Geneettinen alttius ja muut riskitekijät statiinien aiheuttamien lihashaittavaikutusten taustalla
Lisätietoa aiheesta
27.10.2020
- Statiinien aiheuttamat vakavat lihashaitat ovat harvinaisia, mutta statiinien käyttäjien suuren määrän vuoksi harvinaistenkin haittavaikutusten absoluuttinen lukumäärä voi nousta merkittäväksi. Statiinien aiheuttamien vakavien lihashaittojen riski on riippuvainen paitsi statiiniannoksesta ja samanaikaisesti käytetyistä muista lääkehoidoista, myös yksilön ominaisuuksista ja perimästä «Statiinien lihashaittavaikutuksille altistavia riskitekijöitä , .»1.
- SLCO1B1:n geenimuunnoksen ja simvastatiinin käytön välisen myopatiariskin yhteys on voimakas, ja sille on vahva biologinen selitys. SEARCH-tutkimuskonsortion tekemässä tapaus-verrokkitutkimuksessa «SEARCH Collaborative Group., Link E, Parish S ym. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study. N Engl J Med 2008;359:789-99 »1 tutkittiin simvastatiinin aiheuttamien myopatiatapausten geneettistä taustaa RCT-tutkimukseen osallistuneiden 12 000 tutkittavan joukossa. Tutkittavat olivat käyttäneet simvastatiinia joko pienellä (20 mg/vrk) tai suurella annoksella (80 mg/vrk). Tutkimuksen aikana suuriannoksisen simvastatiinihoidon ryhmässä 98 tutkittavalle kehittyi myopatia, jota luonnehti CK-arvon nousu (≥ 3 x ULN, upper level of normal). Matala-annoksisen simvastatiinihoidon ryhmässä myopatiatapauksia ilmaantui seurannassa kaksi. Geenikartoituksessa osoittautui, että kromosomi 12:ssa sijaitsevan SLCO1B1-geenin muunnos (rs4149056 C-alleeli) altisti suuriannoksista simvastatiinihoitoa saaneet tutkittavat myopatian kehittymiselle siten, että heterotsygooteilla riski oli 4,5-kertainen ja homotsygooteilla 17-kertainen. Assosiaatio varmistettiin vielä tutkimuksessa, jossa simvastatiinin annos oli pienempi (40 mg/vrk). Pienemmällä simvastatiiniannoksella myopatian kehittymisen riski oli vastaavasti pienempi (heterotsygooteilla 2,6-kertainen), mikä korostaa myopatiariskin riippuvuutta simvastatiinin annoksesta.
- SLCO1B1-geeni koodaa OATP1B1-polypeptidiä, joka säätelee statiinien ottoa maksasoluihin. C-alleelin kantajilla statiinien plasmapitoisuudet jäävät suuremmiksi, lihashaittavaikutusten riski suurenee, mutta toisaalta haluttu maksavaikutus eli kolesterolisynteesin esto voi olennaisesti heiketä. Vastaavasti yli 60 % tapaus-verrokkitutkimuksessa havaituista lihashaittavaikutuksista ilmaantui C-alleelin kantajille. Useimmat lihashaittavaikutukset olivat kuitenkin lieviä ja palautuvia.
- SLCO1B1-geenin muutoksen ja myopatia välinen yhteys on vahva suuriannoksisen simvastatiinihoidon kohdalla. SLCO1B1-geenimuunnos vaikuttaa statiineista voimakkaimmin simvastatiin- ja lovastatiinihapon pitoisuuksiin (altistus noin 3-kertainen muutoksen suhteen homotsygooteilla). Muunnoksella on voimakas vaikutus myös atorvastatiinin pitoisuuksiin (homotsygooteilla altistus 2,4-kertainen) ja merkittävä, mutta vähäisempi vaikutus pravastatiinin ja rosuvastatiinin pitoisuuksiin (altistus 1,6–2-kertainen). Fluvastatiiniin SLCO1B1-geenimuunnoksella ei ole juurikaan vaikutusta, mutta perinnöllisesti hitaaseen CYP2C9-metaboliaan liittyy yli 3-kertainen fluvastatiinialtistus «Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. SLCO1B1 polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin. Clin Pharmacol Ther 2006;80:356-66 »2, «Pasanen MK, Neuvonen M, Neuvonen PJ ym. SLCO1B1 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of simvastatin acid. Pharmacogenet Genomics 2006;16:873-9 »3, «Pasanen MK, Fredrikson H, Neuvonen PJ ym. Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2007;82:726-33 »4, «Kirchheiner J, Kudlicz D, Meisel C ym. Influence of CYP2C9 polymorphisms on the pharmacokinetics and cholesterol-lowering activity of (-)-3S,5R-fluvastatin and (+)-3R,5S-fluvastatin in healthy volunte»5.
- Huomioiden, että saatavilla on myös muita potentteja statiininihoitovaihtoehtoja, suuriannoksista (> 40 mg/vrk) simvastatiinihoitoa ei edellisen perusteella olekaan perusteltua käyttää. Varovaisuutta tulee noudattaa myös muita suuriannoksisia statiineja määrättäessä, mutta toistaiseksi näyttö ei puolla rutiinimaista geneettistä seulontaa näissä tapauksissa.
- Suomalaisista SLCO1B1-geenin muutoksen suhteen homotsygootteja (CC-genotyyppi) on noin 4 % ja heterotsygootteja (TC-genotyyppi) noin 32 % «Pasanen MK, Backman JT, Neuvonen PJ ym. Frequencies of single nucleotide polymorphisms and haplotypes of organic anion transporting polypeptide 1B1 SLCO1B1 gene in a Finnish population. Eur J Clin Pha»6.
- Mikäli potilaalla todetaan myopatialle altistava geenimuunnos, saattavat fluvastatiini, pravastatiini tai rosuvastatiini olla edelleen turvallisia vaihtoehtoja. Rutiinimaista CK-arvon seurantaa on tällöin kuitenkin suositeltavaa harkita «Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. SLCO1B1 polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin. Clin Pharmacol Ther 2006;80:356-66 »2. Tavoiteltavan terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi voi yhdistelmähoidon aloittamisesta olla myös hyötyä.
- Viimeisimpänä kuvattu, joskus statiinien käyttöön liittyvä erittäin harvinainen lihashaittavaikutus on autoimmuunivälitteinen, HLA-DRB1*11-alleeliin assosioituva nekrotisoiva myosiitti «Mammen AL, Gaudet D, Brisson D ym. Increased frequency of DRB1*11:01 in anti-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1233-7 »7. Toistaiseksi ei ole selvää, onko tilan vakavuusasteella ja statiinien annoksella tai annostelun kestolla keskinäistä korrelaatiota «Hamann PD, Cooper RG, McHugh NJ ym. Statin-induced necrotizing myositis - a discrete autoimmune entity within the "statin-induced myopathy spectrum". Autoimmun Rev 2013;12:1177-81 »8.
| Potilaan ominaisuudet | ikä > 80 vuotta (yleinen varovaisuus on suositeltavaa jo yli 75-vuotiaiden kohdalla) |
| naissukupuoli | |
| alhainen BMI | |
| aasialainen rotu | |
| Samanaikainen sairastavuus | akuutti infektio |
| hypotyreoosi (hoitamaton tai hoidettu) | |
| Heikentynyt munuaisten toiminta (krooninen munuaisten vajaatoiminnan luokat 3, 4 ja 5) | |
| Heikentynyt maksan toiminta | |
| Sappitiehyiden tukos | |
| Elinsiirron jälkitila (mukaan lukien yhteisvaikutukset hyljinnänestolääkityksen kansssa) | |
| Vakava trauma | |
| HIV | |
| Diabetes mellitus | |
| D-vitamiinin puutos | |
| Kirurgiset toimenpiteet | Vaativa kirurginen toimenpide |
| Aikaisemmat lihasongelmat | Anamneesissa CK-nousua > 10 x ULN (upper level of normal) |
| Selittämätön lihas-, nivel- tai jännekipu | |
| Tulehduksellinen tai perinnöllinen metabolinen, neuromuskulaarinen- tai lihasvaurio | |
| Aikaisempi statiinin aiheuttama lihasvaurio | |
| Muun kolesterolilääkkeen (kuin statiinin) aiheuttama myopatia | |
| Genetiikka | Geneettiset tekijät, kuten kuljetusproteiineja (SLCO1B1) ja CYP 450 -isoentsyymejä koodaavien geenien polymorfiat ja HLA-DRB1*1101-alleeli (ks. teksti) |
| Muut riskitekijät | Raskas (kovatehoinen) fyysinen aktiivisuus |
| Runsaasti greippi- tai karpalomehuja sisältävä ruokavalio | |
| Runsas alkoholin käyttö | |
| Huumausaineiden käyttö (kokaiini, amfetamiini, heroiini) | |
| Statiinien plasmapitoisuuksiin vaikuttavat lääkeinteraktiot |
Kirjallisuutta
- SEARCH Collaborative Group., Link E, Parish S ym. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study. N Engl J Med 2008;359:789-99 «PMID: 18650507»PubMed
- Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. SLCO1B1 polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin. Clin Pharmacol Ther 2006;80:356-66 «PMID: 17015053»PubMed
- Pasanen MK, Neuvonen M, Neuvonen PJ ym. SLCO1B1 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of simvastatin acid. Pharmacogenet Genomics 2006;16:873-9 «PMID: 17108811»PubMed
- Pasanen MK, Fredrikson H, Neuvonen PJ ym. Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2007;82:726-33 «PMID: 17473846»PubMed
- Kirchheiner J, Kudlicz D, Meisel C ym. Influence of CYP2C9 polymorphisms on the pharmacokinetics and cholesterol-lowering activity of (-)-3S,5R-fluvastatin and (+)-3R,5S-fluvastatin in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2003;74:186-94 «PMID: 12891229»PubMed
- Pasanen MK, Backman JT, Neuvonen PJ ym. Frequencies of single nucleotide polymorphisms and haplotypes of organic anion transporting polypeptide 1B1 SLCO1B1 gene in a Finnish population. Eur J Clin Pharmacol 2006;62:409-15 «PMID: 16758257»PubMed
- Mammen AL, Gaudet D, Brisson D ym. Increased frequency of DRB1*11:01 in anti-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1233-7 «PMID: 22422616»PubMed
- Hamann PD, Cooper RG, McHugh NJ ym. Statin-induced necrotizing myositis - a discrete autoimmune entity within the "statin-induced myopathy spectrum". Autoimmun Rev 2013;12:1177-81 «PMID: 23851103»PubMed
- Stroes ES, Thompson PD, Corsini A ym. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015;36:1012-22 «PMID: 25694464»PubMed