Kaksisuuntainen mielialahäiriö ja raskaus

Litium

Litiumin käyttö ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää lapsen sydänvian riskiä, mutta absoluuttinen riski on pieni (noin 2 % eli 1 ylimääräinen tapaus 100 elävänä syntynyttä lasta kohden «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1.

Vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessa «Patorno E, Huybrechts KF, Bateman BT ym. Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Malformations. N Engl J Med 2017;376:2245-2254 »2 todettiin sydämen epämuodostuma 2,41 % (16 epämuodostumaa / 663 altistuneesta) lapsella, jotka olivat altistuneet litiumille äidin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Sydämen epämuodostumia esiintyi samassa tutkimuksessa 1,15 %:lla (15 251 epämuodostumaa/ 1 322 955 lapsista), jotka eivät olleet altistuneet litiumille tai lamotrigiinille. Lapsen riski sydämen epämuodostumiin raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana litiumille altistuneiden ryhmässä oli koholla verrattuna altistumattomiin (OR 1,65; 95 % luottamusväli 1,02–2,68). Riski epämuodostumiin kasvoi selvästi annoksen noustessa. Annoksen ollessa yli 900 mg/vrk riski sydämen epämuodostumiin oli yli 3-kertainen verrattuna ei-altistuneisiin (OR 3,22; 95 % luottamusväli 1,47–7,02). Litiumin pitoisuuksia tutkimuksessa ei kartoitettu.

Litiumin käyttöön ensimmäisen trimesterin aikana on liitetty erityisesti vakava ja harvinainen Ebsteinin anomalia (trikuspidaaliläpän poikkeava sijainti, oikean kammion hypoplasia) «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1. Ebsteinin anomalian esiintyvyydeksi on arvioitu 0,5–1:10 000 sikiötä tai vastasyntynyttä «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1. Litiumaltistuksen aikana riskin suuruuden on arvioitu olevan 5–10:10 000 «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1.

On myös esitetty, että Ebsteinin anomalia saattaa olla sidoksissa äidin psyykkisiin ongelmiin «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3, «Boyle B, Garne E, Loane M ym. The changing epidemiology of Ebstein's anomaly and its relationship with maternal mental health conditions: a European registry-based study. Cardiol Young 2017;27:677-685»4.

Vuonna 2014 julkaistussa prospektiivisessa israelilaisessa tutkimuksessa «Diav-Citrin O, Shechtman S, Tahover E ym. Pregnancy outcome following in utero exposure to lithium: a prospective, comparative, observational study. Am J Psychiatry 2014;171:785-94 »5 todettiin enemmän keskenmenoja ja elektiivisesti lopetettuja raskauksia (17/183) litiumille altistuneiden ryhmässä verrattuna ei-litiumille altistuneiden ryhmään (15/748) (OR 1,94; 95 % luottamusvälit 1,08–3,48). Lisäksi litiumille altistuneiden ryhmässä ilmeni 1 Ebsteinin anomalia.

Vuonna 2018 julkaistussa osittain kansallisiin rekistereihin ja osittain kliinisiin kohortteihin perustuvassa meta-analyysissa «Munk-Olsen T, Liu X, Viktorin A ym. Maternal and infant outcomes associated with lithium use in pregnancy: an international collaborative meta-analysis of six cohort studies. Lancet Psychiatry 2018;5:»6 todettiin, että raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikainen litiumaltistus oli yhteydessä synnynnäisiin epämuodostumiin (47 epämuodostumaa / 621 altistusta) verrattuna altistumattomien ryhmään (856 epämuodostumaa / 20 957 (OR 1,71; 95 % luottamusväli 1,07–2,72). Vaihtelu eri maiden rekistereiden välillä oli huomattavaa. Tanskalaisessa rekisterissä ensimmäisen trimesterin litiumaltistus oli yhteydessä sekä sydänperäisiin että ei-sydänperäisiin epämuodostumiin. Koko aineistossa yhteyttä vakaviin sydänperäisten epämuodostumien ja ensimmäisen trimesterin aikaisen litium altistuksen välillä ei todettu. Yhtään Ebsteinin anomaliaa ei todettu tässä tutkimuksessa. Tutkimuksen merkittävä puute oli se, että aineistossa huomioitiin pelkästään elävänä syntyneet lapset. On oletettavaa, että vakavat sikiöpoikkeavuudet, kuten esim. Ebsteinin anomalia, voivat herkemmin johtaa keskenmenoon, tai ne ovat olleet todettavissa jo seulontatutkimuksissa ja raskaudet ovat siten voineet päättyä raskauden keskeytykseen.

Litium ei tässä meta-analyysissä «Munk-Olsen T, Liu X, Viktorin A ym. Maternal and infant outcomes associated with lithium use in pregnancy: an international collaborative meta-analysis of six cohort studies. Lancet Psychiatry 2018;5:»6 ollut sidoksissa raskauskomplikaatioihin eikä synnytyskomplikaatioihin. Sen sijaan huomattiin yhteys koko raskauden aikaisella litiumaltistuksella ja vastasyntyneen sairaalaan tuloon 28 vuorokauden sisällä synnytyksestä.

Mikäli äiti altistuu raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana litiumille, sydämen rakenteiden kaikututkimus tulisi tehdä noin 20. raskausviikolla «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1.

Litiumlääkitystä käyttävän raskaana olevan naisen lääkepitoisuuden seuranta

Litiumhoito vaatii säännöllistä lääkepitoisuuden seurantaa. Raskauden aikaisten fysiologisten muutosten myötä (plasmavolyymin kasvu, lisääntynyt munuaiseritys) litiumin eritys lisääntyy raskauden edetessä, ja lääkepitoisuus laskee erityisesti toisen trimesterin aikana «Wesseloo R, Wierdsma AI, van Kamp IL ym. Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. Br J Psychiatry 2017;211:31-36 »7, «Westin AA, Brekke M, Molden E ym. Changes in drug disposition of lithium during pregnancy: a retrospective observational study of patient data from two routine therapeutic drug monitoring services in »8.

Vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessa «Wesseloo R, Wierdsma AI, van Kamp IL ym. Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. Br J Psychiatry 2017;211:31-36 »7, jossa seurattiin yli 100 raskautta ja yli 1 000 seeruminäytettä, todettiin, että litiumpitoisuudet laskevat ensimmäisen kolmanneksen aikana keskimäärin 24 % verrattuna raskautta edeltävään tasoon ja toisen kolmanneksen aikana 36 % verrattuna raskautta edeltävään tasoon.

Toisessa samana vuonna julkaistussa tutkimuksessa «Westin AA, Brekke M, Molden E ym. Changes in drug disposition of lithium during pregnancy: a retrospective observational study of patient data from two routine therapeutic drug monitoring services in »8, jossa oli mukana 13 raskaana olevaa litiumia käyttäjää, todettiin litiumpitoisuuksien laskevan kolmannen trimesterin aikana 34 % raskauden edeltävään tasoon verrattuna. Kolmannen trimesterin ja synnytyksen jälkeen litiumpitoisuudet palaavat raskautta edeltävälle tasolle, mikä kliinikoiden on huomioitava «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3.

Raskautta edeltävä lääkepitoisuus toimii hyvänä referenssiarvona «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3, «Wesseloo R, Wierdsma AI, van Kamp IL ym. Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. Br J Psychiatry 2017;211:31-36 »7. Yleisesti tulisi pyrkiä matalimpaan lääkeannokseen, joka on äidin hoidon kannalta riittävä. Lääkeannos suositellaan mahdollisuuksien mukaan jaettavaksi kahteen vuorokausiannokseen tasaisempien plasmapitoisuuksien saavuttamiseksi «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3, «Wesseloo R, Wierdsma AI, van Kamp IL ym. Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. Br J Psychiatry 2017;211:31-36 »7, «Newport DJ, Viguera AC, Beach AJ ym. Lithium placental passage and obstetrical outcome: implications for clinical management during late pregnancy. Am J Psychiatry 2005;162:2162-70 »9.

Litiumpitoisuuden mittaamista on suositeltu 3 viikon välein 34 raskausviikolle asti, ja tästä eteenpäin lääkepitoisuutta tulisi seurata viikoittain «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3, «Wesseloo R, Wierdsma AI, van Kamp IL ym. Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. Br J Psychiatry 2017;211:31-36 »7. Samoin on suositeltu elektrolyyttien sekä kreatiniinipitoisuuden seurantaa säännöllisesti. Edelleen on suositeltu litiumpitoisuuden sekä elektrolyyttien ja kreatiniinipitoisuuden tiheää seurantaa aina tarvittaessa (esimerkiksi huono hoitovaste, raskaudesta johtuva raju oksentelu ja muut nestetasapainohäiriötä aiheuttavat tilat) «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3, «Wesseloo R, Wierdsma AI, van Kamp IL ym. Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. Br J Psychiatry 2017;211:31-36 »7.

Raskauden aikana tulisi pyrkiä pienimpään tehokkaaseen pitoisuuteen «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3, «Wesseloo R, Wierdsma AI, van Kamp IL ym. Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. Br J Psychiatry 2017;211:31-36 »7.

Litiumpitoisuus ja elektrolyytit tulisi tarkistaa synnyttämään tultaessa ja 24 tunnin kuluttua synnytyksen jälkeen «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3.

Synnytyksen yhteydessä litiumlääkitystä tulisi pienentää tai se tulisi keskeyttää 24–48 tuntia ennen suunnitellun synnytyksen käynnistämistä tai sektiota lapsen lääkeoireiden (velttous, hengitysvaikeudet) välttämiseksi «Newport DJ, Viguera AC, Beach AJ ym. Lithium placental passage and obstetrical outcome: implications for clinical management during late pregnancy. Am J Psychiatry 2005;162:2162-70 »9, «Malm H. Psyykenlääkkeiden käyttö ja turvallisuus raskauden ja imetyksen aikana. Suom Lääkäril 2005;60:1149-54»10. Litium kulkeutuu vapaasti istukan läpi, ja aikaisemmissa tutkimuksissa on todettu, että vastasyntyneen litiumpitoisuus korreloi huonojen Apgar-pisteiden ja pidemmän sairaalaseurannan tarpeen kanssa «Newport DJ, Viguera AC, Beach AJ ym. Lithium placental passage and obstetrical outcome: implications for clinical management during late pregnancy. Am J Psychiatry 2005;162:2162-70 »9.

Uusimmat asiantuntijasuositukset kehottavat myös punnitsemaan hyötyjä ja haittoja annosvähennyksen / lääkityksen keskeyttämisen ja sairauden uusiutumisen välillä. Samoin kehotetaan muistamaan litiumin interaktiot synnytyksen yhteydessä käytettävien lääkitysten kanssa «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3, «Wesseloo R, Wierdsma AI, van Kamp IL ym. Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. Br J Psychiatry 2017;211:31-36 »7.

Synnytyksen jälkeen lääkeannos palautetaan raskautta edeltäneelle tasolle «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1. Litiumpitoisuutta ja elektrolyyttejä suositellaan seurattavaksi 2 kertaa viikossa 2 viikon ajan synnytyksen jälkeen «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3, «Wesseloo R, Wierdsma AI, van Kamp IL ym. Lithium dosing strategies during pregnancy and the postpartum period. Br J Psychiatry 2017;211:31-36 »7.

Koska relapsin riski ensimmäisen synnytyksenjälkeisen kuukauden aikana on erityisen korkea, kirjallisuudessa on ehdotettu, että synnytyksen jälkeen tänä ajankohtana tulisi pyrkiä äidin lääkepitoisuuteen 0,8–1,0 mmol/l «Poels EMP, Bijma HH, Galbally M ym. Lithium during pregnancy and after delivery: a review. Int J Bipolar Disord 2018;6:26 »3.

Raskauden aikainen litiumaltistus voi joskus harvoin aiheuttaa sikiölle struuman ja vastasyntyneen kilpirauhasfunktion toimintahäiriön «Frassetto F, Tourneur Martel F, Barjhoux CE ym. Goiter in a newborn exposed to lithium in utero. Ann Pharmacother 2002;36:1745-8 »11.

Litiumhoidon, samoin kuin muiden mielialan tasaajien, äkilliseen purkamiseen liittyy merkittävä taudin relapsin riski. Siksi litiumhoitoa ei tulisi lopettaa äkillisesti muutoin kuin pakottavista lääketieteellisistä syistä. Mahdollinen lääkityksen purkaminen tulisi aina tehdä asteittain viikkojen tai kuukausien aikana ja tarkassa valvonnassa «Viguera AC, Newport DJ, Ritchie J ym. Lithium in breast milk and nursing infants: clinical implications. Am J Psychiatry 2007;164:342-5 »12.

Litiumhoidon aikana alkaneissa suunnittelemattomissa raskauksissa sikiö on altistunut lääkkeelle jo organogeneesivaiheessa, eikä lääkityksen äkilliselle purkamiselle ole perusteita «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1.

Tilanteissa, joissa äiti lähetetään yliopistoklinikkaan sydäntutkimusta varten (perinatologin tai erikoislääkärin tekemä sydämen kaikukuvaus, kuten tehdään aina, jos äiti on käyttänyt litiumia alkuraskaudessa), lähes kaikki sydänviat löytyvät. Vain noin 2 % sydänvioista jää löytymättä «Huhta JC, Linask K. When should we prescribe high-dose folic acid to prevent congenital heart defects? Curr Opin Cardiol 2015;30:125-31 »13.

Noin 20 %:ssa tapauksista ultraäänitutkimuksessa todettu sydänvika ei kuitenkaan täysin (10 %) tai lainkaan (8 %) vastannut sitä, mitä syntymän jälkeen todettiin «van Velzen CL, Clur SA, Rijlaarsdam ME ym. Prenatal diagnosis of congenital heart defects: accuracy and discrepancies in a multicenter cohort. Ultrasound Obstet Gynecol 2016;47:616-22 »14.

Valproaatti

Euroopan lääkeviraston EMA:n lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea (PRAC) on todennut, ettei valproaattia saa käyttää kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon raskauden aikana «https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-recommends-new-measures-avoid-valproate-exposure-pregnancy (9.2.2018)»15.

Samoin EMA:n lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea (PRAC) on todennut, että jos naisen on mahdollista tulla raskaaksi, hän ei saa käyttää valproaattia, ellei hän noudata erityistä uutta raskaudenehkäisyohjelmaa «https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-recommends-new-measures-avoid-valproate-exposure-pregnancy (9.2.2018)»15Samoin on linjannut Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea «https://www.fimea.fi/-/uusia-ohjeita-valproaatin-kayttoon-raskaudenaikaisen-altistuksen-valttamiseksi»1, ks. Vältä viisaasti -suositus [VV123/valproaatti].

Valproaatin käyttö alkuraskauden aikana suurentaa synnynnäisten epämuodostumien riskin 3–4-kertaiseksi verrattuna yleiseen noin 3 % "taustariskiin" «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Veroniki AA, Cogo E, Rios P ym. Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 20»16, «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;1»17, «Weston J, Bromley R, Jackson CF ym. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev 2016;11:CD010224 »18.

Valproaatin käyttö raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana lisää huomattavasti vakavien epämuodostumien riskiä: spina bifidaa (selkärankahalkiota), synnynnäisiä sydänvikoja, hypospadiaa (virtsaputken alahalkiota), luuston epämuodostumia ja kasvojen alueen halkioita «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Veroniki AA, Cogo E, Rios P ym. Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 20»16, «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;1»17.

Valproaattiannoksen kasvaessa epämuodostumariski kasvaa. Annoksen ollessa yli 1 450 mg/vrk merkittävän epämuodostuman riski on jopa 25 % «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;1»17.

Edelleen vaproaattiannoksen ollessa yli 1 500 mg/vrk yhdessä lamotrigiinin käytön kanssa merkittävien epämuodostumien riski on jopa «Bromley R, Weston J, Adab N ym. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev 2014;:CD010236 »21 31 % «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;1»17.

Sikiökautinen altistuminen valproaatille lisää kehitysviiveen riskiä «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Clayton-Smith J, Bromley R, Dean J ym. Diagnosis and management of individuals with Fetal Valproate Spectrum Disorder; a consensus statement from the European Reference Network for Congenital Malforma»19, «Bromley RL, Baker GA. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes. Seizure 2017;44:225-231 »20, .

Sikiökaudella valproaatille altistuneilla lapsilla on todettu 6 vuoden iässä 30–40 %:lla yleisen kognitiivisen kehityksen hidastumista «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Bromley R. The treatment of epilepsy in pregnancy: The neurodevelopmental risks associated with exposure to antiepileptic drugs. Reprod Toxicol 2016;64:203-10 »22.

Sikiöaikana valproaatille altistuneiden lasten älykkyysosamäärä oli 6-vuotiaana keskimäärin 7–10 pistettä alhaisempi kuin niiden lasten, jotka olivat altistuneet muille epilepsialääkkeille «Meador KJ, Baker GA, Browning N ym. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol 2013;12:244-52 »23.

Sikiökaudella valproaatille altistuneilla lapsilla lapsuuden autismin ja autismikirjon häiriöiden riski on 2–4-kertainen altistumattomiin verrattuna «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Bromley R. The treatment of epilepsy in pregnancy: The neurodevelopmental risks associated with exposure to antiepileptic drugs. Reprod Toxicol 2016;64:203-10 »22 Autismikirjon häiriöiden esiintyvyys on 6–15 % «Clayton-Smith J, Bromley R, Dean J ym. Diagnosis and management of individuals with Fetal Valproate Spectrum Disorder; a consensus statement from the European Reference Network for Congenital Malforma»19.

On myös tutkimusnäyttöä siitä, että valproaatille sikiöaikana altistuneet lapset ovat alttiimpia tarkkaavuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD) oireiden kehittymiselle «Cohen MJ, Meador KJ, May R ym. Fetal antiepileptic drug exposure and learning and memory functioning at 6?years of age: The NEAD prospective observational study. Epilepsy Behav 2019;92:154-164 »24.

Vastasyntyneiden hypoglykemiaa ja verenvuotoja on myös raportoitu «Lääketietokeskus Oy, Pharmaca Fennica http://www.terveysportti.fi/terveysportti/laakkeet.koti»25.

Mikäli äiti altistuu alkuraskauden aikana valproaatille, suositellaan tarkka erikoislääkärin tai sikiötutkimusyksikön suorittama rakenneultraäänitutkimus tehtäväksi raskausviikoilla 18–21 «Malm H. Psyykenlääkkeiden käyttö ja turvallisuus raskauden ja imetyksen aikana. Suom Lääkäril 2005;60:1149-54»10.

Karbamatsepiini

Karbamatsepiinin käyttö raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana suurentaa synnynnäisten merkittävien epämuodostumien riskin liki 2-kertaiseksi verrattuna yleiseen noin 3 % "taustariskiin" «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Veroniki AA, Cogo E, Rios P ym. Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 20»16, «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;1»17, «Weston J, Bromley R, Jackson CF ym. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev 2016;11:CD010224 »18. Karbamatsepiinin käyttö raskauden aikana tulee rajata pelkästään epilepsian hoitoon.

Karbamatsepiiniannoksen kasvaessa epämuodostumariski kasvaa. Annoksen ollessa yli 700 mg/vrk merkittävän epämuodostuman riski on 7,1 % «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;1»17.

Karbamatsepiinin käyttö raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana lisää spina bifidan (selkärankahalkio) riskiä. Muita karbamatsepiinin käyttöön liitettyjä epämuodostumia ovat kalloon ja kasvojen luustoon liittyvät poikkeavuudet ja sydänanomaliat «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Veroniki AA, Cogo E, Rios P ym. Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 20»16, «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;1»17.

Sikiökautisen karbamatsepiinille altistumisen vaikutuksesta myöhempään keskushermoston kehitykseen on ristiriitaista tietoa «Bromley RL, Baker GA. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes. Seizure 2017;44:225-231 »20. Prospektiivisiin tutkimuksiin perustuva meta-analyysi «Bromley R, Weston J, Adab N ym. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev 2014;:CD010236 »21 ei kuitenkaan todennut, että sikiöaikaiseen karbamatsepiinialtistukseen liittyisi kehitysviivästymäriskiä. Vuonna 2019 julkaistussa prospektiivisessa tutkimuksessa «Cohen MJ, Meador KJ, May R ym. Fetal antiepileptic drug exposure and learning and memory functioning at 6?years of age: The NEAD prospective observational study. Epilepsy Behav 2019;92:154-164 »24, jossa tutkittiin lapsia 6 vuoden iässä, todettiin kuitenkin älykkyysosamäärän laskua karbamatsepiinille sikiöaikana altistuneiden ryhmässä verrattuna ei-altistuneiden ryhmään.

Mikäli äiti altistuu alkuraskauden aikana karbamatsepiinille, suositellaan tarkka erikoislääkärin tai sikiötutkimusyksikön suorittama rakenneultraäänitutkimus tehtäväksi raskausviikoilla 18–21 «Malm H. Psyykenlääkkeiden käyttö ja turvallisuus raskauden ja imetyksen aikana. Suom Lääkäril 2005;60:1149-54»10.

Karbamatsepiinin käyttö raskauden aikana saattaa aiheuttaa K-vitamiinin puutosta. Tämän vuoksi on aikaisemmin suositeltu harkitsemaan K-vitamiinilisää (10–20 mg/vrk) raskauden viimeisen kuukauden aikana «Gentile S. Prophylactic treatment of bipolar disorder in pregnancy and breastfeeding: focus on emerging mood stabilizers. Bipolar Disord 2006;8:207-20 »26, «Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA ym. Reproductive Safety of Second-Generation Antipsychotics: Current Data From the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsycho»47. Tälle suositukselle ei kuitenkaan ole selkeää tieteellistä pohjaa «Panchaud A, Cohen JM, Patorno E ym. Anticonvulsants and the risk of perinatal bleeding complications: A pregnancy cohort study. Neurology 2018;91:e533-e542 »28.

Pohjois-amerikkalaisessa, vakuutustietoihin perustuvassa laajassa tutkimuksessa «Panchaud A, Cohen JM, Patorno E ym. Anticonvulsants and the risk of perinatal bleeding complications: A pregnancy cohort study. Neurology 2018;91:e533-e542 »28 entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden käyttö ei lisännyt synnytykseen liittyvää verenvuotoriskiä äidissä eikä lapsessa.

Suomalaisessa tutkimuksessa «Kaaja E, Kaaja R, Matila R ym. Enzyme-inducing antiepileptic drugs in pregnancy and the risk of bleeding in the neonate. Neurology 2002;58:549-53 »29 vastasyntyneelle rutiinisti lihakseen annettu K-vitamiini (1 mg) oli riittävä estämään verenvuoto-ongelmien esiintyminen.

Lamotrigiini

Lamotrigiinialtistuksen aikana merkittävien epämuodostumien riski ei näytä oleellisesti poikkeavan taustariskistä «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Veroniki AA, Cogo E, Rios P ym. Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 20»16, «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;1»17, «Weston J, Bromley R, Jackson CF ym. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev 2016;11:CD010224 »18, «Pariente G, Leibson T, Shulman T ym. Pregnancy Outcomes Following In Utero Exposure to Lamotrigine: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs 2017;31:439-450 »30.

Lamotrigiinin annoksen kasvaessa yli 325 mg/vrk merkittävän epämuodostuman riski kuitenkin kasvaa jonkin verran (absoluuttinen riski 4,3 %) «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018;1»17.

Lamotrigiinin käyttöön alkuraskauden aikana on kuvattu suurentunut riski huuli- tai suulakihalkiolle Pohjois-Amerikan rekisterissä «Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A ym. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology 2012;78:1692-9 »31, mutta muissa rekistereissä ei ole todettu vastaavaa yhteyttä lamotrigiinin ja huuli- tai suulakihalkioiden välillä «Dolk H, Wang H, Loane M ym. Lamotrigine use in pregnancy and risk of orofacial cleft and other congenital anomalies. Neurology 2016;86:1716-25 »32.

Valmistajan ylläpitämään seurantarekisteriin (suljettu vuonna 2010) on kertynyt lähes 1 600 monoterapia-altistusta ensimmäisen trimesterin aikana ja 1 000 prospektiivisesti seurattua monoterapia-altistusta ensimmäisen trimesterin aikana. Tässä aineistossa «The Lamotrigine Pregnancy Registry. Final Report 1 September 1992 through 31 March 2010. http://pregnancyregistry.gsk.com/documents/lam_spring_2010_final_report.pdf»33 ei tullut viitettä lamotrigiinin teratogeenisuudesta.

Lamotrigiinin puhdistuma lisääntyy huomattavasti raskauden aikana maksametabolian kiihtymisestä johtuen, joten annosta voidaan joutua suurentamaan toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana «Malm H. Psyykenlääkkeiden käyttö ja turvallisuus raskauden ja imetyksen aikana. Suom Lääkäril 2005;60:1149-54»10, «Yonkers KA, Wisner KL, Stowe Z ym. Management of bipolar disorder during pregnancy and the postpartum period. Am J Psychiatry 2004;161:608-20 »27, «Ohman I, Beck O, Vitols S ym. Plasma concentrations of lamotrigine and its 2-N-glucuronide metabolite during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsia 2008;49:1075-80 »34. Jos lamotrigiinin annosta nostetaan raskauden aikana, annoksen asteittainen palauttaminen synnytyksen jälkeen raskautta edeltävälle tasolle on tärkeä «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Ohman I, Luef G, Tomson T. Effects of pregnancy and contraception on lamotrigine disposition: new insights through analysis of lamotrigine metabolites. Seizure 2008;17:199-202 »35, «Tomson T, Landmark CJ, Battino D. Antiepileptic drug treatment in pregnancy: changes in drug disposition and their clinical implications. Epilepsia 2013;54:405-14 »36.

Lamotrigiinille altistuminen raskausaikana ei näytä lisäävän kehitysviivettä, mutta tietoa on vähän, ja se on ristiriitaista «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Bromley RL, Baker GA. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes. Seizure 2017;44:225-231 »20, «Bromley R, Weston J, Adab N ym. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev 2014;:CD010236 »21, «Bromley R. The treatment of epilepsy in pregnancy: The neurodevelopmental risks associated with exposure to antiepileptic drugs. Reprod Toxicol 2016;64:203-10 »22, «Cohen MJ, Meador KJ, May R ym. Fetal antiepileptic drug exposure and learning and memory functioning at 6?years of age: The NEAD prospective observational study. Epilepsy Behav 2019;92:154-164 »24, «Dolk H, Wang H, Loane M ym. Lamotrigine use in pregnancy and risk of orofacial cleft and other congenital anomalies. Neurology 2016;86:1716-25 »32.

On esitetty, että sikiökaudella lamotrigiinille altistuneilla lapsilla olisi yhteys autismikirjon häiriöihin «Veroniki AA, Rios P, Cogo E ym. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-ana»37, mutta kausaalista yhteyttä ei ole varmistettu «Cohen MJ, Meador KJ, May R ym. Fetal antiepileptic drug exposure and learning and memory functioning at 6?years of age: The NEAD prospective observational study. Epilepsy Behav 2019;92:154-164 »24.

Antipsykootit

Painon seuranta, veren sokeriarvojen ja verenpaineen säännöllinen seuranta on tarpeen raskauden aikana ja jo raskauden suunnitteluvaiheessa, jos käytössä on toisen polven antipsykootti «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Malm H. Psyykenlääkkeiden käyttö ja turvallisuus raskauden ja imetyksen aikana. Suom Lääkäril 2005;60:1149-54»10. Toisen polven antipsykootit voivat vaikuttaa glukoositasapainoon ja voivat sitä kautta lisätä raskauskomplikaatioiden riskiä (Ellfolk, M., Leinonen, M.K., Gissler, M. et al. Second-generation antipsychotics and pregnancy complications. 2020; Eur J Clin Pharmacol 76, 107–115)

Perinteisten antipsykoottien (fentiatsiinit, tioksanteenit, butyrofenoneista haloperidoli) käyttö raskauden aikana ei lisää epämuodostumariskiä «Malm H. Psyykenlääkkeiden käyttö ja turvallisuus raskauden ja imetyksen aikana. Suom Lääkäril 2005;60:1149-54»10, «Einarson A, Boskovic R. Use and safety of antipsychotic drugs during pregnancy. J Psychiatr Pract 2009;15:183-92 »38, «Huybrechts KF, Hernández-Díaz S, Patorno E ym. Antipsychotic Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations. JAMA Psychiatry 2016;73:938-46 »39.

Toisen polven antipsykooteista olantsapiinin, ketiapiinin ja aripipratsolin käytöstä raskauden aikana on kertynyt kokemusta ilman viitettä epämuodostumariskistä «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Huybrechts KF, Hernández-Díaz S, Patorno E ym. Antipsychotic Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations. JAMA Psychiatry 2016;73:938-46 »39, «Damkier P, Videbech P. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review. CNS Drugs 2018;32:351-366 »40, «Ennis ZN, Damkier P. Pregnancy exposure to olanzapine, quetiapine, risperidone, aripiprazole and risk of congenital malformations. A systematic review. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015;116:315-20 »41, «Tosato S, Albert U, Tomassi S ym. A Systematized Review of Atypical Antipsychotics in Pregnant Women: Balancing Between Risks of Untreated Illness and Risks of Drug-Related Adverse Effects. J Clin Psy»42.

Risperidonin tai paliperidonin käyttö ensimmäisen trimesterin aikana saattaa olla yhteydessä pieneen epämuodostumariskin suurentumiseen «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Huybrechts KF, Hernández-Díaz S, Patorno E ym. Antipsychotic Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations. JAMA Psychiatry 2016;73:938-46 »39, «Damkier P, Videbech P. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review. CNS Drugs 2018;32:351-366 »40.

Vuonna 2018 ilmestyneessä katsausartikkelissa «Damkier P, Videbech P. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review. CNS Drugs 2018;32:351-366 »40 todettiin, ettei olantsapiinin ensimmäisen trimesterin aikainen altistus ollut yhteydessä epämuodostumariskin lisääntymiseen (100 epämuodostumaa / 2 449 altistusta; 4,1 %).

Vuonna 2018 ilmestyneessä katsausartikkelissa «Damkier P, Videbech P. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review. CNS Drugs 2018;32:351-366 »40 todettiin, ettei ketiapiinin ensimmäisen trimesterin aikainen altistus ollut yhteydessä epämuodostumariskin lisääntymiseen (196 epämuodostumaa / 4 580 altistusta; 4,3 %).

Prospektiivisessa 2018 julkaistussa tutkimuksessa «Cohen LS, Góez-Mogollón L, Sosinsky AZ ym. Risk of Major Malformations in Infants Following First-Trimester Exposure to Quetiapine. Am J Psychiatry 2018;175:1225-1231 »43 ensimmäisen trimesterin aikana ketiapiinille (N = 152) altistuneiden äitien syntyneiden lasten epämuodostumariski ei poikennut ei-altistuneiden riskistä (N = 205) (OR 0,90; 95 % luottamusväli 0,15–5,46).

Vuonna 2018 ilmestyneessä katsausartikkelissa «Damkier P, Videbech P. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review. CNS Drugs 2018;32:351-366 »40 todettiin, ettei aripipratsolin ensimmäisen trimesterin aikainen altistus ollut sidoksissa epämuodostumariskin lisääntymiseen (81 epämuodostumaa / 1 860 altistusta; 4,4 %). Aripipratsolin ei myöskään todettu liittyvän epämuodostumien lisääntymiseen toisessa 2018 ilmestyneessä katsausartikkelissa «Cuomo A, Goracci A, Fagiolini A. Aripiprazole use during pregnancy, peripartum and lactation. A systematic literature search and review to inform clinical practice. J Affect Disord 2018;228:229-237 »44.

Vuonna 2018 ilmestyneessä katsausartikkelissa «Huybrechts KF, Hernández-Díaz S, Patorno E ym. Antipsychotic Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations. JAMA Psychiatry 2016;73:938-46 »39 todettiin, että risperidonin tai paliperidonin käyttö ensimmäisen trimesterin aikana saattaa olla yhteydessä pieneen epämuodostumariskin suurentumiseen (100 epämuodostumaa / 1 901 altistusta; 5,3 %).

Kahdessa vuonna 2015 ilmestyneessä meta-analyysissä «Coughlin CG, Blackwell KA, Bartley C ym. Obstetric and neonatal outcomes after antipsychotic medication exposure in pregnancy. Obstet Gynecol 2015;125:1224-35 »45, «Terrana N, Koren G, Pivovarov J ym. Pregnancy Outcomes Following In Utero Exposure to Second-Generation Antipsychotics: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Psychopharmacol 2015;35:559-65 »46 toisen polven antipsykoottien käyttö lisäsi epämuodostumariskiä, mutta toisen polven antipsykoottien käyttöön liittynyt riski ei poikennut ensimmäisen polven antipsykoottien käyttöön liittyvästä epämuodostumariskistä «Coughlin CG, Blackwell KA, Bartley C ym. Obstetric and neonatal outcomes after antipsychotic medication exposure in pregnancy. Obstet Gynecol 2015;125:1224-35 »45. Molempien meta-analyysien «Coughlin CG, Blackwell KA, Bartley C ym. Obstetric and neonatal outcomes after antipsychotic medication exposure in pregnancy. Obstet Gynecol 2015;125:1224-35 »45, «Terrana N, Koren G, Pivovarov J ym. Pregnancy Outcomes Following In Utero Exposure to Second-Generation Antipsychotics: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Psychopharmacol 2015;35:559-65 »46 kirjoittajat toivat esille huomattavat metodologiset puutteet: äidin sairautta, muuta lääkitystä, päihteiden käyttöä tai lihavuutta ei pystytty huomioimaan näissä analyyseissa.

Pohjois-amerikkalaisessa, vakuutustietoihin perustuvassa tutkimuksessa «Huybrechts KF, Hernández-Díaz S, Patorno E ym. Antipsychotic Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations. JAMA Psychiatry 2016;73:938-46 »39, joka käsitti lähes 10 000 toisen polven antipsykoottien käyttäjää, epämuodostumariski oli jonkin verran koholla, mutta kun psykiatrinen ja somaattinen samanaikainen sairastavuus, tupakointi ja muu lääkehoito vakioitiin, riski ei enää ollut koholla (RR 1,05, 95 % luottamusväli 0,96–1,16). Yksittäisistä antipsykooteista risperidonin käyttö (yli 1 500 raskautta) oli kuitenkin yhteydessä kohonneeseen epämuodostumien (OR 1,26, 95 % luottamusväli 1,02–1,56) riskiin. Sydänepämuodostumien riski ei ollut tilastollisesti merkitsevästi koholla (RR 1,26; 95 % luottamusväli 0,88–1,81).

Vuonna 2016 ilmestyneessä prospektiivisessa tutkimuksessa «Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA ym. Reproductive Safety of Second-Generation Antipsychotics: Current Data From the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsycho»47 (N = 353 toisen polven antipsykooteille altistunutta ja N = 143 kontrolliryhmiin kuuluvaa) todettiin, että ensimmäisen trimesterin aikainen toisen polven antipsykoottien käyttö ei lisännyt synnynnäisten epämuodostumien riskiä (OR 1,25; 95 % luottamusväli 0,13–12,19).

Toisen polven neuroleptien – eritoten olantsapiinin ja klotsapiinin – käyttöön raskauden aikana on kuvattu liittyvän painon nousua, raskauden aikaista diabetesta ja verenpaineen nousua «Bodén R, Lundgren M, Brandt L ym. Antipsychotics during pregnancy: relation to fetal and maternal metabolic effects. Arch Gen Psychiatry 2012;69:715-21 »48. Vuonna 2019 ilmestyneessä systemaattisessa katsauksessa «Uguz F. Antipsychotic Use During Pregnancy and the Risk of Gestational Diabetes Mellitus: A Systematic Review. J Clin Psychopharmacol 2019;39:162-167 »49 ei sen sijaan todettu yhteyttä raskauden aikaisen antipsykoottien käytön ja raskauden aikaisen diabeteksen välillä. Suomessa tehdyssä 2020 julkaistussa tutkimuksessa todettiin, että toisen polven antipsykootteja käyttäneillä oli yli 60 % suurempi riski raskausdiabetekseen verrattuna äiteihin, joilla ei ollut antipsykoottista lääkitystä (OR 1.62; 95 % CI 1.35–1.95) (Ellfolk, M., Leinonen, M.K., Gissler, M. et al. Second-generation antipsychotics and pregnancy complications. Eur J Clin Pharmacol 2020; 76, 107–115).

Pohjois-amerikkalaisessa vakuutustietoihin perustuvassa tutkimuksessa «Park Y, Hernandez-Diaz S, Bateman BT ym. Continuation of Atypical Antipsychotic Medication During Early Pregnancy and the Risk of Gestational Diabetes. Am J Psychiatry 2018;175:564-574 »50, joka käsitti noin 10 000 raskaana olevaa toisen polven antipsykootteja käyttävää naista, todettiin kohonnut raskausdiabeteksen riski naisilla, jotka jatkoivat raskauden aikana olantsapiinin (RR 1,61; 95 % luottamusväli 1,13–2,29) tai ketiapiinin (RR 1,28; 95 % luottamusväli 1,01–1,62) käyttöä verrattuna niihin, jotka lopettivat lääkityksen ennen raskautta tai alkuraskaudessa.

Asenapiinin ja lurasidonin käytöstä raskauden aikana ei ole juuri tietoa «Lääketietokeskus Oy, Pharmaca Fennica http://www.terveysportti.fi/terveysportti/laakkeet.koti»25, «Damkier P, Videbech P. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review. CNS Drugs 2018;32:351-366 »40. Myös tsiprasidonia koskeva tieto on suhteellisen vähäistä «Damkier P, Videbech P. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review. CNS Drugs 2018;32:351-366 »40. Lähes 700 tsiprasidonia raskauden aikana käyttävän naisen aineistossa «Huybrechts KF, Hernández-Díaz S, Patorno E ym. Antipsychotic Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations. JAMA Psychiatry 2016;73:938-46 »39 ei tullut esiin kokonais- tai sydänepämuodostumariskin kohoamista. Tutkimus perustui vakuutustietoihin eikä altistumista voitu varmistaa.

Koska antipsykoottien pitoisuudet saattavat laskea kolmannen raskauskolmanneksen aikana, niin äidin vointia tulee tiiviisti seurata (Clark CT. Psychotropic drug use in perinatal women with bipolar disorder, Seminars in Perinatology 2020; 44:151230). Ainakin ketiapiinin (76 % lasku) ja aripipratsolin (52 % lasku) pitoisuuden laskevat viimeisen raskauskolmanneksen aikana. (Westin AA et al., Treatment With Antipsychotics in Pregnancy: Changes in Drug Disposition Clin Pharmacol Ther 2018 Mar;103(3):477-484.) Näin ollen ennen raskautta tai raskauden alussa olisi hyvä määrittää lääkeainepitoisuus ja käyttää tätä pitoisuutta tavoitepitoisuutena (Westin AA et al., Treatment With Antipsychotics in Pregnancy: Changes in Drug Disposition Clin Pharmacol Ther 2018 Mar;103(3):477–484.) Jos oireita esiintyy, niin tulee nostaa käytetyn lääkkeen annostusta ennen uuden lääkkeen lisäämistä (Clark CT. Psychotropic drug use in perinatal women with bipolar disorder, Seminars in Perinatology 2020; 44:151230). Samoin tulee huomioida, että mikäli lääkeannostusta on lisätty, niin lääkeannostus tulee vähentää kahden viikon kuluessa (metabolia palautuu kahden viikon kuluessa raskautta edeltävälle tasolle) synnytyksen jälkeen aikaisempaan annokseen lääkehaittojen välttämiseksi (Clark CT. Psychotropic drug use in perinatal women with bipolar disorder, Seminars in Perinatology 2020; 44:151230)

Neuroleptien käyttö loppuraskauden aikana voi aiheuttaa vastasyntyneelle erilaisia lääke- tai vieroitusoireita (vapinaa, lihasjäykkyyttä ja väsymystä) «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Lääketietokeskus Oy, Pharmaca Fennica http://www.terveysportti.fi/terveysportti/laakkeet.koti»25. Suomessa tehdyssä 2020 julkaistussa tutkimuksessa todettiin myös, että toisen polven antipsykoottien käyttäjillä oli yli kaksikertainen riski suureen syntymäpainoon verrattuna perinteisten antipsykoottien käyttäjiin (OR 2.28; 95 % CI 1.25–4.17) (Ellfolk, M., Leinonen, M.K., Gissler, M. et al. Second-generation antipsychotics and pregnancy complications. 2020; Eur J Clin Pharmacol 76, 107–115). Samoin todettiin, että toisen polven antispykoottien käyttäjillä (altistus vähintään kahden trimesterin aikana) koholla oli sekä ennenaikaisen synnytyksen riski (OR 1.51, 95 % CI 1.12–2.03 että sektion riski (OR 1.56, 95 % CI 1.31–1.86) verrattuna äiteihin, joilla ei ollut antipsykoottista lääkitystä. Samassa tutkimuksessa todettiin myös, että vastasyntyneen ongelmat olivat yleisempiä verrattuina äiteihin, joilla ei ollut antipsykoottista lääkitystä (Ellfolk, M., Leinonen, M.K., Gissler, M. et al. Second-generation antipsychotics and pregnancy complications. 2020; Eur J Clin Pharmacol 76, 107–115).

Antipsykoottien raskaudenaikaisen käytön pitkäaikaisvaikutuksista jälkeläisten keskushermoston kehitykseen ei ole luotettavaa tutkimustietoa «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Damkier P, Videbech P. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review. CNS Drugs 2018;32:351-366 »40, «Haskey C, Galbally M. Mood stabilizers in pregnancy and child developmental outcomes: A systematic review. Aust N Z J Psychiatry 2017;51:1087-1097 »51.

Antipsykoottien depotinjektio-valmisteiden käyttö tulee kyseeseen vain silloin, kun sille on painava syy eikä kyseisen lääkeaineen tablettivalmisteen käyttöön ole liittynyt haittoja «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1.

Foolihappolisän merkitys

Suomalainen suositus «THL. Ravitsemussuositukset. Foolihappo ja raskaus. Internet. Päivitetty:3.6.2020 https://thl.fi/fi/web/elintavat-ja-ravitsemus/ravitsemus/ravitsemussuositukset/raskaus-ja-imetysaika/foolihappo-ja-ra»52 kehottaa kaikkia raskautta suunnittelevia naisia aloittamaan 0,4 mg/vrk foolihappolisän jo 2–3 kuukautta ennen ehkäisyn poisjättämistä, ja jatkamaan lisän käyttöä 12. raskausviikon loppuun. (Lisän on osoitettu vähentävän erityisesti hermostoputken sulkeutumishäiriön riskiä «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1).

Epilepsialääkkeitä käyttäville suositellaan harkinnan mukaan suurempaa foolihappoannosta «THL. Ravitsemussuositukset. Foolihappo ja raskaus. Internet. Päivitetty:3.6.2020 https://thl.fi/fi/web/elintavat-ja-ravitsemus/ravitsemus/ravitsemussuositukset/raskaus-ja-imetysaika/foolihappo-ja-ra»52.

Epilepsialääkkeistä erityisesti karbamatsepiini, lamotrigiini ja valproaatti voivat vaikuttavat folaatin metaboliaan (karbamatsepiini, lamotrigiini) tai geenien metylaatioon (valproaatti). Foolihappolisä suojaa geenien normaalia metylaatiota «Emes RD, Clifford H, Haworth KE ym. Antiepileptic drugs and the fetal epigenome. Epilepsia 2013;54:e16-9 »53.

Kansainväliset foolihapposubstituution annossuositukset vaihtelevat 0,4–5 mg/vrk «Stephen LJ, Harden C, Tomson T ym. Management of epilepsy in women. Lancet Neurol 2019;18:481-491 »54, «Gerard EE, Meador KJ. Managing Epilepsy in Women. Continuum (Minneap Minn) 2016;22:204-26 »55, «Patel N, Viguera AC, Baldessarini RJ. Mood-Stabilizing Anticonvulsants, Spina Bifida, and Folate Supplementation: Commentary. J Clin Psychopharmacol 2018;38:7-10 »56.

Uusimmissa asiantuntija-arvioissa 0,4–0,8 mg vuorokausiannos epilepsialääkkeitä käyttävillä on todennäköisesti riittävä «Gerard EE, Meador KJ. Managing Epilepsy in Women. Continuum (Minneap Minn) 2016;22:204-26 »55.

Toistaiseksi ei ole osoitettu, että isot foolihappoannokset estäisivät ihmisillä epilepsialääkkeiden aiheuttamaa teratogeneesiä «Stephen LJ, Harden C, Tomson T ym. Management of epilepsy in women. Lancet Neurol 2019;18:481-491 »54, «Patel N, Viguera AC, Baldessarini RJ. Mood-Stabilizing Anticonvulsants, Spina Bifida, and Folate Supplementation: Commentary. J Clin Psychopharmacol 2018;38:7-10 »56, «ACOG Committee Opinion No. 762: Prepregnancy Counseling. Obstet Gynecol 2019;133:e78-e89 »57, «Mousa A, Naqash A, Lim S. Macronutrient and Micronutrient Intake during Pregnancy: An Overview of Recent Evidence. Nutrients 2019;11: »58, «Ban L, Fleming KM, Doyle P ym. Congenital Anomalies in Children of Mothers Taking Antiepileptic Drugs with and without Periconceptional High Dose Folic Acid Use: A Population-Based Cohort Study. PLoS »59.

12. raskausviikosta eteenpäin ei ole aihetta ylittää annosta 0,4 mg/vrk.

Hollantilaisessa tutkimuksessa «Jentink J, Bakker MK, Nijenhuis CM ym. Does folic acid use decrease the risk for spina bifida after in utero exposure to valproic acid? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19:803-7 »60 0,4 mg/vrk foolihappoa aloitettuna ennen raskautta ei vähentänyt hermostoputken sulkeutumishäiriön riskiä valproaattia käyttävien naisten raskauksissa, mutta epilepsialääkkeitä käyttämättömillä naisilla foolihapposubstituutiolla oli odotetusti selvä suojaava vaikutus.

EURAP-tutkimuksessa «Tomson T, Battino D, Bonizzoni E ym. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol 2011;10:609-17 »61 (epilepsialääkkeet ja raskaus) foolihapposubstituutio ei suojannut epilepsialääkkeitä käyttävien äitien jälkeläisiä epämuodostumilta.

Englantilaisessa tutkimusaineistossa «Morrow JI, Hunt SJ, Russell AJ ym. Folic acid use and major congenital malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neur»62 ei myöskään todettu prekonseptionaalisen foolihapon (annos 0,4–5 mg) suojaavan jälkeläisten keskushermostoputken sulkeutumishäiriön tai muiden epämuodostumien osalta epilepsialääkkeitä käyttävillä, epilepsiaa sairastavilla naisilla. Valproaattimonoterapiaryhmässä oli kuitenkin foolihapon käyttäjillä NTD:lta suojaava trendi, joskin aineisto oli pieni eikä ero ollut tilastollisesti merkitsevä (RR 0,45, 95 % luottamusväli 0,12–1,73) «Morrow JI, Hunt SJ, Russell AJ ym. Folic acid use and major congenital malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neur»62.

Terveydenhoitotietokantaan perustuvassa tutkimuksessa «Ban L, Fleming KM, Doyle P ym. Congenital Anomalies in Children of Mothers Taking Antiepileptic Drugs with and without Periconceptional High Dose Folic Acid Use: A Population-Based Cohort Study. PLoS »59 ei todettu korkean foolihappolisän (5 mg/vrk) vähentävän epilepsialääkkeiden teratogeenisuutta, mutta johtopäätösten tekemistä hankaloitti se, että valtaosa käyttäjistä aloitti foolihappolisän käytön aikaisintaan 5. raskausviikolta lähtien.

Perikonseptionaalisesti annostellulla foolihappolisällä saattaa olla suotuisa vaikutus kognitiivisen ja kielellisen kehityksen osalta «Meador KJ, Baker GA, Browning N ym. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol 2013;12:244-52 »23, «Stephen LJ, Harden C, Tomson T ym. Management of epilepsy in women. Lancet Neurol 2019;18:481-491 »54, «Husebye ESN, Gilhus NE, Riedel B ym. Verbal abilities in children of mothers with epilepsy: Association to maternal folate status. Neurology 2018;91:e811-e821 »63. Perikonseptionaalinen foolihappolisä voi vaikuttaa pienentävästi autististen piirteiden riskiin «Bjørk M, Riedel B, Spigset O ym. Association of Folic Acid Supplementation During Pregnancy With the Risk of Autistic Traits in Children Exposed to Antiepileptic Drugs In Utero. JAMA Neurol 2018;75:16»64.

Koska eläinkokeissa on todettu, että foolihappolisä suojaa litiumin aiheuttamilta epigeneettisiltä muutoksilta, jotka altistavat sydämen epämuodostumille, voi olla perusteltua antaa 1–5 mg foolihappolisä litiumia käyttävillä äideillä raskausviikon 12 loppuun «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1, «Huhta JC, Linask K. When should we prescribe high-dose folic acid to prevent congenital heart defects? Curr Opin Cardiol 2015;30:125-31 »13. (Pohjois-Amerikassa ja Israelissa teratologiset tietopalvelut suosittelevat yleisesti 5 mg foolihappoannosta, jos raskautta suunnitteleva nainen käyttää litiumia «Diav-Citrin O, Shechtman S, Tahover E ym. Pregnancy outcome following in utero exposure to lithium: a prospective, comparative, observational study. Am J Psychiatry 2014;171:785-94 »5).

Yleistä foolihapon annossuositusta (0,4 mg/vrk) ei pidä ylittää raskausviikon 12 jälkeen «Malm H, Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito ja raskaus. Suom Lääkäril 2018;23:1508-10»1.