Siedätyshoidon immunologiset mekanismit

• Allergian pistos- ja kielenalussiedätyshoitojen katsotaan vaikuttavan useilla samankaltaisilla mekanismeilla allergista tulehdusta hillitsevästi.
• Siedätyshoito saa aikaan muutoksia allergian kannalta keskeisissä solupopulaatioissa, kuten syöttösoluissa, basofiilisissä ja eosinofiilisissä granulosyyteissä, dendriittisoluissa sekä allergeenispesifisissä B- ja T-lymfosyyteissä ja vasta-ainesynteesissä.
• Siedätyshoito indusoi regulatorisia T-soluja (lymfosyyttejä), jotka vaikuttavat muihin solupopulaatioihin toleranssia edistävästi. Näiden Treg-solujen vaikutukset välittyvät useilla eri mekanismeilla, muun muassa suppresiivisten sytokiinien interleukiini-10:n (IL) ja transformoiva kasvutekijä -beetan (TGF) sekä inhibitoristen pintamolekyylien, kuten T-lymfosyyttien sytotoksinen antigeeni -4:n (CTLA) ja PD-1:n (programmed cell death protein) välityksellä. Tärkeitä indusoituvia Treg-populaatioita ovat perifeeriset FOXP3-positiiviset (forkhead box P3) Treg-solut, FOXP3-negatiiviset IL-10:tä tuottavat Tr1-Treg-solut ja IL-10:tä tuottavat FOXP3-positiiviset follikulaariset Treg-solut (Tfr) «Noval Rivas M, Chatila TA. Regulatory T cells in allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2016;138:639-652 »1, «Schulten V, Tripple V, Seumois G ym. Allergen-specific immunotherapy modulates the balance of circulating Tfh and Tfr cells. J Allergy Clin Immunol 2018;141:775-777.e6 »2. Treg-solujen funktiota tärkeämmäksi siedätyshoidossa on myös esitetty allergisen vasteen keskeisten solujen, tyypin 2 auttaja -solujen (Th2), deleetiota «Bacher P, Scheffold A. Antigen-specific regulatory T-cell responses against aeroantigens and their role in allergy. Mucosal Immunol 2018;11:1537-1550 »3, ks. alla.
• Treg-solujen lisäksi siedätyshoito indusoi regulatorisia B-lymfosyyttejä (Breg). Niiden vaikutukset välittynevät IL-10:n, inhibitoristen pintamolekyylien ja allergeenispesifisen IgG4-tuoton kautta «Stanic B, van de Veen W, Wirz OF ym. IL-10-overexpressing B cells regulate innate and adaptive immune responses. J Allergy Clin Immunol 2015;135:771-80.e8 »4, «Boonpiyathad T, Meyer N, Moniuszko M ym. High-dose bee venom exposure induces similar tolerogenic B-cell responses in allergic patients and healthy beekeepers. Allergy 2017;72:407-415 »5.
• Siedätyshoidon seurauksena allergiassa keskeisten IL-4:ää erittävien Th2-solujen osuus laskee, kun taas allergiaa estävien Th1/Tr1-solujen osuus nousee «Wambre E, DeLong JH, James EA ym. Specific immunotherapy modifies allergen-specific CD4(+) T-cell responses in an epitope-dependent manner. J Allergy Clin Immunol 2014;133:872-9.e7 »6. Tämä johtunee allergeenispesifisten Th2-solujen kuolemisesta (perifeerinen deleetio) ja/tai anergiasta «Wambre E, DeLong JH, James EA ym. Specific immunotherapy modifies allergen-specific CD4(+) T-cell responses in an epitope-dependent manner. J Allergy Clin Immunol 2014;133:872-9.e7 »6, «Ryan JF, Hovde R, Glanville J ym. Successful immunotherapy induces previously unidentified allergen-specific CD4+ T-cell subsets. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:E1286-95 »7, «Wambre E, Bajzik V, DeLong JH ym. A phenotypically and functionally distinct human TH2 cell subpopulation is associated with allergic disorders. Sci Transl Med 2017;9: »8. Edelleen siedätyshoidon on havaittu laskevan spesifiselle IgE-tuotolle tärkeiden T-solujen, tyypin 2 follikulaaristen Th-solujen (Tfh2), määrää «Yao Y, Chen CL, Wang N ym. Correlation of allergen-specific T follicular helper cell counts with specific IgE levels and efficacy of allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2018;142:321-4»9. Aiemmin siedätyshoidon päämekanismina pidettiin Th1-solujen indusoitumista (immunodeviaatio), mutta kyse saattaakin mieluummin olla Th2-solujen deletoitumisesta ja solujen määräsuhteiden muutoksesta «Bacher P, Scheffold A. Antigen-specific regulatory T-cell responses against aeroantigens and their role in allergy. Mucosal Immunol 2018;11:1537-1550 »3, «Guerra F, Carracedo J, Solana-Lara R ym. TH2 lymphocytes from atopic patients treated with immunotherapy undergo rapid apoptosis after culture with specific allergens. J Allergy Clin Immunol 2001;107:»10, «Möbs C, Ipsen H, Mayer L ym. Birch pollen immunotherapy results in long-term loss of Bet v 1-specific TH2 responses, transient TR1 activation, and synthesis of IgE-blocking antibodies. J Allergy Clin »11, kuten yllä on viitattu «Wambre E, DeLong JH, James EA ym. Specific immunotherapy modifies allergen-specific CD4(+) T-cell responses in an epitope-dependent manner. J Allergy Clin Immunol 2014;133:872-9.e7 »6, «Wambre E, Bajzik V, DeLong JH ym. A phenotypically and functionally distinct human TH2 cell subpopulation is associated with allergic disorders. Sci Transl Med 2017;9: »8, «Yao Y, Chen CL, Wang N ym. Correlation of allergen-specific T follicular helper cell counts with specific IgE levels and efficacy of allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2018;142:321-4»9. Th1- ja Th2-vasteilla on kuitenkin toisiaan tasapainottavia ominaisuuksia «Romagnani S. Immunologic influences on allergy and the TH1/TH2 balance. J Allergy Clin Immunol 2004;113:395-400 »12.
• Dendriittisolut esittelevät allergeenipeptidit auttaja-T-soluille. Siedätyshoito edistää tolerogeenisten dendriittisolujen kehittymistä «Angelini F, Pacciani V, Corrente S ym. Dendritic cells modification during sublingual immunotherapy in children with allergic symptoms to house dust mites. World J Pediatr 2011;7:24-30 »13, «Zimmer A, Bouley J, Le Mignon M ym. A regulatory dendritic cell signature correlates with the clinical efficacy of allergen-specific sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1020-30 »14. Kokeellisesti on todettu, että allergeenialtistus suun limakalvolla lisää Langerhansin solujen migraatiota, voimistaa niiden IL-10:n ja TGF-beetan tuottoa ja hidastaa niiden kypsymistä «Allam JP, Würtzen PA, Reinartz M ym. Phl p 5 resorption in human oral mucosa leads to dose-dependent and time-dependent allergen binding by oral mucosal Langerhans cells, attenuates their maturation, »15.
• Siedätyshoito estää tyypin 2 luontaisten lymfosyyttien (innate lymphoid cell type 2, ILC2) määrän kasvua siitepölykaudella «Lao-Araya M, Steveling E, Scadding GW ym. Seasonal increases in peripheral innate lymphoid type 2 cells are inhibited by subcutaneous grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2014;134:1193-5»16.
• Siedätyshoito heikentää syöttolujen ja basofiilien kykyä vapauttaa välittömän allergisen reaktion välittäjäaineita jo pian hoidon aloittamisen jälkeen. Pistiäismyrkkyallergiassa on todettu, että nopea kliininen toleranssi kehittyy muutamassa tunnissa pikasiedätyksen aloittamisesta. Tämän on katsottu johtuvan immunosuppressiota välittävien tyypin 2 histamiinireseptoreiden (H2R) nopeasta ilmentymisestä basofiileissä «Novak N, Mete N, Bussmann C ym. Early suppression of basophil activation during allergen-specific immunotherapy by histamine receptor 2. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1153-1158.e2 »17. Heinän siitepölyallergian pistossiedätyksen seurauksena on havaittu, että CD117/c-Kit-positiivisten syöttösolujen «Nouri-Aria KT, Pilette C, Jacobson MR ym. IL-9 and c-Kit+ mast cells in allergic rhinitis during seasonal allergen exposure: effect of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2005;116:73-9 »18, basofiilien «Wilson DR, Irani AM, Walker SM ym. Grass pollen immunotherapy inhibits seasonal increases in basophils and eosinophils in the nasal epithelium. Clin Exp Allergy 2001;31:1705-13 »19 ja eosinofiilien «Wilson DR, Irani AM, Walker SM ym. Grass pollen immunotherapy inhibits seasonal increases in basophils and eosinophils in the nasal epithelium. Clin Exp Allergy 2001;31:1705-13 »19, «Wilson DR, Nouri-Aria KT, Walker SM ym. Grass pollen immunotherapy: symptomatic improvement correlates with reductions in eosinophils and IL-5 mRNA expression in the nasal mucosa during the pollen sea»20 määrien nousu estyy siitepölykaudella kohde-elimessä, nenän limakalvossa.
• Niin pistos- kuin kielenalussiedätyshoitokin saavat aikaan vasta-ainesynteesin. Siedätyshoito aiheuttaa myös ohimenevän nousun seerumin allergeenispesifisessä IgE-tasossa. Hoidon jatkuessa IgE-tason nousu luonnollisessa allergeenialtistuksessa kuitenkin estyy «Lichtenstein LM, Ishizaka K, Norman PS ym. IgE antibody measurements in ragweed hay fever. Relationship to clinical severity and the results of immunotherapy. J Clin Invest 1973;52:472-82 »21. Tarttuessaan allergeeniin IgG-luokan vasta-aineet kykenevät estämään ("blokkaamaan") allergeeni-IgE-kompleksien muodostumista ja siten basofiilien ja syöttösolujen aktivaatiota «Möbs C, Ipsen H, Mayer L ym. Birch pollen immunotherapy results in long-term loss of Bet v 1-specific TH2 responses, transient TR1 activation, and synthesis of IgE-blocking antibodies. J Allergy Clin »11, «Aalberse RC, Schuurman J. IgG4 breaking the rules. Immunology 2002;105:9-19 »22, «Wachholz PA, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy: IgG revisited. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:313-8 »23. Vastaavasti estyy IgE-välitteinen allergeenin esittely T-lymfosyyteille «Wachholz PA, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy: IgG revisited. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:313-8 »23, «van Neerven RJ, Wikborg T, Lund G ym. Blocking antibodies induced by specific allergy vaccination prevent the activation of CD4+ T cells by inhibiting serum-IgE-facilitated allergen presentation. J Im»24. Erityisen merkityksellisenä siedätyshoidossa pidetään IgG4-luokan vasta-aineita niiden anti-inflammatorisen luonteen ja voimakkaan kehittymisen vuoksi «Aalberse RC, Schuurman J. IgG4 breaking the rules. Immunology 2002;105:9-19 »22, «Wachholz PA, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy: IgG revisited. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:313-8 »23, «Jutel M, Jaeger L, Suck R ym. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005;116:608-13 »25. IgG-vasta-aineita on todettu myös paikallisesti nenäeritteessä «Reisinger J, Horak F, Pauli G ym. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity. J Allergy Cl»26.

Kirjallisuutta

1. Noval Rivas M, Chatila TA. Regulatory T cells in allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2016;138:639-652 «PMID: 27596705»PubMed
2. Schulten V, Tripple V, Seumois G ym. Allergen-specific immunotherapy modulates the balance of circulating Tfh and Tfr cells. J Allergy Clin Immunol 2018;141:775-777.e6 «PMID: 28506846»PubMed
3. Bacher P, Scheffold A. Antigen-specific regulatory T-cell responses against aeroantigens and their role in allergy. Mucosal Immunol 2018;11:1537-1550 «PMID: 29858582»PubMed
4. Stanic B, van de Veen W, Wirz OF ym. IL-10-overexpressing B cells regulate innate and adaptive immune responses. J Allergy Clin Immunol 2015;135:771-80.e8 «PMID: 25240783»PubMed
5. Boonpiyathad T, Meyer N, Moniuszko M ym. High-dose bee venom exposure induces similar tolerogenic B-cell responses in allergic patients and healthy beekeepers. Allergy 2017;72:407-415 «PMID: 27341567»PubMed
6. Wambre E, DeLong JH, James EA ym. Specific immunotherapy modifies allergen-specific CD4(+) T-cell responses in an epitope-dependent manner. J Allergy Clin Immunol 2014;133:872-9.e7 «PMID: 24373351»PubMed
7. Ryan JF, Hovde R, Glanville J ym. Successful immunotherapy induces previously unidentified allergen-specific CD4+ T-cell subsets. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:E1286-95 «PMID: 26811452»PubMed
8. Wambre E, Bajzik V, DeLong JH ym. A phenotypically and functionally distinct human T_H2 cell subpopulation is associated with allergic disorders. Sci Transl Med 2017;9: «PMID: 28768806»PubMed
9. Yao Y, Chen CL, Wang N ym. Correlation of allergen-specific T follicular helper cell counts with specific IgE levels and efficacy of allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2018;142:321-4
10. Guerra F, Carracedo J, Solana-Lara R ym. TH2 lymphocytes from atopic patients treated with immunotherapy undergo rapid apoptosis after culture with specific allergens. J Allergy Clin Immunol 2001;107:647-53 «PMID: 11295653»PubMed
11. Möbs C, Ipsen H, Mayer L ym. Birch pollen immunotherapy results in long-term loss of Bet v 1-specific TH2 responses, transient TR1 activation, and synthesis of IgE-blocking antibodies. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1108-1116.e6 «PMID: 23021882»PubMed
12. Romagnani S. Immunologic influences on allergy and the TH1/TH2 balance. J Allergy Clin Immunol 2004;113:395-400 «PMID: 14758340»PubMed
13. Angelini F, Pacciani V, Corrente S ym. Dendritic cells modification during sublingual immunotherapy in children with allergic symptoms to house dust mites. World J Pediatr 2011;7:24-30 «PMID: 21191773»PubMed
14. Zimmer A, Bouley J, Le Mignon M ym. A regulatory dendritic cell signature correlates with the clinical efficacy of allergen-specific sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2012;129:1020-30 «PMID: 22464673»PubMed
15. Allam JP, Würtzen PA, Reinartz M ym. Phl p 5 resorption in human oral mucosa leads to dose-dependent and time-dependent allergen binding by oral mucosal Langerhans cells, attenuates their maturation, and enhances their migratory and TGF-beta1 and IL-10-producing properties. J Allergy Clin Immunol 2010;126:638-45.e1 «PMID: 20584546»PubMed
16. Lao-Araya M, Steveling E, Scadding GW ym. Seasonal increases in peripheral innate lymphoid type 2 cells are inhibited by subcutaneous grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2014;134:1193-5.e4 «PMID: 25212194»PubMed
17. Novak N, Mete N, Bussmann C ym. Early suppression of basophil activation during allergen-specific immunotherapy by histamine receptor 2. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1153-1158.e2 «PMID: 22698521»PubMed
18. Nouri-Aria KT, Pilette C, Jacobson MR ym. IL-9 and c-Kit+ mast cells in allergic rhinitis during seasonal allergen exposure: effect of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2005;116:73-9 «PMID: 15990777»PubMed
19. Wilson DR, Irani AM, Walker SM ym. Grass pollen immunotherapy inhibits seasonal increases in basophils and eosinophils in the nasal epithelium. Clin Exp Allergy 2001;31:1705-13 «PMID: 11696046»PubMed
20. Wilson DR, Nouri-Aria KT, Walker SM ym. Grass pollen immunotherapy: symptomatic improvement correlates with reductions in eosinophils and IL-5 mRNA expression in the nasal mucosa during the pollen season. J Allergy Clin Immunol 2001;107:971-6 «PMID: 11398073»PubMed
21. Lichtenstein LM, Ishizaka K, Norman PS ym. IgE antibody measurements in ragweed hay fever. Relationship to clinical severity and the results of immunotherapy. J Clin Invest 1973;52:472-82 «PMID: 4119162»PubMed
22. Aalberse RC, Schuurman J. IgG4 breaking the rules. Immunology 2002;105:9-19 «PMID: 11849310»PubMed
23. Wachholz PA, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy: IgG revisited. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:313-8 «PMID: 15238798»PubMed
24. van Neerven RJ, Wikborg T, Lund G ym. Blocking antibodies induced by specific allergy vaccination prevent the activation of CD4+ T cells by inhibiting serum-IgE-facilitated allergen presentation. J Immunol 1999;163:2944-52 «PMID: 10453043»PubMed
25. Jutel M, Jaeger L, Suck R ym. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005;116:608-13 «PMID: 16159631»PubMed
26. Reisinger J, Horak F, Pauli G ym. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity. J Allergy Clin Immunol 2005;116:347-54 «PMID: 16083789»PubMed