Monisairaiden ja iäkkäiden statiinilääkitys

Monisairaat, lääkeinteraktiot ja iäkkäiden suurentuneen kolesterolipitoisuudenhoito

• Kolesterolilääketutkimuksista on pääsääntöisesti suljettu pois henkilöt, joilla on maksan tai munuaisten sairaus, psyykkistä labiliteettia tai päihdeongelmaa.
• Metaboliseen oireyhtymään liittyvä transaminaasien suureneminen ei ole hoidon vasta-aihe, vaan pikemminkin indikaatio «Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD ym. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorva»1, «Musso G, Cassader M, Gambino R. Cholesterol-lowering therapy for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: an update. Curr Opin Lipidol 2011;22:489-96 »2.
• Iän myötä alttius lääkeinteraktioille lisääntyy osin liittyen farmakodynamiikan ja kinetiikan muutoksiin ja osin monilääkitykseen. Turvalliseen lääkehoitoon päästään valitsemalla lääkemetabolian kannalta parempi vaihtoehto ja välttämällä suuria lääkeannoksia.
• Statiineista pravastatiinin, fluvastatiinin ja rosuvastatiinin sekä pitavastatiinin poistuminen elimistöstä tapahtuu muuta reittiä (pääosin CYP 2C9:n kautta tai pravastatiini välttää kokonaan CYP 450 -systeemin) kuin sytokromi CYP 3A4 -reittiä (näistä fluvastatiini eniten pelkästään CYP 2C9 -reittiä) «Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD ym. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorva»1, «Corsini A, Ceska R. Drug-drug interactions with statins: will pitavastatin overcome the statins' Achilles' heel? Curr Med Res Opin 2011;27:1551-62 »3. Niinpä näillä lääkkeillä on vähemmän lääkeinteraktioita kuin lovastatiinilla, simvastatiinilla tai atorvastatiinilla, jotka poistuvat CYP 3A4 -entsyymijärjestelmän kautta, mikä altistaa lääkeyhteisvaikutuksille. CYP 3A4 -järjestelmän kautta poistuvia lääkkeitä ovat muun muassa siprofloksasilliini, klaritromysiini, erytromysiini, norfloksasilliini, fluvoksamiini, amiodaroni, flu- ja ketokonatsoli sekä itrakonatsoli, diltiatseemi ja verapamiili, simetidiini ja HIV-lääkkeistä indinaviiri, nelfiniviiri, ritonaviiri sekä sakinaviiri «https://clinicalinfo.hiv.gov»1. Greippi tai greipistä valmistettu juoma kohtalaisina annoksina vaikuttaa myös lääkemetaboliaan merkittävästi, jolloin statiinipitoisuudet ja haittavaikutusten riski suurenevat. Vastaavasti sytokromi 2C9:n kautta poistuvia lääkkeitä ovat isoniatsidi, metronidatsoli, sulfametotsatsoli, trimetopriimi, fluvkosamiini, paroksetiini, sertraliini, amiodaroni, flukonatsoli ja mikonatsoli.
• Esimerkiksi rhabdomyolyysin yleisyys ei juurikaan muuttunut pravastatiinilla hoidetuilla, olipa heillä muuna lääkityksenä CYP 3A4 -inhibiittori tai ei, mutta simvastatiinilla CYP 3A4 -inhibiittorin yhteydessä rhabdomyolyysin määrä enemmän kuin kuusinkertaistui «Musso G, Cassader M, Gambino R. Cholesterol-lowering therapy for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: an update. Curr Opin Lipidol 2011;22:489-96 »2, «Rowan C, Brinker AD, Nourjah P ym. Rhabdomyolysis reports show interaction between simvastatin and CYP3A4 inhibitors. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18:301-9 »4. Simvastatiinin maksimiannos amiodaronin kanssa on 10 mg/vrk ja verapamiilin, diltiatseemin ja amlodipiinin kanssa 20 mg/vrk FDA:n ohjeiden perusteella «http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm»2 «Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD ym. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorva»1, «Corsini A, Ceska R. Drug-drug interactions with statins: will pitavastatin overcome the statins' Achilles' heel? Curr Med Res Opin 2011;27:1551-62 »3, «U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Podcast for Healthcare Professionals: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle »5, «U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. Available at ht»6.
• Munuaispotilailla pravastatiini lienee turvallisin vaihtoehto interaktioiden kannalta.
• Ennen monisairaan henkilön hoidon aloittamista on selvitettävä, onko merkittävin riski suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus ja suurentunut valtimosairauksien kokonaisriski vai jokin muu sairaus, joka todennäköisesti lyhentää elinikää.
• Jos lääkehoitoon päädytään, on haittavaikutuksien kannalta viisasta aloittaa pienellä annoksella ja vasteen mukaan yrittää varovasti suurentaa lääkeannosta.
• Vaihtoehtona on etsetimibi yksin tai yhdessä pieniannoksisen statiinin kanssa.

Iäkkäiden etsetimibihoito yksin tai yhdessä statiinin kanssa

• Etsetimibihoito on hyvin siedetty yksinään ja yhdessä statiinihoidon kanssa myös iäkkäillä. Lihashaitat ovat olleet lumeen tasoa. Ylävatsakipua, löysää vatsaa, ilmavaivoja tai poikkeavaa väsymystä on kuvattu esiintyvän. Lihasoireet tai maksaperäiseen syyhyn viittaava lievä keltaisuus ovat hyvin harvinaisia. Etsetimibi tehostaa statiinin (kolesterolin absorption ja synteesin kaksoisesto) seerumin kolesterolipitoisuutta pienentävää tehoa enemmän kuin statiiniannoksen kaksinkertaistaminen, jolloin vältytään suurten statiiniannosten käytöltä ja siihen liittyviltä haitoilta «Savarese G, De Ferrari GM, Rosano GM, ym. Safety and efficacy of ezetimibe: A meta-analysis. Int J Cardiol 2015;201():247-52 »7.
• Korealaisessa sekundaaripreventiotutkimuksessa suuri osa osallistujista oli yli 70-vuotiaita. Statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoitoryhmässä oli vähemmän haittavaikutuksia, myös lihashaittoja, ja hoidon keskeytyksiä kuin statiiniryhmässä «Cha JJ, Kim JH, Hong SJ, ym. Safety and efficacy of moderate-intensity statin with ezetimibe in elderly patients with atherosclerotic cardiovascular disease. J Intern Med 2025;297(4):400-408 »8.
• Yli 75-vuotiailla ei todettu eroja päätetapahtumien vähenemisessä yhdistelmäryhmän ja suuriannoksisen statiiniryhmän välillä «Lee SH, Lee YJ, Heo JH, ym. Combination Moderate-Intensity Statin and Ezetimibe Therapy for Elderly Patients With Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2023;81(14):1339-1349 »9, «Makhmudova U, Schulze PC, Davis HR, ym. Lipid lowering in patients 75 years and older. World J Cardiol 2021;13(10):526-532 »10.
• Japanilaisessa avoimessa EWTOPIA 75 -tutkimuksessa «Ouchi Y, Sasaki J, Arai H, ym. Ezetimibe Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older (EWTOPIA 75): A Randomized, Controlled Trial. Circulation 2019;140(»11 hoidon kohteena olivat yli 75-vuotiaat henkilöt, joilla ei ollut tiedossa olevaa sepelvaltimotautia, mutta seerumin kolesterolipitoisuus oli suurentunut. Etsetimibihoito vähensi päätetapahtumia merkitsevästi enemmän tavanomaiseen elintapahoitoon verrattuna. Tutkimus oli avoin, mikä rajoittaa sen tulkintaa.

Iäkkäiden suurentuneen kolesterolipitoisuuden hoito

• Mitä nuoremmalla iällä riskitekijöihin puututaan, sen suurempi on hoidosta koituva hyöty. Silti keski-iän jälkeen aikaansaadusta plasman kolesterolipitoisuuden pienenemisestä on hyötyä, koska sairauksien absoluuttinen riski kasvaa jyrkästi pelkän iän perusteella, vaikka toisaalta suhteellinen riski pienenee. Tästä johtuen NNT-luku voi iäkkäillä olla pieni osoittaen hyvää hoidon vastetta. Jotta hoidolla saadaan yhtä tehokas päätetapahtumien väheneminen, LDL-kolesterolipitoisuuden muutoksen tulee olla tuntuvampi kuin nuorilla «Mortensen MB, Falk E. Primary Prevention With Statins in the Elderly. J Am Coll Cardiol 2018;71(1):85-94 »12.
• Kyselytutkimukset ovat osoittaneet iäkkäiden arvostavan enemmän elämän laatua kuin pituutta. Kolesterolilääkityksellä pyritään estämään (ensimmäinen) valtimotautitapahtuma ja takaamaan mahdollisuus terveeseen vanhenemiseen. Valtimotautikohtaus (sydän- ja aivovaltimokohtaus) voi romahduttaa iäkkään elämänlaadun.
• Ikääntymisen myötä terveydessä ja toimintakyvyssä tapahtuu valikoitumista elintapojen ja perimän kautta sekä sairauksien aiheuttamina. Hoitoratkaisussa on oleellista arvioida toimintakyky ja kognitio sekä muiden sairauksien vaikutus ennusteeseen ja pohtia hoitojen hyödyt ja haitat «Pitkälä K ja Strandberg T. Katsaus. Sairauksien ehkäisy kannattaa vielä vanhanakin. Duodecim 2018;134:1141-8. »13.
• Valtaosa sydäninfarktipotilaista on yli 65-vuotiaita. Yli 85-vuotiaiden osuus on moninkertaistunut «Rosengren A. Better treatment and improved prognosis in elderly patients with AMI: but do registers tell the whole truth? Eur Heart J 2012;33(5):562-3 »14, ja hoitojen kehittyminen on parantanut myös heidän ennustettaan «Gale CP, Cattle BA, Woolston A, ym. Resolving inequalities in care? Reduced mortality in the elderly after acute coronary syndromes. The Myocardial Ischaemia National Audit Project 2003-2010. Eur Hear»15 ensimmäisen sydäninfarktin jälkeen. Toisaalta subkliininen ateroskleroosi on yleistä. Plasman suurentuneen kolesterolipitoisuuden hoito on osoitettu tehokkaaksi aina 80 ikävuoteen saakka «Aronow WS. Management of hyperlipidemia with statins in the older patient. Clin Interv Aging 2006;1(4):433-8 »16. Satunnaistetuissa ja kontrolloiduissa tutkimuksissa vanhimmat henkilöt ovat olleet tutkimuksen alussa 75-vuotiaita.
• Sekundaaripreventio on tärkeää iästä riippumatta.
• Hoidosta koituva hyöty on ollut samaa suuruusluokkaa kuin nuoremmilla. Eri statiinitutkimusten alaryhmätarkastelussa iän suhteen hoidosta koituva hyöty on ollut merkitsevä myös vanhemmissa ikäryhmissä «Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019;»17, «Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, ym. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: explorator»18.
• Valtimotautia sairastavilla riskin pienentyminen oli sama iästä riippumatta, mutta laimeni iän mukana niillä, joilla ei ollut tiedossa olevaa valtimotautia «Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019;»17.
• PROSPER-tutkimuksen «Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, ym. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9346):1623-30 »19 tuloksen mukaan 70–82-vuotiaana aloitetusta statiinihoidosta ei ollut hyötyä ainakaan 3 vuoden aikavälillä oireista valtimotautia sairastamattomille. Samanlaiseen johtopäätökseen tultiin ALHAT-LLT-tutkimuksen post hoc -analyysissa «Han BH, Sutin D, Williamson JD, ym. Effect of Statin Treatment vs Usual Care on Primary Cardiovascular Prevention Among Older Adults: The ALLHAT-LLT Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2017;177»20, kun pravastatiinihoidon (40 mg/vrk) kohteena olivat yli 75-vuotiaat henkilöt, joilla oli hyperkolesterolemia ja hypertensio. Hoidon kesto oli 6 vuotta.
• SAGE-tutkimuksessa (Studies Assessing Goals in the Elderly) «Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, ym. Effects of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease: results of the Study Assess»21 hoidettiin stabiilia sepelvaltimotautia sairastavia ja iältään 65–83-vuotiaita henkilöitä atorvastatiinilla (80 mg/vrk) tai pravastatiinilla (40 mg/vrk). Atorvastatiiniryhmässä oli pienempi kokonaiskuolleisuus ja trendi sen suhteen, että vakavat sepelvaltimotapahtumat vähenisivät. Tulos puhuu tehokkaan hoidon puolesta myös iäkkäillä.
• Yhteensä 8 kontrolloidun tutkimuksen tulosten perusteella yli 65-vuotiaiden terveiden henkilöiden sydäninfarktin riski pieneni statiinihoidolla 40 % (RR 0,60; luottamusväli 95 % 0,63–0,85) ja aivohalvauksen 24 % (RR 0,76; luottamusväli 95 % 0,63–0,93), mutta ei kokonais- tai kardiovaskulaarikuolleisuus «Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S, ym. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62(22):2090-9 »22.
• Meneillään olevassa STAREE-tutkimuksessa (STAtins for Reducing Events in the Elderly) on yli 70-vuotiaita vaskulaarisesti terveitä henkilöitä, joiden kolesterolia hoidetaan statiinilla «Zoungas S, Moran C, Curtis AJ, ym. Baseline Characteristics of Participants in STAREE: A Randomized Trial for Primary Prevention of Cardiovascular Disease Events and Prolongation of Disability-Free Su»23.
• Tuoreessa meta-analyysissä, joka sisälsi neljännesmiljoonaa osallistujaa 29 kontrolloidusta tutkimuksesta, oli vajaa 9 % yli 75-vuotiaita. Hieman yli puolet osallistujista oli osallistunut statiinitutkimuksiin ja vajaa kolmannes etsetimibitutkimuksiin. Valtimotapahtumat (sydäninfarktit, aivohalvaukset) vähenivät 26 % jokaista 1 mmol/l:n suuruista LDL-kolesterolipitoisuuden pienenemistä kohden. Tulos oli yhtä hyvä statiinipohjaiselle kuin muille hoidoille ja yhtä hyvä kuin alle 75-vuotiailla «Gencer B, Marston NA, Im K, ym. Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2020;396(10263):1637-16»24.
• Yhteenveto: Iäkkään kolesterolipitoisuutta pienentävän lääkehoidon aloittamisen järkevyys arvioidaan henkilön biologisen iän perusteella ja arvioimalla muiden sairauksien, kuten syöpien ja dementoivien sairauksien, vaikutusta toimintakykyyn ja elinajanodotteeseen. Suuria lääkeannoksia tulee välttää, koska iän myötä lääkkeiden sieto heikkenee. Statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoito on osoittautunut iäkkäilläkin hyvin siedetyksi ja tehokkaaksi. On selvää, ettei aiemmin aloitettua lääkehoitoa tule lopettaa tietyn kalenteri-iän saavuttamisen jälkeen, ellei hoidolle ole muita vasta-aiheita. Lihaskunnon ja lihasmassan säilyttämisen merkitys korostuu iän myötä, ja siten ruokavalion laatuun ja määrään sekä ja liikkumisen ylläpitoon tulee kiinnittää huomiota hauraus-raihnaisuusoireyhtymälle altistavan lihaskadon välttämiseksi «Bernabei R, Landi F, Calvani R, ym. Multicomponent intervention to prevent mobility disability in frail older adults: randomised controlled trial (SPRINTT project). BMJ 2022;377():e068788 »25.