Tupakoinnin ja tupakkariippuvuuden genetiikkaa

Taustaa

• Tiedetään, että runsas tupakointi ja riippuvuus nikotiinista ja tupakasta esiintyy perheittäin. Vanhempien tupakointi kaksinkertaistaa jälkeläisten päivittäisen tupakoinnin todennäköisyyden. Tähän ilmiöön voivat vaikuttaa perintötekijät, perheympäristö ja näiden monimutkaiset vuorovaikutukset. Kuhunkin nikotiiniriippuvuuden kehittymisen vaiheeseen vaikuttavat sekä geneettiset että ympäristötekijät ja näiden yhdysvaikutukset. Osa näistä tekijöistä vaikuttaa vain tiettyyn vaiheeseen ja osa on yhteisiä useammalle vaiheelle. Tutkimuksissa on löytynyt useita tupakointiin ja tupakkariippuvuuteen liittyviä geenejä, mutta näistä ei ole vielä hyötyä diagnostiikassa ja hoidossa «Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. Teoksessa Heloma A, Korhonen T, Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 8. Duodecim 2022»1.

Kaksos- ja perhetutkimukset

• Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden geneettistä epidemiologiaa ja rakennetta on tutkittu 1980-luvulta lähtien. Tulokset osoittivat, että tupakoinnin samankaltaisuus oli yleisempää identtisillä kuin epäidenttisillä kaksosilla. Sittemmin kaksos-, perhe- ja adoptiotutkimuksissa on saatu näyttöä perintötekijöiden vaikutuksista monessa tupakointikäyttäytymisen ja nikotiiniriippuvuuden ilmiasussa. Kaksos- ja perhetutkimusten perusteella arvioidaan, että erot perintötekijöissä selittävät vähintään puolet nikotiiniriippuvuuden yksilöiden välisistä eroista «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa. Katsausartikkeli. Duodecim 2012;128:1065-71»2.
• Suurimmassa osassa tupakointia koskevista kaksostutkimuksista on käsitelty tupakoinnin aloittamista, tupakoinnin pysyvyyttä ja tupakointimäärää, mutta myös erilaisia nikotiiniriippuvuuden mittareita on analysoitu. Keskimäärin tupakoinnin aloittamisen periytyvyys on pienempi kuin tupakointimäärän tai nikotiiniriippuvuuden periytyvyys. Tämä on ymmärrettävää, koska tupakoinnin aloittamiseen vaikuttavat ympäristötekijät – perheympäristö ja ikätoverit – merkittävästi. Koska periytyvyysaste on tietylle väestölle ja ajankohdalle ominainen, on vaihtelu estimaateissa suuri. Riippuen siitä, miten tupakoinnin aloittaminen on määritelty, aloittamisen periytyvyys on miehillä 22–75 % ja naisilla 32–63 %. Arviot tupakointimäärän periytyvyysasteesta ovat vaihdelleet 40 ja 56 %:n välillä, mutta nikotiiniriippuvuudelle on raportoitu korkeampia periytyvyysasteita (52–75 %) «Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuvuudet. Kirjassa: Latvala A, Silventoinen K (toim). Käyttäytymisgenetiikka – geeneistä yhteiskuntaan. Gaudeamus 2014»3.
• Suomalainen kaksostutkimus on tuottanut tietoa myös tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden periytyvyydestä. Tupakoinnin aloittamisen periytyvyyttä on tutkittu sekä aikuisten (23–88 vuotta) että nuorten (17–20 vuotta) kaksosten aineistoissa. Aikuisten aineistossa periytyvyysaste oli sukupuolen mukaan 35–59 %, kun se oli nuorten aineistossa 58 %. Tupakointimäärän periytyvyydeksi on arvioitu miehillä 54 % ja naisilla 61 %. Nikotiiniriippuvuuden periytyvyysestimaatit ovat suomalaisessa aineistossa matalammat kansainvälisiin estimaatteihin verrattuna. Suomalaisilla aikuisilla kaksosilla saatiin nikotiiniriippuvuuden periytyvyydeksi 40 %, kun mittarina käytettiin Fagerströmin nikotiiniriippuvuustestiä ja 30 %, kun mittarina oli moniulotteinen Nicotine Dependence Syndrome Scale «Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. Teoksessa Heloma A, Korhonen T, Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 8. Duodecim 2022»1, «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa. Katsausartikkeli. Duodecim 2012;128:1065-71»2, «Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuvuudet. Kirjassa: Latvala A, Silventoinen K (toim). Käyttäytymisgenetiikka – geeneistä yhteiskuntaan. Gaudeamus 2014»3.

Molekyyligeneettiset tutkimukset

• Molekyyligeneettiset tutkimukset ovat paljastaneet nikotiiniriippuvuutta aiheuttavia geenejä. Ne voidaan jakaa 2 pääryhmään: 1) nikotiinireseptorigeenit ja 2) nikotiinin aineenvaihduntageenit.
• 2000-luvulla ovat koko perimän laajuiset assosiaatiotutkimukset selvittäneet geenivarianttien yhteyttä tupakoinnin eri vaiheisiin (esim. aloittaminen, lopettaminen), tupakointikäyttäytymiseen (esim. tupakointimäärä), nikotiiniriippuvuuteen ja nikotiinivieroitusoireisiin «Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and smoking. Curr Addict Rep 2014;1:75-82 »4.
• Kromosomissa 15 sijaitsevien nikotiinireseptorigeenien (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4) muodot liittyvät tupakointimäärään ja useampaan nikotiiniriippuvuuden ilmiasuun «Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and smoking. Curr Addict Rep 2014;1:75-82 »4, «Broms U, Wedenoja J, Largeau MR ym. Analysis of detailed phenotype profiles reveals CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 gene cluster association with several nicotine dependence traits. Nicotine Tob Res 2012;14:720-»5, «Hancock DB, Guo Y, Reginsson GW ym. Genome-wide association study across European and African American ancestries identifies a SNP in DNMT3B contributing to nicotine dependence. Mol Psychiatry 2017»6.
  • Laajan kansainvälisen meta-analyysin mukaan CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-kompleksin assosiaatiosignaalit, jotka liittyvät säännöllisen tupakoinnin aloittamiseen, ovat erilaisia kuin ne signaalit, jotka liittyvät nikotiiniriippuvuuden ilmiasuihin «Stephens SH, Hartz SM, Hoft NR ym. Distinct loci in the CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4 gene cluster are associated with onset of regular smoking. Genet Epidemiol 2013;37:846-59 »7.
  • D398N-aminohappomuutos CHRNA5-valkuaisessa johtaa eräiden nikotiinireseptoreiden toiminnan muuttumiseen ja sitä kautta suurempaan tupakointimäärään niin ihmisillä kuin hiirillä «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa. Katsausartikkeli. Duodecim 2012;128:1065-71»2, «Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and smoking. Curr Addict Rep 2014;1:75-82 »4.
  • Suomalaisissa FINRISKI- ja Terveys 2000 -aineistoissa on vahvistettu nämä aikaisemmat havainnot koskien tupakointimäärää, jonka vaihtelusta kyseisen geeniryhmän vahvin locus 1 selitti noin 1 %:n. Huomattavaa on, että sama locus oli yhteydessä myös alkoholin käyttöön «Hällfors J. Nicotine Dependence – Identifying the Contribution of Specific Genes. Dissertation, »8, «Hällfors J, Loukola A, Pitkäniemi J ym. Scrutiny of the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 smoking behavior locus reveals a novel association with alcohol use in a Finnish population based study. Int J Mol Epidemio»9.
• Siirtymistä vaiheesta toiseen tupakoinnin aloittamisesta lähtien on tutkittu myös suomalaisessa kaksosperheaineistossa. Tulosten perusteella geenit vaikuttavat eri tavoin tupakoinnin eri vaiheisiin siirtymiseen, kuten aloittaminen, toleranssi ja lopettaminen. Erityisesti tupakoinnin aloittamisessa ovat monimutkaiset hermovälittäjäaineisiin (dopamiini, glutamaatti) vaikuttavat geenit tärkeä tutkimuksen kohde jatkossa «He L, Pitkäniemi J, Heikkilä K ym. Genome-wide time-to-event analysis on smoking progression stages in a family-based study. Brain Behav 2016;6:e00462 »10.
• Toinen geeniryhmä liittyy nikotiinin aineenvaihduntaan. Tunnetuimpia ovat sytokromi P 450-2A6- ja -2B6-geenit (CYP2A6 ja CYP2B6). Nämä CYP-geenit koodaavat nikotiinin ja sen aineenvaihduntatuotteiden hajoamisentsyymien toimintaa. Tiedetään, että nikotiinia hitaasti hajottavat (noin 9 % suomalaisista) tupakoivat vähemmän ja pystyvät lopettamaan tupakoinnin helpommin «Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. Teoksessa Heloma A, Korhonen T, Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 8. Duodecim 2022»1, «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa. Katsausartikkeli. Duodecim 2012;128:1065-71»2, «Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuvuudet. Kirjassa: Latvala A, Silventoinen K (toim). Käyttäytymisgenetiikka – geeneistä yhteiskuntaan. Gaudeamus 2014»3. Yksi nikotiinin metabolianopeutta ilmentävä biomarkkeri on NMR (nicotine metabolite ratio). Sen periytyvyys suomalaisessa kaksosaineistossa on korkea (60–80 %). Suomalaisiin aineistoihin perustuvassa koko perimänlaajuisessa assosiaatiotutkimuksessa havaittiin, että CYP2A6-geenin variantit selittävät poikkeuksellisen paljon (40 %) metabolianopeuden (NMR) vaihtelusta «Loukola A, Buchwald J, Gupta R ym. A Genome-Wide Association Study of a Biomarker of Nicotine Metabolism. PLoS Genet 2015;11:e1005498 »11. Tämä havainto on vahvistettu muissa tutkimuksissa.
• Toistaiseksi tunnetut geenit selittävät yhteensä vain pientä osaa tupakoinnin, riippuvuuden ja nikotiiniaineenvaihdunnan eroista eri yksilöiden välillä.

Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden fenotyyppien määrittely geneettistä tutkimusta varten

• Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden geneettisessä tutkimuksessa on tärkeää, että fenotyyppi eli ilmiasu voidaan määritellä mahdollisimman tarkasti. Fenotyyppinä voidaan käyttää esimerkiksi kyselyissä itseraportoitua päivittäistä savukemäärää, mutta se ei ole välttämättä kovin tarkka ilmiasu. Tätä tarkempi nikotiiniriippuvuuden fenotyyppi voi perustua esimerkiksi verinäytteestä mitattavaan seerumin kotiniiniin, joka on vakiintunut nikotiinin saantia kuvaava biomarkkeri. Sen avulla voidaan määrittää yksilön tupakoinnin tila (tupakoija, tupakoimaton) ja tuottaa arvio tupakointimäärästä (mikäli nikotiinikorvaushoidon käyttöä kontrolloidaan). Kotiniini on siis tarkempi mittari kuin itseraportoitu poltettujen savukkeiden määrä. Näyttää siltä, että tarkemmalla fenotyypillä saadaan assosiaatiotutkimuksissa geenille suurempi selitysaste. Niinpä aiemmin mainittu CHRNA5-CHRNA3-CHRB4-geenikompleksi selitti vain 1 % yksilöiden välisestä vaihtelusta, kun nikotiiniriippuvuuden ilmiasuna oli päivittäin poltettujen savukkeiden määrä. Sen sijaan, suomalaisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin kotiniinia fenotyyppinä, vaihtelu tässä geeniryppäässä selitti jopa 5-kertaisen määrän yksilöiden välisistä eroista «Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. Teoksessa Heloma A, Korhonen T, Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 8. Duodecim 2022»1, «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa. Katsausartikkeli. Duodecim 2012;128:1065-71»2, «Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuvuudet. Kirjassa: Latvala A, Silventoinen K (toim). Käyttäytymisgenetiikka – geeneistä yhteiskuntaan. Gaudeamus 2014»3, «Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and smoking. Curr Addict Rep 2014;1:75-82 »4.

Muokkaako ympäristö perintötekijöiden vaikutusta tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden kehittymisessä?

• Nikotiiniriippuvuudelle altistavat geenit eivät yksin määrää sitä, tuleeko tupakoinnin aloittavasta henkilöstä nikotiinista riippuvainen vai ei.
• Ympäristötekijöillä on tärkeä rooli siinä, kuinka voimakkaasti henkilöllä mahdollisesti esiintyvät nikotiiniriippuvuudelle altistavat geenit pääsevät lopulta vaikuttamaan ilmiasuun «Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa. Katsausartikkeli. Duodecim 2012;128:1065-71»2.

Geeni-ympäristöinteraktiot

• Ympäristötekijät saattavat lopulta ratkaista, missä määrin tietyt alttiutta lisäävät geenit pääsevät vaikuttamaan ilmiasuun. Geeni-ympäristöinteraktiot vaikuttavat erityisesti nuorison tupakointiin esimerkiksi siten, että vanhempien ja ikätovereiden käyttäytyminen muokkaa nuoren geneettistä alttiutta tupakoinnin aloittamiseen. Suomessa toteutettu kaksostutkimus osoitti, että geenien vaikutus nuoren tupakointiin väheni ja ympäristötekijöiden vaikutus lisääntyi, kun vanhemmat olivat hyvin tietoisia lastensa tekemisistä. Vanhempien vähäinen kiinnostus ja nuorten puutteellinen valvonta saattavat siis luoda ympäristön, joka tarjoaa suuremman mahdollisuuden nuorten perinnöllisten alttiuksien ilmenemiseen. Tupakoinnin aloittamisessa kasvuympäristöllä näyttää siis olevan erityisen tärkeä rooli, mikä korostaa vanhemmuuden ja muun lapsen lähiympäristön keskeistä merkitystä «Dick DM, Viken R, Purcell S ym. Parental monitoring moderates the importance of genetic and environmental influences on adolescent smoking. J Abnorm Psychol 2007;116:213-8 »12.
• Toisessa tutkimuksessa on todettu, että CHRNA5:n toiminnallisen aminohappomuutoksen aiheuttava D398N-variantti on voimakkaammin yhteydessä runsaaseen tupakointiin, mikäli tupakointi on aloitettu alle 16 vuoden ikäisenä kuin myöhemmin. Koska nuoren aivot kehittyvät nopeasti, varhain aloitettu tupakointi lisää nikotiiniriippuvuuden kehittymisen riskiä geneettisesti alttiilla henkilöillä enemmän kuin myöhemmällä iällä aloitettu tupakointi «Hartz SM, Short SE, Saccone NL ym. Increased genetic vulnerability to smoking at CHRNA5 in early-onset smokers. Arch Gen Psychiatry 2012;69:854-60 »13.

Epigenetiikka

• Yksilön ilmiasuun vaikuttavat perimän ja ympäristön lisäksi epigenomi «Ollikainen M. Tupakointiin liittyvät epigeneettiset vaikutukset. Teoksessa Heloma A, Korhonen T, Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 9. Duodecim 2022»14. Epigenomi tarkoittaa tekijöitä, jotka muuttavat geenien toimintaa tarttumalla DNA-juosteeseen ja siihen sitoutuviin histoniproteiineihin. Epigeneettiset tekijät tuottavat erilaisia ilmiasuja muuttamalla geenien toimintaa. Parhaiten tunnettu epigeneettinen mekanismi on DNA-metylaatio. Ympäristö (esimerkiksi tupakointi) voi vaikuttaa DNA-metylaation välityksellä siihen, sammuuko vai aktivoituuko jokin geeni eli pääseekö se vaikuttamaan lopulta ilmiasuun, esimerkiksi tupakointimäärään tai nikotiiniriippuvuuteen. Tupakointiin liittyviä metylaatiomuutoksia voitaisiin käyttää tupakoinnin biomarkkereina (tekijä, joka ilmentää biologisen tilan muutosta), ja ne voivat auttaa ymmärtämään tupakan aiheuttamien sairauksien suurentunutta riskiä ja syntymekanismeja. Tupakoinnin vaikutus DNA-metylaatioon on pitkäaikainen ja kumulatiivinen, ja sen määrä palautuu osittain tupakoinnin loppuessa. DNA-metylaation perusteella voidaan erottaa toisistaan tupakoivat, tupakoinnin lopettaneet ja henkilöt, jotka eivät ole koskaan tupakoineet – ja näin saada tarkempaa tietoa tutkimuksiin osallistuvien henkilöiden tilasta. Metylaation perusteella voidaan myös erottaa toisistaan henkilöt, jotka tupakoivat tai käyttävät sähkösavuketta tai nuuskaa. DNA-metylaation mittaamista voitaisiin myös hyödyntää pitkään tupakoineiden henkilöiden terveysriskien arvioinnissa tai täsmähoitojen kehityksessä «Ollikainen M. Tupakointiin liittyvät epigeneettiset vaikutukset. Teoksessa Heloma A, Korhonen T, Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 9. Duodecim 2022»14.

Kirjallisuutta

1. Kaprio J. Perimän merkitys tupakkariippuvuudessa. Teoksessa Heloma A, Korhonen T, Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 8. Duodecim 2022
2. Korhonen T, Kaprio J. Nikotiiniriippuvuuden genetiikkaa. Katsausartikkeli. Duodecim 2012;128:1065-71
3. Korhonen T, Loukola A, Saarikoski S. Päihderiippuvuudet. Kirjassa: Latvala A, Silventoinen K (toim). Käyttäytymisgenetiikka – geeneistä yhteiskuntaan. Gaudeamus 2014
4. Loukola A, Hällfors J, Korhonen T ym. Genetics and smoking. Curr Addict Rep 2014;1:75-82 «PMID: 24778978»PubMed
5. Broms U, Wedenoja J, Largeau MR ym. Analysis of detailed phenotype profiles reveals CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 gene cluster association with several nicotine dependence traits. Nicotine Tob Res 2012;14:720-33 «PMID: 22241830»PubMed
6. Hancock DB, Guo Y, Reginsson GW ym. Genome-wide association study across European and African American ancestries identifies a SNP in DNMT3B contributing to nicotine dependence. Mol Psychiatry 2017 «PMID: 28972577»PubMed
7. Stephens SH, Hartz SM, Hoft NR ym. Distinct loci in the CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4 gene cluster are associated with onset of regular smoking. Genet Epidemiol 2013;37:846-59 «PMID: 24186853»PubMed
8. Hällfors J. Nicotine Dependence – Identifying the Contribution of Specific Genes. Dissertation,  «https://helda.helsinki.fi/handle/10138/184151»1
9. Hällfors J, Loukola A, Pitkäniemi J ym. Scrutiny of the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 smoking behavior locus reveals a novel association with alcohol use in a Finnish population based study. Int J Mol Epidemiol Genet 2013;4:109-19 «PMID: 23875064»PubMed
10. He L, Pitkäniemi J, Heikkilä K ym. Genome-wide time-to-event analysis on smoking progression stages in a family-based study. Brain Behav 2016;6:e00462 «PMID: 27134767»PubMed
11. Loukola A, Buchwald J, Gupta R ym. A Genome-Wide Association Study of a Biomarker of Nicotine Metabolism. PLoS Genet 2015;11:e1005498 «PMID: 26407342»PubMed
12. Dick DM, Viken R, Purcell S ym. Parental monitoring moderates the importance of genetic and environmental influences on adolescent smoking. J Abnorm Psychol 2007;116:213-8 «PMID: 17324032»PubMed
13. Hartz SM, Short SE, Saccone NL ym. Increased genetic vulnerability to smoking at CHRNA5 in early-onset smokers. Arch Gen Psychiatry 2012;69:854-60 «PMID: 22868939»PubMed
14. Ollikainen M. Tupakointiin liittyvät epigeneettiset vaikutukset. Teoksessa Heloma A, Korhonen T, Patja K ym. (toim.) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuus, luku 9. Duodecim 2022