Diabetes on suuren valtimotautiriskin ja huonon ennusteen merkkiominaisuus

Epidemiologiset tutkimukset

• Whitehall-tutkimuksessa «Fuller JH, Shipley MJ, Rose G ym. Coronary-heart-disease risk and impaired glucose tolerance. The Whitehall study. Lancet 1980;1:1373-6 »1 yhteensä 18 403 lontoolaista 40–64-vuotiasta miestä seurattiin 7,5 vuoden ajan.
  • Taustatietojen ja glukoosirasituskokeen perusteella kohortti jaettiin
    • normoglykeemisiin, joiden verenglukoosi 2 tunnin kohdalla alitti 95:n persentiilin (5,4 mmol/l)
    • 2 heikentyneen glukoosinsiedon ryhmään (2 tunnin arvo 5,4–11,1 mmol/l tai 6,2–11,1 mmol/l)
    • tuoreisiin diabeetikoihin
    • insuliinia käyttäviin diabeetikoihin ja
    • insuliinia käyttämättömiin diabeetikoihin.
  • Ikävakioitu kuolleisuus 1000 henkilöä kohden oli
    • normoglykeemisillä 23,5
    • heikentyneen glukoosinsiedon ryhmissä 49,1 ja 49,0
    • tuoreilla diabeetikoilla 131,8
    • insuliinidiabeetikoilla 54,5
    • muilla diabeetikoilla 56,6.
  • Kuolleisuus siis yli 2-kertaistui jo heikentyneen glukoosinsiedon ryhmässä.
  • Diabeetikkoryhmissä kuolemantapauksia oli liian vähän mielekkäiden vertailujen tekemiseksi.
• Framingham-tutkimuksen 16-vuotisseuranta «Kannel WB, D'Agostino RB, Wilson PW ym. Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular disease: the Framingham experience. Am Heart J 1990;120:672-6 »2 ja aikaisemmat julkaisut, joihin tässä artikkelissa viitataan, osoitti diabeetikoilla merkittävästi lisääntyneen sydän- ja verisuonitautien riskin – naisten osalta erityisesti sepelvaltimotaudin riskin verrattuna diabetesta sairastamattomiin.
  • Ikävakioidut vaarasuhteet olivat:
    • kaikki kardiovaskulaarisairaudet miehillä 2,31, naisilla 2,47
    • aivoverenkiertohäiriöt miehillä 1,51, naisilla 1,82
    • katkokävely miehillä 5,27, naisilla 2,60
    • sydämen vajaatoiminta miehillä 2,55, naisilla 4,92
    • sepelvaltimotauti miehillä 1,73, naisilla 2,50 sekä
    • sepelvaltimotaudin eri ilmentymistä
    • 1) sydäninfarkti miehillä 2,16, naisilla 4,37
    • 2) angina pectoris 1,23, naisilla 1,59
    • 3) äkkikuolema miehillä 2,51, naisilla tieto puuttuu ja
    • 4) sepelvaltimotautikuolemat miehillä 2,38, naisilla 3,60.
  • 30 vuoden seurannassa glukoosi-intoleranssi oli lähes yhtä vahva sepelvaltimotaudin vaaratekijä kuin diagnosoitu diabetes:
    • diabeteksessa riskisuhde oli miehillä 1,73 ja naisilla 2,50
    • glukoosi-intoleranssissa miehillä 1,56 ja naisilla 2,38
    • glukosuriassa miehillä 3,47 ja naisilla 2,36.
• MRFIT-tutkimuksen «Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD ym. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434-44 »3 seulontaan osallistui 347 978 iältään 35–57-vuotiasta miestä vuosina 1973–75.
  • Heistä 5 163:lla oli veren glukoosia pienentävän lääkityksen perusteella diabetes.
  • 12 vuoden seurannassa diabeetikoiden vaarasuhde muihin verrattuna (95 %luottamusväli), vakioituna iän, rodun, tulojen, kolesterolin, systolisen verenpaineen ja tupakoinnin suhteen, oli eri kuolinsyiden osalta seuraava:
    • kokonaiskuolleisuus 2,5 (2,4–2,7)
    • kardiovaskulaarisairaudet 3,0 (2,8–3,3)
    • sepelvaltimotauti 3,2 (2,9–3,5)
    • aivohalvaus 2,8 (2,0–3,7) ja
    • muu valtimosairaus 2.3 (1,8–2,3).
  • Diabeetikoiden suurentunut riski oli riippumaton klassisista vaaratekijöistä.
• Itä-Länsi-tutkimuksen «Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T ym. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;3»4 diabeetikkokohorttiin kutsuttiin kaikki Kuopion ja Turun yliopistosairaalapiirien alueilla syntyneet ja asuvat 45–64-vuotiaat diabeetikot, joille Kela oli myöntänyt erityiskorvattavuuden diabeteslääkkeisiin.
  • Tyypin 1 diabetesta sairastavat suljettiin pois C-peptidimäärityksen perusteella.
  • Tutkimukseen osallistui Kuopion alueelta 83 % (n = 510) ja Turun alueelta 79 % (n = 549) kutsutuista diabeetikoista.
  • Kyseessä on siis väestöotos lääkehoidossa olevista tyypin 2 diabeetikoista.
  • Verrokeiksi kutsuttiin ikänsä ja syntymä- ja kotipaikkansa suhteen vastaava väestörekisteriotos.
  • Kohortit jaettiin WHO:n kriteerien mukaan seuraavasti:
    • aikaisemmin sydäninfarktin sairastaneet (diabeetikot, n = 169, DM+MI+; ei-diabeetikot, n = 69, DM-MI+) ja
    • sydäninfarktia sairastamattomat (diabeetikot, n = 890, DM+MI-; ei-diabeetikot, n = 1 304, DM-MI-).
  • Kummassakin diabeetikkokohortissa diabeteksen kesto seurannan alussa oli keskimäärin 8 vuotta.
  • Glukoositasapaino oli molemmissa diabeetikkoryhmissä huono (veren paastoglukoosin keskiarvo lähes 12 mmol/l).
  • Naisten osuus oli infarktia sairastamattomassa diabeetikkokohortissa pienempi (DM+MI- 48 %, DM-MI- 55 %), mutta infarktin sairastaneessa suurempi (DM+MI+ 32 %, DM-MI+ 26 %).
  • Ryhmien keskimääräinen ikä vaihteli 55:stä 59 vuoteen siten, että diabeetikot olivat tilastollisesti merkitsevästi vanhempia.
  • Kokonaiskolesterolin pitoisuudet olivat sekä diabeetikoilla että ei-diabeetikoilla suuret (keskiarvot 6,7–7,1 mmol/l).
  • Diabeetikoilla oli merkitsevästi pienemmät HDL- ja LDL-kolesterolin pitoisuudet ja suuremmat triglyseridin pitoisuudet kuin ei-diabeetikoilla.
• 7 vuoden seurannan aikana kerättiin standardoiduin menetelmin tiedot sairastetuista sydäninfarkteista ja aivohalvauksista sekä kuolemaan johtaneista että muista sairastetuista sydäninfarkteista ja aivohalvauksista.
  • Tapahtumien ilmaantuvuus ryhmissä oli seuraava (suluissa tapahtumat sataa henkilövuotta kohti):
    • Sydäninfarktit: DM+MI+ 45,0 % (7,8), DM-MI+ 18., % (3,0), DM+MI- 20,2 % (3,2), DM-MI- 3,5 % (0,5).
    • Aivohalvaukset: DM+MI+ 19,5 % (3,4), DM-MI+ 7,2 % (1,2), DM+MI- 10,3 % (1,6), DM-MI- 1,9 % (0,3).
    • Sydän- tai verisuonitautikuolemat: DM+MI+ 42,0 % (7,3), DM-MI+ 15,9 % (2,6), DM+MI- 15,4 % (2,5), DM-MI- 2,1 % (0,3).
  • Kaikki erot diabeetikko- ja vastaavien ei-diabeetikkoryhmien välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p < 0,001).
  • Kun tulokset vakioitiin iän, sukupuolen, tupakoinnin, kohonneen verenpaineen, LDL-kolesterolin, HDL-kolesterolin ja triglyseridien suhteen, infarktia aiemmin sairastamattomien diabeetikoiden riski ei merkitsevästi eronnut infarktin sairastaneiden ei-diabeetikoiden riskistä.
• Yhdysvaltalaisessa Physicians´ Health Study -tutkimuksessa «Lotufo PA, Gaziano JM, Chae CU ym. Diabetes and all-cause and coronary heart disease mortality among US male physicians. Arch Intern Med 2001;161:242-7 »5 seurattiin 5 vuoden ajan 91 285 mieslääkäriä, joiden ikä oli seurannan alussa 40–84 vuotta.
  • Tutkittavat luokiteltiin oman ilmoituksensa mukaan diabetesta ja sepelvaltimotautia (CHD, sairastettu sydäninfarkti tai angina pectoris) sairastaviin ja sairastamattomiin.
  • Tietoja kerättiin myös sepelvaltimotaudin vaaratekijöistä, mutta ei diabeteksen tyypistä eikä kestosta.
  • Ryhmien koot ja ikäkeskiarvot olivat seuraavat:
    • DM+CHD+, n = 815; 65,6 vuotta
    • DM-CHD+, n = 5 906; 63,9 vuotta
    • DM+CHD-, n = 2 317;61,6 vuotta
    • DM-CHD-, n = 82 247; 54,1 vuotta.
  • Tutkimuskohortissa tapahtuneet kuolemat ja kuolinsyyt selvitettiin väestörekisteri- ja kuolintodistustietojen perusteella.
  • Kuolemaan johtamattomia sairastumisia ei selvitetty.
• Verrattuna ryhmään, jolla ei seurannan alussa ollut sepelvaltimotautia eikä diabetesta, muiden ryhmien suhteelliset kokonaiskuolleisuuden riskit (95 % luottamusväli), vakioituina iän, kehon painoindeksin, tupakoinnin, liikunnan ja alkoholin käytön suhteen, olivat seuraavat:
  • DM+CHD+ 4,2 (3,6–4,9)
  • DM-CHD+ 2,2 (2,0–2,4)
  • DM+CHD- 2,1 (1,9–2,4).
  • Kuoleman riski oli siis suunnilleen sama diabeetikoilla ilman sepelvaltimotautia kuin ei-diabeettisilla sepelvaltimotautia sairastavilla.
  • Sydän- tai verisuonitautikuolleisuuden suhteen sepelvaltimotauti oli suurempi riskitekijä kuin diabetes:
    • DM+CHD+ 10,6 (8,6–13,1)
    • DM-CHD+ 5,4 (4,7–6,2)
    • DM+CHD- 2,9 (2,3–3,7).
  • Kuitenkin tässäkin aineistossa diabetes ilman todettua sepelvaltimotautia lisäsi sydän- tai verisuonitautikuoleman riskin lähes 3-kertaiseksi.
• Yhdysvaltalaisessa Nurses´ Health Study -tutkimuksessa «Hu FB, Stampfer MJ, Solomon CG ym. The impact of diabetes mellitus on mortality from all causes and coronary heart disease in women: 20 years of follow-up. Arch Intern Med 2001;161:1717-23 »6 seurattiin 20 vuoden ajan 121 046 naissairaanhoitajaa, jotka eivät seurannan alussa ilmoittaneet sairastuneensa diabetekseen alle 30-vuotiaina (tyypin 1 diabeetikoiden sulkemiseksi pois).
  • Seurannan alkaessa ja määrävälein sen aikana osallistujilta tiedusteltiin
    • angina pectoris -oiretta
    • sepelvaltimo-ohitusleikkausta tai -angioplastiaa ja
    • sairastettua sydäninfarktia.
  • Tässä tutkimuksessa sepelvaltimotaudin (CHD) merkkinä pidettiin vain sairastettua infarktia. Diabetes (DM) määritettiin kyselyn perusteella, jossa tiedusteltiin
    • diabeteksen oireita
    • mitattuja veren glukoosin pitoisuuksia ja
    • lääkitystä.
  • Kuolemantapaukset ja kuolinsyyt selvitettiin väestörekisteristä ja kuolintodistuksista.
  • Tulokset analysoitiin 2 tavalla:
    • seurannan alkaessa kysyttyjen sairaustietojen perusteella ja
    • seurannan alkaessa ja sen aikana kertyneiden sairaustietojen mukaan.
  • 20 vuoden seurannan aikana (1976–96) rekisteröitiin 8 464 kuolemaa, joista sepelvaltimotauti oli kuolinsyynä 1 239, kardiovaskulaarisairaudet 1 892 ja muut sairaudet (pääasiassa syöpä) 6 572 tapauksessa.
  • Tulokset analysoitiin 2 tavalla:
    • seurannan alussa todetun ja
    • sen aikana kehittyneen sepelvaltimotauti- ja diabetestilan mukaan.
  • Tulokset vakioitiin iän, kehon painoindeksin, tupakoinnin, menopaussin ja hormonikorvaushoidon sekä varhaisen sydäninfarktin sukutaustan mukaan.
  • Tulokset olivat oleellisesti samat kuin ainoastaan iän suhteen vakioidut, mutta monimuuttujamallin antamat riskisuhteet olivat hiukan pienempiä.
• Verrattuna niihin, joilla ei seurannan alkaessa ollut diabetesta eikä sepelvaltimotautia (DM-CHD-), sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden monivakioidut suhteelliset riskit (95 %:n luottamusväli) vaaratekijöiden mukaan vakioituna olivat seuraavat:
  • DM+CHD+ 13,6 (8,45–21,8)
  • DM-CHD+ 6,58 (5,19–8,36)
  • DM+CHD- 6,59 (5,69–7,63).
  • Diabeetikolla ilman sepelvaltimotautia oli siis sama riski kuin sepelvaltimotautia sairastavalla ei-diabeetikolla, ja sepelvaltimotautia sairastavan diabeetikon riski oli tästä vielä 2-kertainen.
  • Oleellisesti samankaltaiset tulokset saatiin kokonaiskuolleisuuden ja sepelvaltimotautikuolleisuuden suhteen.
• Kun huomioon otettiin alkuvaiheen lisäksi seurannan aikana todettu diabetes ja sepelvaltimotauti, näiden yhdistelmä merkitsi 20-kertaista kardiovaskulaarisen kuoleman riskiä.
• Sepelvaltimotauti ilman diabetesta merkitsi hieman suurempaa riskiä kuin pelkkä diabetes, mutta jälkimmäisessäkin riski oli lähes 5-kertainen:
  • DM+CHD+ 20,1 (16,8–24,1)
  • DM-CHD+ 7,46 (6,43–8,66)
  • DM+CHD- 4,86 (4,27–5,52).
• Diabeteksen kestolla oli vahva vaikutus sepelvaltimotautikuoleman riskiin sekä niillä, joilla oli ennen kuolemaansa sepelvaltimotaudin diagnoosi, että niillä, joilla ei sellaista ollut.
  • Verrattuna niihin naisiin, joilla ei ollut diabetesta eikä sepelvaltimotautia, pelkkä diabetes yli 15 vuoden kestoisena lisäsi riskin 8,66-kertaiseksi.
  • Diabeetikoilla, joilla oli todettu sepelvaltimotauti, riski oli 30-kertainen.
  • Kuitenkin myös naisilla, joilla ei ollut sepelvaltimotautia ja diabeteksen kesto oli enintään 5 vuotta, sepelvaltimotautikuoleman riski oli merkittävästi suurentunut (3,07-kertainen).
• Taysidessa, 400 000 asukkaan kaupungissa Skotlannissa, tehtiin sairaalan uloskirjoitusdiagnooseihin perustuva selvitys diabeteksen ja sydäninfarktin vaikutuksesta potilaiden ennusteeseen «Evans JM, Wang J, Morris AD. Comparison of cardiovascular risk between patients with type 2 diabetes and those who had had a myocardial infarction: cross sectional and cohort studies. BMJ 2002;324:939»7.
  • Arkistoista tunnistettiin ennen vuoden 1988 alkua diabetes- tai sydäninfarktidiagnoosilla hoidetut potilaat (mutta pois suljettiin ne, joilla oli molemmat diagnoosit), ja heidän kuolleisuuttaan ja sairaalahoitoja sydäninfarktin vuoksi seurattiin vuoden 1995 loppuun (poikkileikkaustutkimus).
  • Terveiden verrokkien ryhmää ei ollut.
  • Diabeetikoiden ryhmässä oli 1 155 potilasta, joista 42 % oli naisia, keskimääräinen ikä oli 57 vuotta ja diabeteksen kesto 6 vuotta.
  • 1 347 potilasta oli sairastanut sydäninfarktin, heistä 28 % naisia, keskimääräinen ikä 57 vuotta ja aika infarktista 3,5 vuotta.
  • Sydäninfarktin sairastaneilla oli suurempi kokonaiskuolleisuuden (riskisuhde 1,33, 95 % luottamusväli 1,14–1,55) ja sydäninfarktin (2,27, 95 % luottamusväli 1,82–2,83) riski kuin diabeetikoilla.
• Taysiden tutkimuksen toiseen osaan (kohorttitutkimus) otettiin potilaat, joilla todettiin tyypin 2 diabetes (n = 3 403, naisia 49 %, ikä keskimäärin 66 vuotta) tai sydäninfarkti (n = 5 350, naisia 46 %, ikä keskimäärin 71 vuotta) vuosina 1988–95 «Evans JM, Wang J, Morris AD. Comparison of cardiovascular risk between patients with type 2 diabetes and those who had had a myocardial infarction: cross sectional and cohort studies. BMJ 2002;324:939»7.
  • Seuranta oli vuoden 1995 loppuun.
  • Sydäninfarktipotilailla oli suurempi riski kuolla seuranta-aikana kuin vasta diagnosoiduilla diabeetikoilla (riskisuhde 1,35, 95 % luottamusväli 1,25–1,44).
  • Ero ryhmien välillä syntyi seurannan alkuvaiheessa ja tasaantui noin 3 vuoden seurannan jälkeen.
  • Kardiovaskulaarisen kuoleman riski oli sydäninfarktipotilaiden ryhmässä 2,93-kertainen diabeetikoihin verrattuna (2,54–3,41) ja uuden sydäninfarktin riski vastaavasti 3,10-kertainen (2,57–3,73).
• Taysiden tutkimuksen heikkouksina on pidettävä tietojen perustumista pelkästään sairaaloiden poistoilmoituksiin.
  • Lisäksi terveiden kontrollien ja sydäninfarktin sairastaneiden diabeetikoiden ryhmien puuttuminen vaikeuttaa infarkti- ja diabetespotilaiden välisen eron suuruuden arviointia.
  • Kohorttitutkimuksen tulos viittaa kuitenkin siihen, että sairastettu sydäninfarkti on voimakkaampi vaaratekijä kuin vasta diagnosoitu tyypin 2 diabetes ja tukee epäsuorasti havaintoja diabeteksen keston riskiä kasvattavasta vaikutuksesta.
• Diabeteksen vaikutusta iäkkäämmän väestön sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen selvitettiin kuopiolaisessa tutkimuksessa «Kuusisto J, Mykkänen L, Pyörälä K ym. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects. Diabetes 1994;43:960-7 »8.
  • 3,5 vuoden seurantaan osallistui satunnaisotos 65–74-vuotiaasta väestöstä, josta 229:llä oli tyypin 2 diabetes ja 1 069:llä ei ollut diabetesta.
  • 14,8 % diabeetikoista ja 3,4 % muista kuoli sepelvaltimotautiin tai sairasti sydäninfarktin.
  • Diabeetikkonaisten riskisuhde verrattuna niihin, joilla oli normaali glukoosin sieto, oli sepelvaltimotautikuoleman suhteen 11,7 (95 % luottamusväli 3,8–36,4) ja kuolemaan johtamattoman sydäninfarktin suhteen 4,7 (95 % luottamusväli 3,6–6,1).
  • Miehillä vastaavat erot eivät tässä tutkimuksessa olleet merkitseviä (0,43; 95 % luottamusväli 0,1–1,9) ja 1,4; 95 % luottamusväli 0,6–3,2).
• Pyörälä, Laakso ja Uusitupa osoittavat katsauksessaan «Pyörälä K, Laakso M, Uusitupa M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view. Diabetes Metab Rev 1987;3:463-524 »9, että sepelvaltimotaudin lisäksi muutkin ateroskleroottisen verisuonitaudin ilmentymät (aivoverisuonisairaus ja perifeerinen valtimotauti) ovat keski-ikäisillä ja tätä vanhemmilla diabeetikoilla voimakkaasti lisääntyneet.

Satunnaistettujen tutkimusten antamat tiedot diabetekseen liittyvästä valtimotautiriskistä

• Helsinki Heart Studyssa «Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992;15:820-5 »10 diabeetikoiden (n = 135) yhdistetty sairastuvuus sydäninfarktiin ja sepelvaltimotautikuolleisuus oli 7,4 % ja muilla tutkimukseen osallistuneilla keski-ikäisillä dyslipideemisillä mutta seurannan alussa sepelvaltimotautia sairastamattomilla miehillä (n = 3 946) 3,3 % (p < 0,02).
• 4S-tutkimukseen «Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ ym. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the Scan»11 otettiin 35–70-vuotiaita miehiä ja naisia, joilla oli sepelvaltimotauti ja seerumin kokonaiskolesteroliarvo 5,5–8,0 mmol/l ruokavaliohoidon aikana.
  • Paaston jälkeen mitatun plasman glukoosipitoisuuden perusteella tutkittavat jaettiin
    • normoglykeemisiin (glukoosi alle 6 mmol/l, n = 3 237)
    • heikentyneen paastoglukoosin ryhmään (glukoosi 6,0–6,9 mmol/l, n = 678)
    • vasta todettuihin diabeetikoihin (glukoosi vähintään 7 mmol/l mutta ei aiempaa diabetesdiagnoosia, n = 281) ja
    • aiemmin todettuihin diabeetikoihin (n = 202).
    • Lumelääkettä saaneilla (noin puolet edellä mainituista luvuista), verrattuna normoglykeemisiin, riski saada merkittävä sepelvaltimotautitapahtuma oli heikentyneen paastosokerin ryhmässä 1,15 (95 % luottamusväli 0,92–1,47), vastatodetuilla diabeetikoilla 1,19 (0,87–1,63) ja aiemmin todetuilla diabeetikoilla 1,83 (1,34–2,50).
    • Kun molemmat diabetesryhmät laskettiin yhteen, riskisuhde oli 1,44 (1,14–1,82).
• HPS-tutkimuksen «Collins R, Armitage J, Parish S ym. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16»12 20 536 osanottajan joukossa oli 5 963 diabeetikkoa.
  • Diabeetikoiden ikä oli keskimäärin 62,1 vuotta, 70 % heistä oli miehiä, 40 %:lla oli verenpainelääkitys ja 13 % tupakoi tutkimuksen alkaessa.
  • Sydäninfarktin oli sairastanut 19 % diabeetikoista, 14 %:lla oli sepelvaltimotauti muilla perusteilla ja 18 %:lla muu verisuonisairaus; 49 %:lla ei ollut mitään todettua verenkiertoelinten sairautta.
  • Keskimääräinen kokonaiskolesteroliarvo oli 5,7, LDL-kolesteroli 3,2, HDL-kolesteroli 1,06 ja triglyseridit 2,3 mmol/l.
  • Tyypiksi 2 luokiteltiin diabetes 90 %:lla.
• HPS-tutkimuksen osallistumiskriteerinä oli joko
  • todettu sepelvaltimotauti tai muu verisuonisairaus
  • diabetes tai
  • hoidettu kohonnut verenpaine.
  • Pelkästään hoidettu kohonnut verenpaine oli vain 237 potilaalla.
  • Näin ollen verrattaessa verisuonitautitapahtumia lumelääkeryhmässä diabeetikoiden ja ei-diabeetikoiden välillä verrataan ryhmiä, joista ensin mainitussa puolella ei ollut mitään verisuonitautia ja jälkimmäisessä käytännössä kaikilla oli verisuonia ahtauttava sairaus.
  • 5-vuotisen seurannan aikana uusia tautitapahtumia ilmeni suunnilleen saman verran diabeetikoiden kuin ei-diabeetikoiden ryhmässä:
    • sepelvaltimotautitapahtumia 12,6 vs. 11,5 %
    • aivohalvauksia 6,5 vs. 5,4 %
    • revaskularisaatioita 10,4 vs. 12,3 % ja
    • yhteensä merkittäviä valtimotautitapahtumia 25,1 vs. 25,2 %.
• Lumelääkeryhmässä oli merkittäviä tautitapahtumia taustasairauden mukaan jaoteltuna seuraavasti:
  • sepelvaltimotauti ja diabetes 37,8 %
  • sepelvaltimotauti ilman diabetesta 25,7 %
  • muu verisuonitauti ja diabetes 32,9 %
  • muu verisuonitauti ilman diabetesta 24,4 % ja
  • diabetes ilman verisuonitautia 13,5 %.
  • Näin ollen HPS-tutkimuksen lumelääkeryhmässä pelkkä diabetes merkitsi selvästi yli 2 % vuotuista valtimotautitapahtuman riskiä, mitä yleisesti pidetään suuren riskin kriteerinä.
    • Todellinen riski on tutkimuksessa todettua suurempi, koska lumelääkeryhmän potilaista keskimäärin 17 % käytti statiinia, ja yleisesti ottaen kontrolloituihin tutkimuksiin osallistuvien riski on pienempi kuin epidemiologiset tutkimukset ennustavat.
• HOPE-tutkimuksessa «Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investi»13 verrattiin ramipriilia ja lumelääkettä suuren valtimotautiriskin potilailla. Yhtenä kriteerinä oli diabetes ja vähintään 1 muu valtimotaudin vaaratekijä.
  • Tutkimukseen osallistui 9 297 yli 55-vuotiasta henkilöä, joista 3 577:llä oli diabetes; näistä 1 119:llä ei ollut kardiovaskulaarista sairautta tutkimuksen alkaessa.
  • 4,5 vuoden seurannan aikana lumelääkeryhmässä merkittävän tautitapahtuman sai 23,9 % niistä diabeetikoista, joilla seurannan alussa oli valtimotauti ja 9,9 % niistä, joilla valtimotautia ei ollut.
  • Tässäkin ryhmässä siis ylitettiin 2 % vuotuinen riski huolimatta siitä, että 22 % lumelääkeryhmän diabeetikoista sai lipidilääkitystä, ja tutkimusasetelman mukaan verenpainetauti ja muut tunnetut vaaratekijät hoidettiin huolellisesti.

Valtimotaudin riski tyypin 1 diabeteksessa

• Katsauksessaan Jarrett «Jarrett RJ. Cardiovascular disease and hypertension in diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1989;5:547-58 »14 tekee yhteenvedon 1960–80-luvuilla tehdyistä tutkimuksista, jotka osoittavat, että tyypin 1 diabeteksessa sydän- ja verisuonitaudit tulevat merkittäviksi kuolinsyiksi 30 ikävuoden jälkeen ja erityisesti nefropatian kehityttyä.
  • 1980-luvulta lähtien on voitu osoittaa, että mikroalbuminuria tyypin 1 diabeetikoilla ennustaa lisääntynyttä sairastuvuutta ja kuolleisuutta.
• EURODIAB-tutkimuksessa «Koivisto VA, Stevens LK, Mattock M ym. Cardiovascular disease and its risk factors in IDDM in Europe. EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabetes Care 1996;19:689-97 »15 kartoitettiin sepelvaltimotaudin esiintymistä 3 250 tyypin 1 diabeetikolla 16 Euroopan maasta esitietojen ja EKG:n perusteella.
  • Diabeteksen kesto oli keskimäärin 14,7 vuotta.
  • Sepelvaltimotauti todettiin 9 %:lla miehistä ja 10 %:lla naisista. 15–29-vuotiailla sepelvaltimotauti oli 6 %:lla ja 45–59-vuotiaista 25 %:lla.
  • Valkuaisvirtsaisuus ennusti sepelvaltimotautia siten, että normoalbuminurisilla prevalenssi oli 8,1 %, mikroalbuminuriassa 11,3 % ja makroalbuminuriassa 18,8 %.
  • Ikävakiointi hävitti albuminurian ja sepelvaltimotaudin assosiaation.
• Orchard ym. «Orchard TJ, Forrest KY, Kuller LH ym. Lipid and blood pressure treatment goals for type 1 diabetes: 10-year incidence data from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes Ca»16 tutkivat verenpaineen ja lipidien vaikutusta 10-vuotisennusteeseen 589 iältään yli 18-vuotiailla tyypin 1 diabeetikoilla, joilla tauti oli todettu alle 17 vuoden iässä.
  • Riskisuhde määriteltiin yhdeksi niillä, joilla
    • LDL-kolesteroli oli < 2,6 mmol/l
    • HDL-kolesteroli < 1,16 mmol/l ja
    • triglyseridit < 1,13 mmol/l.
  • Kuoleman, sepelvaltimotaudin, alaraajojen ateroskleroosin ja nefropatian riskit kasvoivat LDL-kolesterolin ja triglyseridin arvon kasvaessa ja pienenivät HDL-kolesterolin arvon kasvaessa.
    • Esimerkiksi LDL-kolesterolin arvo > 4,1 mmol/l ennusti 12,1-kertaista kuoleman ja 3-kertaista sepelvaltimotaudin riskiä.
    • Ikävakiointi ei juuri vaikuttanut näihin suhteisiin.
  • Tulosten perusteella kirjoittajat suosittavat tyypin 1 diabeetikoiden tavoitteiksi LDL-kolesterolin arvoa < 2,6 mmol/l, triglyseridejä < 1,7 mmol/l ja HDL-kolesterolia > 1,1 mmol/l.
• American Heart Associationin asiantuntijaryhmä totesi raportissaan «Redberg RF, Greenland P, Fuster V ym. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: Writing Group III: risk assessment in persons with diabetes. Circulation 2002;105:e144-52 »17, että yli 35 vuotta tyypin 1 diabetesta sairastaneiden, joiden keskimääräinen ikä oli 43 vuotta, vuotuinen kuolleisuus on 5 % ja sairastuvuus sepelvaltimotautiin 12 %.
  • Ryhmä suosittaa tyypin 2 diabeetikoille laadittujen hoitosuositusten soveltamista kaikkiin vähintään 16-vuotiaisiin tyypin 1 diabeetikoihin.
• Tuomilehdon ym. tutkimuksessa «Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Molarius A ym. Incidence of cardiovascular disease in Type 1 (insulin-dependent) diabetic subjects with and without diabetic nephropathy in Finland. Diabetologia 1998;41»18 5 148 suomalaisesta ennen 18 vuoden ikää tyypin 1 diabetekseen sairastuneesta potilaasta 159 sairastui sydän- tai verisuonisairauteen (58 sepelvaltimotautiin, 57 aivohalvaukseen ja 44 muuhun sydäntautiin) 40 vuoden ikään mennessä.
  • Nefropatia 10-kertaisti riskin sairastua sydän- tai verisuonitautiin.
  • Valtimotautitapahtuman sai 43 % nefropatiaa sairastavista ja 7 % niistä, joilla nefropatiaa ei ollut todettu.

Diabetes on epäsuotuisa ennustetekijä sepelvaltimotaudissa

• OASIS-rekisteriin (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) otetaan tietoja potilaista, joilla on tuore (alle 48 tuntia) epästabiili angina pectoris tai ST-nousuton sydäninfarkti «Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC ym. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strat»19.
  • Tietoja kerätään 6 maassa sijaitsevasta 95 sairaalasta.
  • Seurantatutkimukseen otettiin 8 013 potilasta, joista 1 718 (21 %) oli diabeetikoita. Diabeetikoilla oli ei-diabeetikoihin verrattuna suurempi sairaalavaiheen kuolleisuus (2,9 vs. 2,0 %, p = 0,033), sekä sydämen vajaatoiminnan (12 vs. 8 %, p < 0,001) ja aivohalvauksen (1,1 vs. 0,4 %, p < 0,001) vaara.
  • 24 kuukauden seurannassa diabeetikoilla oli suurempi kuoleman (riskisuhde 1,84, 95 %:n luottamusväli 1,60–2,19) ja uuden sydäninfarktin (1,44, 95 % luottamusväli 1,22–1,68) vaara.
  • Kun potilaat jaettiin 4 ryhmään sen mukaan, oliko heillä diabetesta (DM) ja aiemmin todettua verisuonitautia (CVD), pienin riski saada uusi sairaustapahtuma niillä, joilla ei ollut kumpaakaan.
  • Tähän ryhmään verrattuna samansuuruiset riskisuhteet olivat ryhmillä:
    • DM-CVD+ (1,42, 95 % luottamusväli 1,25–1,62) ja
    • DM+CVD- (1,47, 95 % luottamusväli 1,27–1,95).
  • Suurin riski oli ryhmällä DM+CVD+ (riskisuhde 2,07, 95 % luottamusväli 1,78–2,41).
  • Monimuuttujamallissa diabetes oli itsenäinen epäsuotuisa ennustetekijä ja sen painoarvo oli sama kuin 10 ikävuodella.
• Suomalaisen FINMONICA-tutkimuksen aineistossa selvitettiin diabeteksen vaikutusta sydäninfarktin ennusteeseen «Miettinen H, Lehto S, Salomaa V ym. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction. The FINMONICA Myocardial Infarction Register Study Group. Diabetes Care 1998;21:69-75 »20.

Moneen muuhun tutkimukseen verrattuna tutkimuksen ansio oli siinä, että myös sairaalaan pääsyä edeltävät äkkikuolemat pyrittiin ottamaan huomioon.

Aineisto käsitti 3 445 ei-diabeetikkoa ja 620 diabeetikkoa, jotka sairastivat ensimmäisen sydäninfarktinsa 25–64-vuotiaina vuosina 1988–92.

Pelkästään ruokavaliota veren glukoosin hallintaan käytti 34 % mies- ja 24 % naisdiabeetikoista.

40 %:lla miehistä ja 36 %:lla naisista oli oraalisia glukoosia alentavia lääkkeitä.

Insuliinia käytti 26 % miehistä ja 40 % naisista.

Diabeetikkomiehet olivat vanhempia kuin ei-diabeetikot (keskiarvo 55,8 vs. 54,3 vuotta, p < 0,001); naisilla ikäero ei ollut merkitsevä (58,2 vs. 57,5 vuotta).

Tupakointi oli vähäisempää diabeetikkomiehillä (41 vs. 52 %) ja -naisilla (17 vs. 26 %) kuin ei-diabeetikoilla.

Viiveet hoitoon pääsyssä tai infarktin sijainti eivät eronneet diabeteksen mukaan.

Diabeetikkomiehet saivat harvemmin trombolyysihoidon kuin ei-diabeetikkomiehet (13 vs. 21 %, p < 0,001), mutta naisilla tällaista eroa ei havaittu (molemmilla 13 %).

• Diabeetikkomiesten kuolleisuus oli suurempi kuin ei-diabeetikkomiesten kaikissa infarktin vaiheissa.
  • Riskisuhde (95 % luottamusväli) vakioituna asuinalueen ja iän mukaan ennen sairaalaan pääsyä tapahtuneen menehtymisen suhteen oli 1,25 (95 % luottamusväli 1,03–1,52).
  • Sairaalaan elossa tulleiden miesten 28 vuorokauden kuoleman vaarasuhde oli 1,58 (95 % luottamusväli 1,15–2,18) ja tästä eteenpäin vuoden seurannassa 1,38 (95 % luottamusväli 1,18–1,61).
  • Kokonaisuudessaan vuoden seurannassa diabeetikkomiehillä oli 38 %:n ylikuolleisuus (1,38, 95 % luottamusväli 1,18–1,61).
• Naisilla eroa kuolleisuudessa ennen sairaalahoitoon pääsyä ei todettu.
  • Sairaalaan elossa päässeiden diabeetikkonaisten 28 vuorokauden kuluessa tapahtuvan kuoleman riskisuhde verrattuna ei-diabeetikoihin oli 2,60 (95 % luottamusväli 1,71–3,95) ja 28 vuorokaudesta vuoteen asti 4,17 (95 % luottamusväli 2,05–8,51).
  • Kokonaisuutena diabeetikkonaisten 1 vuoden kuoleman riskisuhde oli 1,86 (95 % luottamusväli 1,40–2,46) eli ylikuolleisuutta oli 86 %.
• Determinants of Myocardial Infarction Onset Study -tutkimuksessa «Mukamal KJ, Nesto RW, Cohen MC ym. Impact of diabetes on long-term survival after acute myocardial infarction: comparability of risk with prior myocardial infarction. Diabetes Care 2001;24:1422-7 »21 seurattiin 1 935 sairaalahoidossa ollutta yhdysvaltalaista sydäninfarktipotilasta 3,7 vuoden ajan.
  • 399 potilaalla (21 %) oli aiemmin todettu diabetes.
  • Koko ryhmässä kuolleisuus oli seuranta-aikana 17 %.
  • Diabeetikoiden kuoleman riski oli 2,4-kertainen ei-diabeetikoihin verrattuna (95 % luottamusväli 1,9–3,0); sekoittavien tekijöiden suhteen vakioinnin jälkeen riskisuhde oli 1,7 (95 % luottamusväli 1,3–2,1).
  • Diabetekseen liittyvä lisääntynyt riski oli samansuuruinen kuin aiemmin sairastettuun sydäninfarktiin liittyvä.
  • Diabeetikkonaisilla riskisuhde oli merkitsevästi suurempi (2,7) kuin miehillä (1,3).
• Diabeetikoilla on muita huonompi ennuste myös sepelvaltimon pallolaajennuksen tai ohitusleikkauksen jälkeen (ks. «Syvänne M. Aikuistyypin diabeetikon sepelvaltimotaudin hoito. Duodecim 1999;115:1167-73 »22).
  • ARTS-tutkimuksessa vähintään 2 suonen sepelvaltimotautia hoidettiin ohitusleikkauksella tai stenttien asennuksella «Abizaid A, Costa MA, Centemero M ym. Clinical and economic impact of diabetes mellitus on percutaneous and surgical treatment of multivessel coronary disease patients: insights from the Arterial Revas»23.
  • Vuoden seurannassa stenteillä hoidetuista elossa ja oireettomia oli diabeetikoista 63,4 %, muista 76,2 %.
  • Ohitusleikkauksen jälkeen vastaavat luvut olivat 84,4 ja 88,4 %.
  • 3 vuoden kuluttua stenteillä hoidetuista diabeetikoista oli elossa ja oireettomia 52,7 %, muista 68,9 % ja leikatuilla vastaavasti 81,3 ja 83,3 % «Serryus PW. ARTS Study: Diabetics versus non-diabetics. 3 year results. TCT, Washington, September 2002. »24.
• Sepelvaltimotautia sairastavista diabeetikoista, joilla oli vähintään 1 suuren riskin merkkiominaisuus (aikaisempi ohitusleikkaus, tuore sydäninfarkti, yli 70 vuoden ikä, vasemman kammion ejektiofraktio alle 35 % tai tarve käyttää aortan vastapulsaatiota), oli 3 vuoden kuluttua elossa ilman uutta epästabiilia vaihetta tai revaskularisaatiota 54–72 % ohitusleikkaukseen ohjatuista ja 38–49 % angioplastialla hoidetuista «Sedlis SP, Morrison DA, Lorin JD ym. Percutaneous coronary intervention versus coronary bypass graft surgery for diabetic patients with unstable angina and risk factors for adverse outcomes with bypas»25.
• Diabeteksen makrovaskulaarikomplikaatiot ovat paitsi yleisiä ja ennusteeltaan huonoja, myös hyvin kalliita.
  • Yhdysvaltalaisessa terveydenhuolto-organisaatiossa laskettiin, että sairaalahoito, avohoito ja lääkkeet maksoivat vuonna 1999
    • diabetesta ja sepelvaltimotautia sairastamattomien osalta (n = 13 286) keskimäärin 2 562 dollaria ja
    • sydän- tai verisuonitautia sairastavaa ei-diabeetikkoa (n = 2 894) kohti 6 396 dollaria.
    • Verisuonitautia sairastamattoman diabeetikon (n = 11 130) kustannus oli 4 402 dollaria ja verisuonitautia sairastavan 10 072 dollaria «Nichols GA, Brown JB. The impact of cardiovascular disease on medical care costs in subjects with and without type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:482-6 »26.
• Suomessa Kangas «Kangas T. Diabeetikoiden ja verrokkien terveyspalvelujen käyttö ja kustannukset Helsingissä. Suom Lääkäril 2001;56:1525-31 »27 on osoittanut, että helsinkiläisten diabeetikoiden makrovaskulaarisairauksien vuodeosastohoidon kustannukset ovat moninkertaiset verrattuna hoitojaksoihin, joissa diabetes on päädiagnoosina tai hoidetaan mikrovaskulaarisairautta.
  • Diabeetikoiden verisuonitautien sairaalahoito yksinään maksaa noin puolet siitä, mitä maksaa kaikkien muiden (diabetekseen liittymättömien) sairauksien sairaalahoito.
  • Tyypin 2 diabeetikoiden verisuonitautien vuodeosastohoito maksaa enemmän kuin kaikki yhteenlasketut tyypin 1 diabeteksen hoitokustannukset.

Yhteenveto

• Tyypin 2 diabetekseen liittyy voimakkaasti suurentunut ateroskleroottisten valtimotautien riski.
  • Riski on kasvanut jo niillä, joilla on heikentynyt glukoosinsieto tai paastoglukoosi.
  • Diabeteksen toteamisvaiheessa riski on edelleen kasvanut ja lisääntyy entisestään taudin keston myötä.
  • Tyypin 1 diabeetikoilla ateroskleroottisen sairauksien riski alkaa jyrkästi kasvaa 30 ikävuoden jälkeen ja erityisesti nefropatian ilmaannuttua.
  • Sepelvaltimotaudin ennuste on vakavampi ja hoitotulokset huonommat diabeetikoilla kuin muilla.
  • Sepelvaltimotaudin ilmeneminen lisää voimakkaasti diabeetikoiden hoitokustannuksia.