Kannabidioli Lennox–Gastaut´n oireyhtymän hoidossa

Kannabidiolin (CBD) tehoa ja turvallisuutta lisälääkkeenä LGS-epilepsiassa on tutkittu 2 faasi III lumekontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa annoksilla 10 ja 20 mg/kg/vrk, joissa potilaat olivat 2–55-vuotiaita. Potilailla tuli olla LGS-epilepsiadiagnoosiin sopiva EEG-löydös (anamneesissa piikki-hidasaaltopurkauksia ja enemmän kuin 1 tyyppisiä yleistyneitä kohtauksia vähintään 6 kuukauden ajan, vähintään 2 lysähtämiskohtausta (kaatumiseen johtavaa kohtausta) 4 viikon aloitusjakson aikana ja lääkeresistentti tilanne ainakin 2 epilepsialääkkeelle. Tutkimus koostui molemmilla kerroilla 28 päivän koejaksosta, jota seurasi 2 viikon annostitrausjakso sekä 12 viikon ylläpitojakso, 10 päivän lääkityksen purkujakso ja 4 viikon jatkoseuranta.

Ensimmäisessä tutkimuksessa «Devinsky O, Patel AD, Cross JH ym. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome. N Engl J Med 2018;378:1888-1897 »2 rekrytoitiin 24 eri keskuksesta 171 potilasta, joilla oli hoitoresistentti epilepsia. Voima-analyysin (80 %) mukaan tarvittiin 100 potilasta (50 potilasta/ryhmä) osoittamaan 2-suuntaisen merkittävyyden p:n arvolla 0,05.

Potilaat satunnaistettiin saamaan oraalisesti kannabidiolia annoksella 20 mg/kg tai lumettaa 14 viikon ajaksi. CBD oli lisälääkkeenä tehokas: (kaatumiseen johtavien) lysähtämiskohtausten ilmaantumisen mediaani laski 43,9 % (IQR -69,6 – -1,9), kun lumeryhmässä laskua oli 21,8 % (IQR -45,7–1,7). 38 (44 %):lla potilaalla kannabidioliryhmässä (n = 86) todettiin vähintään 50 % vähenemä lysähtämiskohtausten määrässä perustasoon nähden. Lumeryhmässä (n = 85) sama todettiin 20 (24 %) potilaalla (OR 2,52; 95 % luottamusväli 1,33–4,97; p = 0,0043). NNT = 5 (95 % luottamusväli 4,67–5,04)

Lysähtämiskohtausten ilmaantumisen vähenemän mediaanin ero hoitoryhmien välillä oli 17,21 (95 % luottamusväli -30,32 – -4,09; p = 0,0135) 14 viikon lääkehoidon aikana.

Kuukausittainen kohtausten kokonaismäärän mediaani laski 41,2 % (IQR -62,9 – -13,0) kannabidioliryhmässä 14 viikon hoitojakson aikana (144,6:sta 83,8 kohtaukseen / kk). Lumeryhmässä kohtausten kokonaismäärän mediaani laski 13,7 % perustasosta samana (176,7:sta 128,7 kohtaukseen / kk). Arvioitu mediaanien ero oli -21,1 (95 % luottamusväli 33,3 – -9,4; p = 0,0005) koko hoitojakson aikana ja -23,3 (95 % luottamusväli -36,3 – -10,5; p = 0,0004) 12 viikon hoitojakson aikana.

Viimeisellä tutkimuskäynnillä CBD-ryhmän potilaat ja potilaiden huoltajat raportoivat yleistä tilanteen paranemista lähtötilanteeseen nähden todennäköisemmin kuin lumeryhmän potilaiden huoltajat. (CIG-mittaristolla todettuna) (OR 2,54; 95 % luottamusväli 1,5–4,5; p = 0,0012). 49 (58 %) CBD-ryhmän potilaista ja vastaavasti 29 (34 %) lumeryhmän potilaista raportoi vointinsa parantuneen. Hyvin paljon parantuneeksi ilmoitti vointinsa 15 (18 %) CBD-ryhmän potilaista, kun lumeryhmässä luku oli 5 (6 %).

Haittavaikutuksia ilmeni 74:llä (86 %) 86 potilaasta CBD-ryhmässä ja 59:llä (69 %) 85 potilaasta lumeryhmässä. Raportoidut haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia: ripulia, uneliaisuutta, kuumetta, ruokahaluttomuutta ja oksentelua ja ohimenevää maksaentsyymien nousua erityisesti valproaattilääkityksen yhteydessä. Lääkehoitoryhmässä 14 keskeytti tutkimuksen, 8 haittavaikutusten vuoksi ja 4 muiden poissulkukriteerien täyttymisen vuoksi (kohonneet transaminaasit ja virusinfektio, jotka luokiteltiin haittavaikutuksiksi). Lumeryhmässä 1 keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi.

Toisessa lumekontrolloidussa kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Devinsky O, Patel AD, Cross JH ym. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome. N Engl J Med 2018;378:1888-1897 »2 oli 225 LGS-potilasta 30 tutkimuskeskuksessa. Potilaat satunnaistettiin saamaan oraalisesti 20 mg/kg tai 10 mg/kg kannabidiolia tai lumetta.

Kummallakin annoksella (10 ja 20 mg/kg/vrk) CBD:llä oli tehoa lisälääkkeenä tavanomaisen epilepsialääkityksen rinnalla erityisesti lysähtämiskohtausten vähentämisessä. Päävastemuuttuja oli kaatumiseen johtavien lysähtämiskohtausten prosentuaalinen vähenemä lähtötasoon verrattuna. Toissijaisena vastemuuttujana oli 50 % kohtausvähenemän lysähtämiskohtausten osalta saavuttaneiden potilaiden osuus ja potilaiden yleisvointi GIC-mittaristolla mitattuna.

Prosentuaalisen kohtausmäärän vähenemän mediaani oli 41,9 % ryhmässä 20 mg kannabidiolia, 37,2 % ryhmässä 10 mg kannabidiolia ja 17,2 % lumeryhmässä. Vähenemän ero ryhmän 20 mg kannabidiolia ja lumeryhmän välillä oli 21,6 % (95 % luottamusväli 6,7–34,8; P = 0,005), 10-mg kannabidioli ryhmän ja lumeryhmän välillä 19,2 % (95 % luottamusväli 7,7–31,2; P = 0,002).

30 potilasta (39 %) ryhmässä 20 mg kannabidiolia, 26 potilasta (36 %) ryhmässä 10 mg kannabidiolia ja 11 potilasta (14 %) lumeryhmässä saavuttivat vähintään 50 % kohtausvähenemän aloitustasoon verrattuna lysähtämiskohtausten määrässä (OR 20 mg kannabidioli vs. lume 3,85; 95 % luottamusväli 1,75–8,47; P < 0,001; ja OR 10 mg kannabidioli vs. lume 3,27; 95 % luottamusväli 1,47–7,26; P = 0,003). 20 mg kannabidiolin osalta NNT 3,85 (95 % luottamusväli 2,52–8).

13 (6 %) potilasta keskeytti kannabidioli- (11 potilasta) tai lumeryhmässä (2 potilasta). 7:llä CBD-ryhmässä keskeyttäneellä syynä oli haittavaikutus. Haittavaikutukset olivat samantyyppisiä kuin toisessa tutkimuksessa «Thiele EA, Marsh ED, French JA ym. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018;3»1.

On epäselvää, vaikuttaako tulokseen osittain kannabidiolin yhteisvaikutukset epilepsialääkkeiden (esim. klobatsaami) kanssa.

• Tutkimusten laatu: 2 tasokasta tutkimusta samansuuntaisin tuloksin
• Sovellettavuus: soveltuu kliiniseen työhön, potilasmateriaali tyypillisiä LGS-potilaita.
• Kommentti: Kannabidiolin yhteisvaikutuksen muiden epilepsialääkkeiden kanssa saattavat vaikuttaa tuloksiin (esim. klobatsaami).