Alaraajojen tukkivan valtimotaudin riskitekijät

Yli 200 miljoonalla ihmisellä arvioidaan olevan alaraajojen tukkiava valtimotauti. Näistä vajaa 40 miljoonaa asuu Euroopassa «Fowkes FG, Rudan D, Rudan I ym. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet 2013;382:1329-40 »1.

Tukkivan valtimotaudin klassiset riskitekijät ovat tupakointi, diabetes, kohonnut verenpaine ja dyslipidemia. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa henkilöillä, joiden ABI oli alle 0,9, 95 %:lla oli ainakin 1 edellä mainituista riskitekijöistä ja yli 70 %:lla 2 riskitekijää «Selvin E, Erlinger TP. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Circulation 20»2

Tupakointi

• Tupakoinnin ja alaraajojen tukkivan valtimotaudin yhteys on voimakas, ja se on todettu lukuisissa tutkimuksissa «Willigendael EM, Teijink JA, Bartelink ML ym. Influence of smoking on incidence and prevalence of peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2004;40:1158-65 »3.
• On myös viitteitä siitä, että tupakoinnin yhteys alaraajojen tukkivaan valtimotautiin on voimakkaampi kuin yhteys sepelvaltimotautiin «Kannel WB, McGee DL. Update on some epidemiologic features of intermittent claudication: the Framingham Study. J Am Geriatr Soc 1985;33:13-8 »4, «Price JF, Mowbray PI, Lee AJ ym. Relationship between smoking and cardiovascular risk factors in the development of peripheral arterial disease and coronary artery disease: Edinburgh Artery Study. Eur»5.
• Sairastumisriskin ja tupakoinnin määrän välillä on myös selvä yhteys «Willigendael EM, Teijink JA, Bartelink ML ym. Influence of smoking on incidence and prevalence of peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2004;40:1158-65 »3.
• Tupakoinnin aiheuttama suhteellinen sairastumisriski vaihtelee 1,3-kertaisesta 12-kertaiseen aineistosta ja tupakoinnin määrästä riippuen «Dormandy J, Heeck L, Vig S. Predictors of early disease in the lower limbs. Semin Vasc Surg 1999;12:109-17 »6.
• Syy-yhteyttä ei kuitenkaan voida osoittaa ilman prospektiivisia kontrolloituja tutkimuksia, joissa syyn poistaminen johtaa sairauden muuttumiseen.
• On perusteltua arvioida, että tupakointi vähintään 2–3-kertaistaa riskin sairastua alaraajaiskemiaan «Dormandy J, Heeck L, Vig S. Predictors of early disease in the lower limbs. Semin Vasc Surg 1999;12:109-17 »6.
• Riski säilyy tupakoinnin lopettamisen jälkeen, mutta vähenee merkittävästi > 10 vuotta lopettamisen jälkeen «Joosten MM, Pai JK, Bertoia ML ym. Associations between conventional cardiovascular risk factors and risk of peripheral artery disease in men. JAMA 2012;308:1660-7 »7.

Diabetes

• Diabeteksen on katsottu lisäävän tukkivan valtimotaudin riskiä useimmissa tutkimuksissa. Diabeetikoilla tukkivan valtimotaudin vallitsevuus on 1,9–4-kertainen diabetesta sairastamattomiin verrattuna «Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circ Res 2015;116:1509-26 »8.
• Diabeteksen on arvioitu käytettävissä olevan tiedon perusteella lisäävän tukkivan valtimotaudin riskiä 2–3-kertaisesti «Dormandy J, Heeck L, Vig S. Predictors of early disease in the lower limbs. Semin Vasc Surg 1999;12:109-17 »6.
• Diabeteksen kesto lisää riskiä entisestään, ja tukkiva valtimotauti kehittyy muuta väestöä nuorempana.
• Diabeetikoilla tukkivan valtimotaudin prevalenssi on 2–4 kertaa suurempi kuin diabetesta sairastamattomilla «Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA ym. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;33 Suppl 1:S1-75 »9, «Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002;287:2570-81 »10, «Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T ym. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population. Sixteen year follow-up study. Diabetes 1974;23:105-11 »11, «Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA ym. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the Cardiovascular Health Study. Cardiovascular Heart Study (CHS) Collaborative Research Group. Circulation 19»12.
• Sukupuolten välillä ei ole eroa tukkivan valtimotaudin ilmaantumisessa «Kannel WB, McGee DL. Update on some epidemiologic features of intermittent claudication: the Framingham Study. J Am Geriatr Soc 1985;33:13-8 »4.
• Forrestin ja kumppaneiden tutkimuksessa «Forrest KY, Becker DJ, Kuller LH ym. Are predictors of coronary heart disease and lower-extremity arterial disease in type 1 diabetes the same? A prospective study. Atherosclerosis 2000;148:159-69 »13 657 tyypin I diabetesta sairastavaa, lähtöhetkellä keski-iältään 28-vuotiasta potilasta tutkittiin 6 vuoden välein. 12 %:lle oli kehittynyt seuranta-aikana oireeton tukkiva valtimotauti «Forrest KY, Becker DJ, Kuller LH ym. Are predictors of coronary heart disease and lower-extremity arterial disease in type 1 diabetes the same? A prospective study. Atherosclerosis 2000;148:159-69 »13.
• 50–74-vuotiaista huonontuneen glukoosinsiedon omaavista henkilöistä 20–40 %:lla on alaraajojen tukkiva valtimotauti «Beach KW, Bedford GR, Bergelin RO ym. Progression of lower-extremity arterial occlusive disease in type II diabetes mellitus. Diabetes Care 1988;11:464-72 »14, «Beks PJ, Mackaay AJ, de Neeling JN ym. Peripheral arterial disease in relation to glycaemic level in an elderly Caucasian population: the Hoorn study. Diabetologia 1995;38:86-96 »15.
• Heikentyneen glukoosikontrollin yhteys alaraajojen tukkivaan valtimotautiin on suurempi kuin yhteys sepelvaltimotautiin «Forrest KY, Becker DJ, Kuller LH ym. Are predictors of coronary heart disease and lower-extremity arterial disease in type 1 diabetes the same? A prospective study. Atherosclerosis 2000;148:159-69 »13, «Adler AI, Stevens RJ, Neil A ym. UKPDS 59: hyperglycemia and other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:894-9 »16

Kohonnut verenpaine

• Hypertensio assosioituu korkeampaan alaraajojen tukkivaan valtimotautiin 1,3–2,2-kertaisesti, mutta syy-seuraussuhde on epäselvä «Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circ Res 2015;116:1509-26 »8, «Garg PK, Biggs ML, Carnethon M ym. Metabolic syndrome and risk of incident peripheral artery disease: the cardiovascular health study. Hypertension 2014;63:413-9 »17.
• 2–5 %:lla hypertoonikoista on katkokävelyoire, ja 50–80 %:lla oireisista kroonista alaraajaiskemiaa sairastavista on kohonnut verenpaine «Fowkes FG, Rudan D, Rudan I ym. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet 2013;382:1329-40 »1, «Diehm C, Schuster A, Allenberg JR ym. High prevalence of peripheral arterial disease and co-morbidity in 6880 primary care patients: cross-sectional study. Atherosclerosis 2004;172:95-105 »18, «Meijer WT, Grobbee DE, Hunink MG ym. Determinants of peripheral arterial disease in the elderly: the Rotterdam study. Arch Intern Med 2000;160:2934-8 »19, «Makin A, Lip GY, Silverman S ym. Peripheral vascular disease and hypertension: a forgotten association? J Hum Hypertens 2001;15:447-54 »20, «Violi F, Criqui M, Longoni A ym. Relation between risk factors and cardiovascular complications in patients with peripheral vascular disease. Results from the A.D.E.P. study. Atherosclerosis 1996;120:»21.

Munuaisten vajaatoiminta

• Munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min ja valkuaisvirtsaisuus (makroalbuminuria)) lisää alaraajojen tukkivan valtimotaudin ilmaantuvuuttalähes 6-kertaisesti (HR 5,76, 95 % CI 4,90–6,77) ja alaraaja-amputaation riskiä lähes 11-kertaisesti (HR 10,61, 95 % CI 5,70–19,77) verrattuna niihin, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa (eGFR ≥ 90 ml/min, eikä valkuaisvirtsaisuutta) «Matsushita K, Ballew SH, Coresh J ym. Measures of chronic kidney disease and risk of incident peripheral artery disease: a collaborative meta-analysis of individual participant data. Lancet Diabetes E»42.
• Kotimaisessa maan kattavassa FinnDiane-aineistossa (julkaisematon tieto, ks. «http://www.finndiane.fi/potilaalle/»1) loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (dialyysi/munuaisensiirto) tyypin 1 diabeetikoilla oli 123-kertainen riski sairastua vaikeaan tukkeavaan alaraajojen valtimotautiin verrattuna heihin diabeetikoihin, joilla ei ollut merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta. Tulokset korostavat diabeteksen ja munuaisten vajaatoiminnan merkitystä kyseisen sairauden riskitekijöinä.

Dyslipidemia

• Hyperkolesterolemia on merkittävä alaraajojen tukkivan valtimotaudin riskitekijä. Tämä yhteys on osoitettu useissa tutkimuksissa monimuuttuja-analyyseissa «Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circ Res 2015;116:1509-26 »8, «Allison MA, Criqui MH, McClelland RL ym. The effect of novel cardiovascular risk factors on the ethnic-specific odds for peripheral arterial disease in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)»22, «Meijer WT, Grobbee DE, Hunink MG ym. Determinants of peripheral arterial disease in the elderly: the Rotterdam study. Arch Intern Med 2000;160:2934-8 »19, «Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA ym. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the Cardiovascular Health Study. Cardiovascular Heart Study (CHS) Collaborative Research Group. Circulation 19»12.
• Kolesteroliarvo yli 6,8 mmol/l lisää tukkivan alaraajavaltimotaudin riskiä 68 % alhaisempiin arvoihin verrattuna «Heart Protection Study Collaborative Group.. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002»23.
• Prospektiivisessa tutkimuksessa yli 20 vuoden ajalta (51 529 iältään 40–79-vuotiasta miestä) hyperkolesterolemia yhdistyi vahvasti ja itsenäisesti tukkivaan alaraajavaltimotautiin «Joosten MM, Pai JK, Bertoia ML ym. Associations between conventional cardiovascular risk factors and risk of peripheral artery disease in men. JAMA 2012;308:1660-7 »7.
• HDL-kolesterolilla on todettu olevan suojaava vaikutus kaikissa suurissa epidemiologisissa tutkimuksissa. Kun verrattiin alaraajojen tukkivaa valtimotautia sairastavia potilaita terveisiin verrokkeihin, kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin suhde oli erityisesti yhteydessä tautiin «Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as pr»24.
• Triglyseridien ja alaraajojen tukkivan valtimotaudin välillä on todettu olevan yhteys yksimuuttuja-analyyseissa, mutta monimuuttuja-analyyseissa ne eivät useinkaan osoittaudu itsenäisiksi riskitekijöiksi «Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circ Res 2015;116:1509-26 »8, «Murabito JM, Evans JC, Nieto K ym. Prevalence and clinical correlates of peripheral arterial disease in the Framingham Offspring Study. Am Heart J 2002;143:961-5 »25.
• Lipoproteiini (a) on yhteydessä alaraajojen tukkivaan valtimotaudin esiintyvyyteen ja sen pahenemiseen «Aboyans V, Criqui MH, Denenberg JO ym. Risk factors for progression of peripheral arterial disease in large and small vessels. Circulation 2006;113:2623-9 »26, «Laschkolnig A, Kollerits B, Lamina C ym. Lipoprotein (a) concentrations, apolipoprotein (a) phenotypes, and peripheral arterial disease in three independent cohorts. Cardiovasc Res 2014;103:28-36 »27.

Muut riskitekijät

• Inflammaatio on yhteydessä ateroskleroosin patofysiologiaan. Useat inflammaatiomarkkerit (high-sensitivity CRP, fibrinogeeni, interleukiini 6) liittyvät tukkivan alaraajavaltimotaudin esiintyvyyteen, etenemiseen ja komplikaatioihin «Aboyans V, Criqui MH, Denenberg JO ym. Risk factors for progression of peripheral arterial disease in large and small vessels. Circulation 2006;113:2623-9 »26, «Stone PA, Yacoub M. Inflammatory biomarkers in peripheral arterial disease. Semin Vasc Surg 2014;27:148-51 »28, «Tzoulaki I, Murray GD, Lee AJ ym. Inflammatory, haemostatic, and rheological markers for incident peripheral arterial disease: Edinburgh Artery Study. Eur Heart J 2007;28:354-62 »29.
• Joissakin autoimmuunitaudeissa tai inflammatorisissa tiloissa (esim. SLE tai nivelreuma) tukkivan alaraajavaltimotaudin riski on kohonnut «Chuang YW, Yu MC, Lin CL ym. Risk of peripheral arterial occlusive disease in patients with rheumatoid arthritis. A nationwide population-based cohort study. Thromb Haemost 2016;115:439-45 »30.
• Homokysteiinin kliininen merkitys on epäselvä eikä se anna kovin paljon ennusteellista lisäarvoa verrattuna tavanomaisiin lipidimäärityksiin «Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as pr»24.

Hyytymishäiriöt

• Hyytymishäiriöiden rooli alaraajan tukkivan valtimotaudin riskitekijänä ei ole tutkimusten perusteella täysin selvä, mutta ainakin nuorten potilaiden taudissa ja toistuvissa tukoksissa ne on huomioitava ja selvitettävä.
• Hyytymishäiriö (trombofilia) voi olla hankittu tai synnynnäinen, ja se voi altistaa laskimotukosten lisäksi myös valtimotukoksille. Yleisimpiä verisuonitukoksia aiheuttavia hyytymishäiriöitä ovat hyytymistekijä V Leiden -mutaatioon (FVL) liittyvä aktiivisen proteiini C:n resistenssi (APC-resistenssi), hyytymistekijä II:n (FII) G20210A-mutaatio sekä antitrombiinin, proteiini C:n ja proteiini S:n puutokset. Kokonaisuutena näiden sairaustilojen yhteys valtimotautiin on tutkimusnäytön perusteella vaatimaton. Kuitenkin, jos akuutti valtimotukos esiintyy nuorella ihmisellä, jolla ei ole klassisia valtimotaudin riskitekijöitä, perinnöllinen tukosalttius voi olla merkittävä syy «de Moerloose P, Boehlen F. Inherited thrombophilia in arterial disease: a selective review. Semin Hematol 2007;44:106-13 »31
• Fosfolipidivasta-aineoireyhtymä (APS) on hankittu trombofilia. Pääasialliset vasta-ainekohteet ovat beeta-2-glykoproteiini 1 ja protrombiini. Se altistaa sekä laskimo- että valtimotukoksille samallakin potilaalla. Naisilla se voi aiheuttaa toistuvia keskenmenoja «Giannakopoulos B, Passam F, Rahgozar S ym. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Blood 2007;109:422-30 »32.
• Prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa «Aleksic M, Jahn P, Heckenkamp J ym. Comparison of the prevalence of APC-resistance in vascular patients and in a normal population cohort in Western Germany. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;30:160-3 »33 verrattiin APC-resistenssin esiintyvyyttä perifeerisestä valtimotautia sairastavilla ja terveillä verrokeilla. Tilastollisesti merkitsevää eroa ei kuitenkaan havaittu.
• Trombofiliaa esiintyy stabiilia klaudikaatiota sairastavista potilaista 25 %:lla ja revaskularisaatioon joutuneista 40 %:lla (kontrolliryhmässä 11 %:lla) «Vig S, Chitolie A, Sleight S ym. Prevalence and risk of thrombophilia defects in vascular patients. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004;28:124-31 »34.
• Alaraajan tukkivaa valtimotautia sairastavista 27 %:lla esiintyy trombofiliaa (seulontatestin perusteella) ja 37 %:lla hyperhomokysteinemiaa «Vig S, Chitolie A, Bevan D ym. The prevalence of thrombophilia in patients with symptomatic peripheral vascular disease. Br J Surg 2006;93:577-81 »35.
• Katsausartikkelissa vuosia 1990–2002 trombofiliaa käsittelevistä julkaisuista vain hyperhomokysteinemia ja fosfolipidivasta-aineoireyhtymä olivat itsenäisiä valtimotukoksen riskitekijöitä. Rutiinimaista trombofilian seulontaa ei suositeltu (selektiivistä kylläkin) «Böhm G, Al-Khaffaf H. Thrombophilia and arterial disease. An up-to-date review of the literature for the vascular surgeon. Int Angiol 2003;22:116-24 »36.
• Systemaattisessa tapaus-verrokkitutkimusten katsauksessa ja meta-analyysissa «Vazquez F, Rodger M, Carrier M ym. Prothrombin G20210A mutation and lower extremity peripheral arterial disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2015;50:232-40 »37 ei havaittu yhteyttä alaraajan tukkivan valtimotaudin ja protrombiini G20210A-mutaation välillä. Kuitenkin mutaation esiintyvyys oli suurempi kriittistä iskemiaa sairastavilla.
• Proteiini C:n ja S:n puutokset ovat yleisempiä alaraajan tukkivaa valtimotautia sairastavilla (erityisesti kriittisessä iskemiassa) kuin normaaliväestöllä «Komai H, Shindo S, Sato M ym. Reduced Protein C Activity Might be Associated With Progression of Peripheral Arterial Disease. Angiology 2015;66:584-7 »38.
• Trombofiliaa esiintyy 38 %:lla perifeeristä valtimotautia sairastavista alle 45-vuotiaista kiinalaisista potilaista «Ni L, Liu CW, Ricco JB ym. Role of thrombophilia in premature peripheral arterial obstructive disease - experience of a vascular centre in China. Eur J Vasc Endovasc Surg 2012;44:158-63 »39.

Alkoholinkäyttö

• Alkoholinkäyttö voi olla tukkivan alaraajavaltimotaudin itsenäinen riskitekijä tyypin 2 diabeetikoilla (OR 3,48), (95 % CI: 1,09–11,15) «Yang S, Wang S, Yang B ym. Alcohol Consumption Is a Risk Factor for Lower Extremity Arterial Disease in Chinese Patients with T2DM. J Diabetes Res 2017;2017:8756978 »40.
• Alkoholinkäytön ja tukkivan alaraajavaltimotaudin yhteydestä on vähän tutkimuksia eikä yhtään systemaattista katsausta tai meta-analyysia. Vähäisen tutkimusnäytön perusteella voidaan kuitenkin todeta heikko positiivinen (tai pieni käänteinen) suhde vähäisen tai kohtuullisen alkoholinkäytön (1–13 annosta viikossa) ja perifeerisen valtimotaudin välillä miehillä. Tutkimusnäyttö on toistaiseksi kuitenkin niin vähäistä, että mitään tarkempia suosituksia ei voida antaa «Piano MR. Alcohol's Effects on the Cardiovascular System. Alcohol Res 2017;38:219-241 »41.