Non-invasiiviset laboratoriotutkimuksiin perustuvat fibroosilaskurit ei-alkoholiperäisessä rasvamaksataudissa

Ei-alkoholiperäisessä rasvamaksataudissa (NAFLD) on tarjolla useita seerumin merkkiainepohjaisia fibroosin riskilaskureita (ks. taulukko «Yleisimpiä non-invasiivisia laboratoriotutkimuksiin perustuvia fibroosin riskilaskureita.»1). Näistä NAFLD Fibrosis Score (NFS) ja Fibrosis-4 index (FIB-4) ovat parhaiten validoituja, ja ne ovat laskureiden keskinäisessä vertailuissa suoriutuneet AUROC-arvon perusteella hyvin muihin laskureihin verrattuna merkittävän fibroosin erottamisessa «McPherson S, Stewart SF, Henderson E ym. Simple non-invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2010;59:1265-9 »1, «Adams LA, George J, Bugianesi E ym. Complex non-invasive fibrosis models are more accurate than simple models in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:1536-43 »2, «Shah AG, Lydecker A, Murray K ym. Comparison of noninvasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1104-12 »3, «Sun W, Cui H, Li N ym. Comparison of FIB-4 index, NAFLD fibrosis score and BARD score for prediction of advanced fibrosis in adult patients with non-alcoholic fatty liver disease: A meta-analysis stud»4, «Sumida Y, Yoneda M, Hyogo H ym. Validation of the FIB4 index in a Japanese nonalcoholic fatty liver disease population. BMC Gastroenterol 2012;12:2 »5, «Siddiqui MS, Patidar KR, Boyett S ym. Performance of non-invasive models of fibrosis in predicting mild to moderate fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2016;36:572-9»6 (ks. taulukko «Yleisimpiä non-invasiivisia laboratoriotutkimuksiin perustuvia fibroosin riskilaskureita.»1). Näiden etuna on se, että laskurit sisältävät tavanomaisia, helposti saatavilla olevia ja edullisia laboratoriotutkimuksia.

Muista fibroosilaskureista The enhanced Liver Fibrosis (ELF) ja Fibrometer ovat AUROC-arvon perusteella suoriutuneet hyvin «Guha IN, Parkes J, Roderick P ym. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology 2008;47:455»7, «Lichtinghagen R, Pietsch D, Bantel H ym. The Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score: normal values, influence factors and proposed cut-off values. J Hepatol 2013;59:236-42 »8, «Calès P, Lainé F, Boursier J ym. Comparison of blood tests for liver fibrosis specific or not to NAFLD. J Hepatol 2009;50:165-73 »9, mutta ELF-laskurin käyttöä on rajoittanut sen sisältämät harvinaisemmat laboratoriotutkimukset, jotka eivät ole yleisesti saatavilla ja ovat hinnaltaan perustutkimuksia kalliimpia. Fibrometer ja ELF eivät ole yhtä laajasti validoituja kuin NFS ja FIB-4.

Valikoituja laadukkaita tutkimuksia

Shah ym. tutkimuksessa «Shah AG, Lydecker A, Murray K ym. Comparison of noninvasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1104-12 »3 verrattiin 7 non-invasiivista maksafibroosin laskuria ei-alkoholiperäistä rasvamaksaa (NAFLD) sairastavilla. Tutkitut laskurit olivat FIB-4, NFS, ASAT/ALAT-suhde, ASAT/tromb-suhde, APRI, Cirrhosis Discriminant score, Goteburg University Cirrhosis Index ja BARD score. Potilasmateriaali perustui Yhdysvaltojen kansalliseen tutkimustietokantaan ja koostui 541 aikuispotilaasta, joilla oli histologisesti todettu NAFLD ja joilla muut rasvamaksataudin syyt oli suljettu pois. Näistä 400 oli kaukasialaista alkuperää, ja 105:llä oli tyypin 2 diabetes. Maksabiopsia tuli olla otettuna korkeintaan 12 kuukautta ennen tutkimushetkeä. Rasvamaksan kriteerinä oli > 5 % rasvoittuminen.

Steatohepatiitti edellytti lisäksi inflammaatiota ja nk. ballooning, ja fibroosin aste arvioitiin NASH CRN scoring asteikon mukaan. Merkittävänä fibroosina pidettiin fibroosin asteita 3 ja 4, jolloin fibroosin asteita 0–2 pidettiin merkittävän fibroosin suhteen negatiivisena. Potilaista 125/541 oli merkittävä fibroosi.

Merkkiaineen kliinistä käyttökelpoisuutta kuvaava AUROC-käyrän pinta-ala oli FIB 4 indeksillä (0,802, 95 % luottamusväli 0,758–0,847) hivenen suurempi kuin NFS:lla (0,769, 95 % Iuottamusväli 0,681–0,779), mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Molemmilla laskureilla on 2 päätöksentekorajaa siten, että alempi raja on fibroosin suhteen herkkä ja ylempi raja tarkka. Ne eroavat toisistaan merkittävästi, ja niiden väliin jää huomattava harmaa alue. Kun tutkimuksessa analysoitiin laskureiden kykyä erotella potilaat, FIB 4 -indeksi luokitteli 72 % potilaista joko vähäisen tai suuren riskin potilaiksi, ja 30 % potilaista jäi harmaalle alueelle. FIB 4 luokitteli 8 % ja NFS 23 % potilaista väärin siten, että tulos olisi johtanut virheelliseen johtopäätökseen, ero oli tilastollisesti merkitsevä.

Tutkimuksen johtopäätöksenä oli, että FIB-4 soveltuu parhaiten merkittävän fibroosin arviointiin NAFLD-potilailla.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
• Kommentti: Soveltuu suomalaiseen NAFLD-väestöön, mutta ei ole suoraan yleistettävissä tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille, joilla ei ole diagnosoitua NAFLD.

McPherson ym. tutkimuksessa «McPherson S, Stewart SF, Henderson E ym. Simple non-invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2010;59:1265-9 »1 verrattiin non-invasiivisia maksafibroosin merkkiainelaskureita (ASAT/ALAT-suhde, APRI, BARD Score, FIB-4 ja NFS) ei-alkoholiperäistä rasvamaksaa (NAFLD) sairastavilla. Potilasmateriaali koostui 145 englantilaisesta aikuispotilaasta, joilla oli histologisesti todettu NAFLD ja joilla muut rasvamaksataudin syyt oli suljettu pois. Näistä noin puolella oli diabetes. 27 potilaalla oli näytteenoton aikaan histologisesti varmistettu merkittävä fibroosi (F3–4). Tässä tutkimuksessa FIB-4 -laskurilla oli paras AUROC-arvo (0,86) ja paras negatiivinen ennustearvo (NPV, 95 %). NFS:n vastaavat luvut olivat AUROC 0,81 ja NPV 92 %. Tässä tutkimuksessa negatiivinen ennustearvo oli riittävä (92 % tai korkeampi) sulkemaan pois fibroosin laskureilla FIB-4, NFS, ASAT/ALAT-suhde ja BARD Score.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
• Kommentti: Soveltuu suomalaiseen NAFLD-väestöön, mutta ei ole suoraan yleistettävissä tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille.

Sun ym. meta-analyysissä «Sun W, Cui H, Li N ym. Comparison of FIB-4 index, NAFLD fibrosis score and BARD score for prediction of advanced fibrosis in adult patients with non-alcoholic fatty liver disease: A meta-analysis stud»4 verrattiin FIB-4:n, NFS:n ja BARD Scoren kykyä ennustaa merkittävää fibroosia. Tutkimuksessa oli mukana 4 vertailututkimuksen data ja yhteensä 1 038 aikuispotilasta, joista noin 13 % oli merkittävä fibroosi. Tutkimuksessa analysoitiin yhdistetty sensitiivisyys, spesifisyys, diagnostinen odds ratio ja yhdistetty tieto AUROC-arvoista (summary ROC). Tässä tutkimuksessa paras diagnostinen tarkkuus oli FIB-4-indeksillä silloin, kun käytettiin alempaa päätöksentekorajaa (FIB-4 < 1,3). Se oli parempi kuin FIB-4 päätöksentekorajalla > 3,25 tai kuin NFS:n tai BARD Scoren diagnostinen tarkkuus.

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
• Kommentti: Tutkimuksen johtopäätökset koskien fibroosi-indeksien arvoa merkittävän fibroosin poissulussa ja alemman päätöksentekorajan käyttökelpoisuutta, ovat sovellettavissa suomalaisiin NAFLD-potilaihin. Ylempi päätöksentekoraja oli tässä meta-analyysissä kuitenkin korkeampi kuin mitä yleensä käytetään (FIB-4 > 3,25 vs. FIB-4 > 2,67).