Moklobemidi sosiaalisten tilanteiden pelon hoidossa

Moklobemidia on tutkittu sosiaalisten tilanteen pelon hoidossa 6 lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Versiani M, Nardi AE, Mundim FD ym. Pharmacotherapy of social phobia. A controlled study with moclobemide and phenelzine. Br J Psychiatry 1992;161:353-60 »1, «The International Multicenter Clinical Trial Group on Moclobemide in Social Phobia. Moclobemide in social phobia. A double-blind, placebo-controlled clinical study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1»2, «Noyes R Jr, Moroz G, Davidson JR ym. Moclobemide in social phobia: a controlled dose-response trial. J Clin Psychopharmacol 1997;17:247-54 »3, «Schneier FR, Goetz D, Campeas R ym. Placebo-controlled trial of moclobemide in social phobia. Br J Psychiatry 1998;172:70-7 »4, «Oosterbaan DB, van Balkom AJ, Spinhoven P, van Oppen P, van Dyck R. Cognitive therapy versus moclobemide in social phobia: a controlled study. Clin Psychol Psychother 2001;8:263-73»5, «Stein DJ, Cameron A, Amrein R ym. Moclobemide is effective and well tolerated in the long-term pharmacotherapy of social anxiety disorder with or without comorbid anxiety disorder. Int Clin Psychophar»6. Tuloksissa oli jokin verran hajontaa, ja vaikutuskoot vaihtelivat eri tutkimuksissa ja eri annoksilla välillä 1,22 (Versiani ym. 1992) ja 0,01 (Noyes ym. 1997, annoksella 75 mg/vrk) «Blanco C, Raza MS, Schneier FR ym. The evidence-based pharmacological treatment of social anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2003;6:427-42 »7. Versianin tutkimuksessa moklobemidiannos oli 400–600 mg/vrk ja Noyesin tutkimuksessa 75–900 mg/vrk.

Versiani ym. vertasivat «Versiani M, Nardi AE, Mundim FD ym. Pharmacotherapy of social phobia. A controlled study with moclobemide and phenelzine. Br J Psychiatry 1992;161:353-60 »1 moklobemidia (keskimääräinen annos 581 mg/vrk, SD 56) 16 viikon tutkimuksessa feneltsiiniin ja lumeeseen (n = 78). Molemmat lääkehoidot erosivat tilastollisesti merkitsevästi lumeesta: 82 % moklobemidillä ja 91 % feneltsiinillä hoidetuista potilaista oli tutkimuksen lopussa lähes oireettomia (CGI-I 1 tai 2 + LSAS > 70 % oirevähenemä + Seehan Disability Scale 1 tai 2) vs. 43 % lumeella hoidetuista. Feneltsiinin ero lumeeseen ilmeni jo viikosta 4 alkaen, moklobemidillä viikosta 8 eteenpäin. Tutkimuksen aloituksen ja viikon 8 välillä LSAS-pisteet muuttuivat eri ryhmissä seuraavasti: lume 65,2–56,2, feneltsiini 68,5–14,0 ja moklobemidi 63,3–27,0, jolloin ero oli tilastollisesti merkitsevä kummankin lääkkeen ja lumeen välillä (kumpikin: p < 0,001). CGI-S muuttui seuraavasi: lume 4,9–4,1, feneltsiini 4,8–1,5 ja moklobemidi 5,1–2,4 (molemmat lääkkeet vs. lume: p < 0,001). Moklobemidin raportoitiin olevan feneltsiiniä paremmin siedetyn «Versiani M, Nardi AE, Mundim FD ym. Pharmacotherapy of social phobia. A controlled study with moclobemide and phenelzine. Br J Psychiatry 1992;161:353-60 »1.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen (feneltsiini yhdessä hoitohaarassa)

Suuri kansainvälinen monikeskustutkimus «The International Multicenter Clinical Trial Group on Moclobemide in Social Phobia. Moclobemide in social phobia. A double-blind, placebo-controlled clinical study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1»2 vuonna 1997 (n = 578, 12 viikkoa) selvitti moklobemidin 300 mg/vrk ja 600 mg/vrk vs. lume vaikutusta sosiaalisten tilanteiden pelosta kärsivillä potilailla. Lääke- ja lumeryhmät alkoivat erottua toisistaan jo 2 viikon kohdalla. 12 viikossa 600 mg/vrk annos oli lumetta tehokkaampi kaikilla mittareilla mutta 300 mg/vrk annoksella osa mittareista ei saavuttanut tilastollisesi merkitsevää eroa lumeeseen.

Tutkimuksen lopussa hoitovasteen oli saavuttanut 47 % moklobemidi 600 mg/vrk -ryhmässä, 41 % moklobemidi 300 mg/vrk -ryhmässä ja 34 % lumeryhmässä (Clinical Impression of Change – Social Phobia: much or very much improved). LSAS-vähenemä vs. lume (81,3–61,4) oli tilastollisesti merkitsevä molemmilla moklobemidiannoksilla: 300 mg/vrk 79,3–53,5 (p = 0,0443), 600 mg/vrk 80,2–50,9 (p = 0,0007).

Tutkijat päättelivät, että moklobemidin teholla olisi annosvastesuhde. Haittavaikutukset unettomuutta lukuun ottamatta eivät eronneet lumeesta «The International Multicenter Clinical Trial Group on Moclobemide in Social Phobia. Moclobemide in social phobia. A double-blind, placebo-controlled clinical study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1»2.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Noyes ym. satunnaistivat «Noyes R Jr, Moroz G, Davidson JR ym. Moclobemide in social phobia: a controlled dose-response trial. J Clin Psychopharmacol 1997;17:247-54 »3 523 sosiaalisten tilanteiden pelosta kärsivää potilasta seuraaviin ryhmiin: moklobemidiannos (mg/vrk) 75, 150, 300, 600, 900 ja lume 12 viikon tutkimuksessa. Hoitoon vastanneiden (Clinical Impression of Change - Social Phobia, much or very much improved) potilaiden osuudet eivät eronneet tutkimuksen lopussa (12 viikkoa) eri moklobemidiannosten ja lumeen välillä.

Tällä mittarilla ainoa tilastollisesti merkitsevä ero oli 8 viikon arvioinnissa, jolloin moklobemidi 900 mg/vrk oli tehokkaampi kuin lume (p < 0,05). Oirevähenemä (LSAS) lääkeryhmät vs. lume oli tilastollisesti merkitsevä seuraavasti: 8 viikkoa moklobemidi 150 (p < 0,05), 8 viikkoa moklobemidi 900 (p < 0,02) ja 12 viikkoa moklobemidi 900 (p < 0,05). Unettomuuden esiintyminen erosi lääkkeellä lumeesta ja näytti olevan annosriippuvainen: sitä ilmeni 42 % moklobemidi 900 mg/vrk -ryhmässä. Suuresta kokonaismäärästä huolimatta potilaita oli vain 82–86 ryhmässään.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Schneierin ym. 8 viikon moklobemiditutkimuksessa «Schneier FR, Goetz D, Campeas R ym. Placebo-controlled trial of moclobemide in social phobia. Br J Psychiatry 1998;172:70-7 »4 satunnaistettiin 77 sosiaalisten tilanteiden pelosta kärsivää potilasta (jotka eivät olleet vastanneet 1 viikon mittaiselle yksöissokkoutetulle lumehoidolle) joko moklobemidiryhmään (n = 40) tai lumeryhmään (n = 37). 4 viikon jälkeen vähintään hieman parantuneet jatkoivat tutkimusta vielä seuraavat 4 viikkoa (lääkeannoksen säätö vasteen perusteella, ad 800 mg/vrk, keskiannos 728 mg/vrk). Tutkimuksen päättyessä vain 7/40 (17,5 %) moklobemidiryhmässä ja 5/37 (13,5 %) lumeryhmässä oli saanut vasteen (CGI-I, much or very much improved, ns.). LSAS-total fear -pisteet (pelkofaktori subskaala) muuttuivat tutkimuksen aikana moklobemidiryhmässä: 38,0–31,9 lääkehoito ja lumeryhmässä: 43,3–40,1 (Ancova F 4,5, p = 0,04) ja LSAS-avoidance total -pisteet (välttelyfaktori subskaala) vastaavasti 37,2–30,7 ja 40,5–39,2 (Ancova F 4,3, p = 0,02). 82,5 % saavutti maksimiannoksen 800 mg/vrk, seitsemästä lääkeryhmässä hoitoon vastanneesta 5:llä oli maksimiannos. Unettomuus oli yleisin moklobemidin haitta (50 %), mutta senkään esiintyvyys ei eronnut lumeesta.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Oosterbaan ym. «Oosterbaan DB, van Balkom AJ, Spinhoven P, van Oppen P, van Dyck R. Cognitive therapy versus moclobemide in social phobia: a controlled study. Clin Psychol Psychother 2001;8:263-73»5 vertasivat kognitiivista psykoterapiaa (KT), moklobemidia 300–600 mg/vrk ja lumetta 15 viikkoa 86 sosiaalisten tilanteiden pelosta kärsivällä potilaalla. He ilmoittivat pre-post-LSAS-luvut erikseen ahdistuneisuusosiolle ja välttämiskäyttäytymiselle eri hoitoryhmille: 1) ahdistuneisuus: KT 36,8–27,3, moklobemidi 36,7–32,5 ja lume 37,7–29,6 (KT > moklobemidi, lume > moklobemidi); 2) välttämiskäyttäytyminen: KT 30,3–19,9, moklobemidi 30,3–32,5, lume 31,1–24,8 (KT > moklobemidi, KT = lume). Vastaavat LSAS-pistemuutosten perusteella lasketut pre-post-efektikoot olivat KT 0,92, moklobemidi 0,29 ja lume 0,71.

• Tutkimuksen laatu: kohtalainen
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Stein ym. tutkivat «Stein DJ, Cameron A, Amrein R ym. Moclobemide is effective and well tolerated in the long-term pharmacotherapy of social anxiety disorder with or without comorbid anxiety disorder. Int Clin Psychophar»6 390 sosiaalisten tilanteiden pelosta kärsivää potilasta (ITT n = 188 moklobemidiryhmä, n = 189 lume), joista 33 %:lla oli muita samanaikaisia ahdistuneisuushäiriöitä, 12 viikon tutkimuksessa. Moklobemidiannosta oli mahdollista säädellä 450–750 mg/vrk välillä (keskimääräistä käytettyä annosta ei ilmoitettu). 4. viikosta alkaen lääke erosi lumeesta (CGI-I, much or very much improved). 12 viikon kohdalla moklobemidiryhmässä oli hoidosta hyötyneitä 43 % ja lumeryhmässä 31 %, p = 0,01. LSAS-pisteet laskivat moklobemidiryhmässä 76,6–48,8 (38 %) ja lumeryhmässä 75,3–54,4 (27 %), p = 0,016. 64 potilasta keskeytti tutkimuksen, pääasiallinen keskeyttämisen syy oli puutteellinen hoitovaste. Moklobemidipotilaat raportoivat lumetta useammin unettomuutta, heikotusta ja pahoinvointia.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Cochrane-katsauksessa «Williams T, Hattingh CJ, Kariuki CM ym. Pharmacotherapy for social anxiety disorder (SAnD). Cochrane Database Syst Rev 2017;(10):CD001206 »10 lumekontrolloiduista tutkimuksesta laskettu riski olla responderi (CGI-I: 1 tai 2) oli RIMA- (moklobemidi, brofaromiini) vs. lumeryhmässä seuraava: RR = 1,83, 95 % luottamusväli 1,32–2,55, (8 tutkimusta, n = 1 270, joista 5 moklobemiditutkimusta, moklobemidibotilaiden osuus > 80 %).

Kommentti:

Edellä mainitut tutkimukset sisältyvät seuraaviin meta-analyyseihin, jotka eivät siten vaikuta näytönasteeseen: Blanko ym. «Blanco C, Raza MS, Schneier FR ym. The evidence-based pharmacological treatment of social anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2003;6:427-42 »7 laskivat 5 lumekontrolloidun moklobemiditutkimuksen (n = 1 601, kesto 8–12 viikkoa) yhteisen efektikoon (LSAS:n perusteella), Hedges' g: 0,30; 95 % luottamusväli 0,00–0,6 Davis ym. (2014) «Davis ML, Smits JA, Hofmann SG. Update on the efficacy of pharmacotherapy for social anxiety disorder: a meta-analysis. Expert Opin Pharmacother 2014;15:2281-91 »8 laskivat 4 tutkimuksen (moklobemidin eri annostasojen vs. lume (n = 971, kesto 8–12 viikkoa) Hedges' g: 0,23 SE 0,06; 95 % luottamusväli 0,11–0,35, p = 0,00) Bandelow ym. «Bandelow B, Reitt M, Röver C ym. Efficacy of treatments for anxiety disorders: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 2015;30:183-92 »9 laskivat moklobemidille pre-post-vaikutuskoon 6 kontrolloidusta tutkimuksesta: d = 1,51; 95 % luottamusväli 0,87–2,16.

Osassa tutkimuksia potilasmäärät eri hoitohaaroissa olivat pieniä. Osassa tutkimuksia sokkoutus oli toteutettu vain osittain. 1 tutkimuksessa aktiivina kontrollina toimi feneltsiini, joka ei ole markkinoilla Suomessa.