mmol/l), hypoglykemioiden osuuden (TBR < 3,9 mmol/l), sensorin glukoosin keskiarvon (SG) ja glukoosivaihtelun (CV) suhteen. Sormenpäämittauksiin verrattuna sensorointi paransi kaikkia muita glukoositasapainon markkereita paitsi TBR:ää merkitsevästi, mutta hoitomuodon suhteen eroja ei tullut. Kaikki osallistujat käyttivät CGM:ää yli 80 % ajasta.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen, seuranta-aika lyhyt, post hoc -analyysi
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Lyhyt seuranta-aika, mutta asetelma hyvä. Post hoc -analyysi luo toki rajoitteita.

GOLD-tutkimuksen ala-analyysissa «Ólafsdóttir AF, Bolinder J, Heise T, ym. The majority of people with type 1 diabetes and multiple daily insulin injections benefit from using continuous glucose monitoring: An analysis based on the GO»18 selvitettiin, hyötyykö suurin osa monipistoshoidetuista tyypin 1 diabetesta sairastavista jatkuvasta glukoosisensoroinnista (CGM), kun tilannetta arvoitiin HbA1c-tason laskulla ja hypoglykemiassa vietetyn ajan vähenemisellä (< 3,9 mmol/l, TBR) jatkuvan sensoroinnin aloituksen jälkeen. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu työ, n = 142. CGM:n käytön aikana 47 %:lla osallistujista HbA1c laski yli 0,4 % (> 4,7 mmol/mol) verrattuna sormenpäämittauksiin (SMBG) ja 47 %:lla osallistujista hypoglykemiassa vietetty aika väheni yli 20 minuuttia 24 tunnin aikana. Potilaista 78 %:lla hoitotasapaino parani jommallakummalla tavoista, mutta vain 14 %:lla osallistujista molemmat parametrit paranivat.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Ala-analyysi.

GOLD-tutkimuksen (monipistoshoidetut, jotka satunnaistettiin käyttämään joko sormenpäämittauksia (SMBG) tai jatkuvaa glukoosisensorointia 16 kuukauden ajan) jatkotutkimuksena kaikki tutkittavat siirrettiin käyttämään jatkuvaa glukoosisensorointia vuoden ajaksi (n = 107) (SILVER) «Lind M, Ólafsdóttir AF, Hirsch IB, ym. Sustained Intensive Treatment and Long-term Effects on HbA(1c) Reduction (SILVER Study) by CGM in People With Type 1 Diabetes Treated With MDI. Diabetes Care 202»19. Ensisijaisena päätemuuttujana oli HbA1c-muutos verrattuna aiempaan tulokseen SMBG:llä, ja toissijaisina päätemuuttujina olivat hypoglykemioiden osuus (TBR < 3,0 mmol/l ja < 4,0 mmol/l) ja aika tavoitealueella (TIR 4–10 mmol/l). Vuoden CGM:n käytön aikana HbA1c laski 0,35 % (95 % luottamusväli 0,19–0,50, p < 0,001) verrattuna SMBG:hen. CGM-ryhmässä TBR < 3,0 mmol/l laski 2,1 %:sta 0,6 %:iin (p < 0,001) ja TBR < 4,0 mmol/l laski 5,4 %:sta 2,9 %:iin (p < 0,001) verrattuna SMBG:hen. Elämänlaatu ja tyytyväisyys hoitoon paranivat ja diabeteksen hoidon kuormittavuus väheni tilastollisesti merkitsevästi ja hypoglykemiapelko väheni CGM:n aikana.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Etenevä seuranta RCT:n jälkeen.

DIAMOND-tutkimuksessa osoitettiin jatkuvan sensoroinnin (CGM) hyödyllisyys monipistoshoidossa tyypin 1 diabetesta sairastavilla «Calhoun P, Price D, Beck RW. Glycemic Improvement Using Continuous Glucose Monitoring by Baseline Time in Range: Subgroup Analyses from the DIAMOND Type 1 Diabetes Study. Diabetes Technol Ther 2021;23»20. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu työ, jossa potilaat satunnaistettiin joko CGM- tai sormenpäämittausryhmään (SMBG) (n = 158, ikä yli 25 vuotta, seuranta-aika 24 viikkoa). Tässä ala-analyysissa selvitettiin CGM:n ja SMBG:n eroa ajassa tavoitealueella (TIR 3,9–10 mmol/l). Potilaat jaettiin ryhmiin tutkimuksen alkuvaiheen TIR:n mukaan: < 40 %, < 50 % ja < 60 %. < 40 %:n ryhmässä TIR nousi 16 minuuttia/vrk (p = 0,01), < 50 %:n ryhmässä 77 minuuttia/vrk (p < 0,001) ja < 60 %:n ryhmässä 88 minuuttia/vrk (p < 0,001) verrattuna SMBG:hen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: N-arvo laskettu päätemuuttujan HbA1c:n mukaan.

Pratleyn työssä tutkittiin jatkuvan glukoosisensoroinnin (CGM) yhteyttä hypoglykemioihin 65–71-vuotiaassa väestössä «Pratley RE, Kanapka LG, Rickels MR, ym. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Hypoglycemia in Older Adults With Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;323(23):2397-2406 »21. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu työ (n = 203). Tutkimukseen osallistui 22 diabetesklinikkaa USA:ssa. Ensisijainen päätemuuttuja oli hypoglykemioiden osuus (TBR < 3,9 mmol/l) ja toissijaisia muut CGM-parametrit, PROMit ja HbA1c. Seuranta-aika oli 6 kuukautta. Diabeteksen hoitomuotona oli joko monipistoshoito tai perinteinen insuliinipumppu, ja verrokkiryhmä mittasi verensokeria sormenpäästä (SMBG) ainakin 4 kertaa päivässä. Seuranta-ajan lopussa CGM-ryhmän TBR oli merkitsevästi pienempi kuin SMBG-ryhmän: 2,7 % (39 min/vrk) vs 4,7 % (68 min/vrk), p < 0,001. Myös vakavia hypoglykemioita esiintyi CGM-ryhmässä vähemmän (1 vs 10) kuin SMBG ryhmässä, aika tavoitealueella oli korkeampi CGM vs SMBG (63 % vs 54 %, p < 0,001) ja HbA1c matalampi -0,3 %, p < 0,001.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Seuranta-aika lyhyt, väestö oli korkeasti koulutettua ja diabeteksen hoitotasapaino tutkimuksen alussa oli melko hyvä.

Oliverin työssä «Oliver N, Gimenez M, Calhoun P, ym. Continuous Glucose Monitoring in People With Type 1 Diabetes on Multiple-Dose Injection Therapy: The Relationship Between Glycemic Control and Hypoglycemia. Diabete»22 tutkittiin glykeemisen kontrollin paranemisen vaikutusta hypoglykemioihin jatkuvan glukoosisensoroinnin (CGM) aikana monipistoshoitoisilla tyypin 1 diabetespotilailla. Tutkimusaineisto oli yhdistelmä DIAMOND- (n = 158) ja HypoDE- (n = 149) tutkimusten aineistoista. Tutkittavat olivat iältään ≥ 18-vuotiaita. CGM:n käyttö vähentää altistumista hypoglykemioille verrattuna sormenpäämittauksiin (SMBG) kaikissa HbA1c-ryhmissä siten, että vaikka HbA1c-taso on matala, hypoglykemioiden määrä on pieni, esimerkiksi HbA1c-ryhmässä 6,0 %:in tasolle CGM:llä hoidetuista hypoglykemioiden osuus (TBR) on noin 2 % vs SMBG-ryhmässä TBR on noin 13 % (p < 0,001).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Jälkikäteen yhdistelty kaksi aineistoa, silti erittäin mielenkiintoinen tulos.

GOLD-4-tutkimuksessa «Seyed Ahmadi S, Westman K, Pivodic A, ym. The Association Between HbA(1c) and Time in Hypoglycemia During CGM and Self-Monitoring of Blood Glucose in People With Type 1 Diabetes and Multiple Daily Ins»23 selvitettiin monipistoshoidolla hoidettujen tyypin 1 diabetespotilaiden HbA1c-tason ja hypoglykemioiden yhteyttä joko jatkuvan glukoosisensoroinnin (CGM) tai sormenpäämittausten (SMBG) aikana. Kyseessä oli satunnaistettu, kontrolloitu työ, ristikkäisasetelma (n = 161). Potilaat satunnaistettiin joko CGM- tai SMBG-ryhmiin ja ryhmiä vaihdettiin 26 viikon jälkeen. Välissä oli 17 viikon wash out -jakso. Ensisijaiset päätemuuttujat (HbA1c:n assosiaatio näiden kanssa) olivat hypoglykemioiden osuus (TBR) joko < 3,9 mmol/l tai 3,0 mmol/l ja toissijaisia päätemuuttujia aika tavoitealueella (TIR 3,9–10 mmol/l) ja glukoosin keskiarvo. Kummassakin ryhmässä HbA1c:n lasku assosioi TBR:n nousun kanssa, mutta CGM-ryhmässä vähemmän kuin SMBG-ryhmässä. HbA1c-tasolla 52 mmol/mol CGM-ryhmässä TBR < 3,9 mmol/l 5,4 % vs 9,2 % ja TBR < 3,0 mmol/l CGM-ryhmässä 1,5 % vs 3,5 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kirjallisuutta

  1. Bode B, Beck RW ym. Sustained benefit of continuous glucose monitoring on A1C, glucose profiles, and hypoglycemia in adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:2047-9 «PMID: 19675193»PubMed
  2. Battelino T, Conget I, Olsen B ym. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. Diabetologia 2012;55:3155-62 «PMID: 22965294»PubMed
  3. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A ym. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 2010;363:311-20 «PMID: 20587585»PubMed
  4. Beck RW, Hirsch IB ym. The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1378-83 «PMID: 19429875»PubMed
  5. Tumminia A, Crimi S, Sciacca L ym. Efficacy of real-time continuous glucose monitoring on glycaemic control and glucose variability in type 1 diabetic patients treated with either insulin pumps or multiple insulin injection therapy: a randomized controlled crossover trial. Diabetes Metab Res Rev 2015;31:61-8 «PMID: 24816997»PubMed
  6. O'Connell MA, Donath S, O'Neal DN ym. Glycaemic impact of patient-led use of sensor-guided pump therapy in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52:1250-7 «PMID: 19396424»PubMed
  7. Schmidt S, Nørgaard K. Sensor-augmented pump therapy at 36 months. Diabetes Technol Ther 2012;14:1174-7 «PMID: 23016516»PubMed
  8. Beck RW, Riddlesworth T, Ruedy K ym. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Adults With Type 1 Diabetes Using Insulin Injections: The DIAMOND Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;317:371-378 «PMID: 28118453»PubMed
  9. Lind M, Polonsky W, Hirsch IB ym. Continuous Glucose Monitoring vs Conventional Therapy for Glycemic Control in Adults With Type 1 Diabetes Treated With Multiple Daily Insulin Injections: The GOLD Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;317:379-387 «PMID: 28118454»PubMed
  10. Mulinacci G, Alonso GT, Snell-Bergeon JK ym. Glycemic Outcomes with Early Initiation of Continuous Glucose Monitoring System in Recently Diagnosed Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther 2019;21:6-10 «PMID: 30575413»PubMed
  11. Šoupal J, Petruželková L, Grunberger G ym. Glycemic Outcomes in Adults With T1D Are Impacted More by Continuous Glucose Monitoring Than by Insulin Delivery Method: 3 Years of Follow-Up From the COMISAIR Study. Diabetes Care 2020;43:37-43 «PMID: 31530663»PubMed
  12. Zhou Y, Sardana D, Kuroko S, ym. Comparing the glycaemic outcomes between real-time continuous glucose monitoring (rt-CGM) and intermittently scanned continuous glucose monitoring (isCGM) among adults and children with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2024;41(3):e15280 «PMID: 38197238»PubMed
  13. Teo E, Hassan N, Tam W, ym. Effectiveness of continuous glucose monitoring in maintaining glycaemic control among people with type 1 diabetes mellitus: a systematic review of randomised controlled trials and meta-analysis. Diabetologia 2022;65(4):604-619 «PMID: 35141761»PubMed
  14. Dicembrini I, Cosentino C, Monami M, ym. Effects of real-time continuous glucose monitoring in type 1 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Diabetol 2021;58(4):401-410 «PMID: 32789691»PubMed
  15. Champakanath A, Akturk HK, Alonso GT, ym. Continuous Glucose Monitoring Initiation Within First Year of Type 1 Diabetes Diagnosis Is Associated With Improved Glycemic Outcomes: 7-Year Follow-Up Study. Diabetes Care 2022;45(3):750-753 «PMID: 35018417»PubMed
  16. Miller KM, Bauza C, Kanapka LG, ym. Continuous Glucose Monitoring Provides Durable Glycemic Benefit in Adolescents and Young Adults with Type 1 Diabetes: 12-Month Follow-Up Results. Pediatr Diabetes 2023;2023:6718115 «PMID: 40303270»PubMed
  17. Teoh IH, Prabhu J, Mubita W, ym. Real-Time Continuous Glucose Monitoring Benefits Glycemic Control in Adolescents and Young Adults With Type 1 Diabetes Irrespective of Insulin Delivery Modality: Subanalysis of the MILLENNIAL Study. J Diabetes Sci Technol 2022;16(1):252-253 «PMID: 34632831»PubMed
  18. Ólafsdóttir AF, Bolinder J, Heise T, ym. The majority of people with type 1 diabetes and multiple daily insulin injections benefit from using continuous glucose monitoring: An analysis based on the GOLD randomized trial (GOLD-5). Diabetes Obes Metab 2021;23(2):619-630 «PMID: 33200487»PubMed
  19. Lind M, Ólafsdóttir AF, Hirsch IB, ym. Sustained Intensive Treatment and Long-term Effects on HbA(1c) Reduction (SILVER Study) by CGM in People With Type 1 Diabetes Treated With MDI. Diabetes Care 2021;44(1):141-149 «PMID: 33199470»PubMed
  20. Calhoun P, Price D, Beck RW. Glycemic Improvement Using Continuous Glucose Monitoring by Baseline Time in Range: Subgroup Analyses from the DIAMOND Type 1 Diabetes Study. Diabetes Technol Ther 2021;23(3):230-233 «PMID: 33006904»PubMed
  21. Pratley RE, Kanapka LG, Rickels MR, ym. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Hypoglycemia in Older Adults With Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;323(23):2397-2406 «PMID: 32543682»PubMed
  22. Oliver N, Gimenez M, Calhoun P, ym. Continuous Glucose Monitoring in People With Type 1 Diabetes on Multiple-Dose Injection Therapy: The Relationship Between Glycemic Control and Hypoglycemia. Diabetes Care 2020;43(1):53-58 «PMID: 31530662»PubMed
  23. Seyed Ahmadi S, Westman K, Pivodic A, ym. The Association Between HbA(1c) and Time in Hypoglycemia During CGM and Self-Monitoring of Blood Glucose in People With Type 1 Diabetes and Multiple Daily Insulin Injections: A Randomized Clinical Trial (GOLD-4). Diabetes Care 2020;43(9):2017-2024 «PMID: 32641374»PubMed