Kasvistanolit ja -sterolit aikuisten hyperkolesterolemian hoidossa

Vaikutusmekanismi

Plasman kolesterolipitoisuuden pienentyminen kasvistanoleilla ja -steroleilla perustuu ravinnon kolesterolin imeytymisen estoon «Miettinen T. Kasvisterolit. Duodecim 1996;112:1149 »1. Tyypillinen länsimainen ravinto sisältää kasvisteroleita ja -stanoleita keskimäärin 300 mg, vegetaristeilla jopa 600 mg vuorokaudessa «Valsta LM, Lemström A, Ovaskainen ML ym. Estimation of plant sterol and cholesterol intake in Finland: quality of new values and their effect on intake. Br J Nutr 2004;92:671-8 »2. Elimistö ei valmista kasvistanoleita tai -steroleita, vaan ne saadaan ravinnosta. Niiden lähteenä ovat kasviöljyt ja jonkin verran myös kasvikset, hedelmät, pähkinät ja siemenet. Kasvistanolien imeytyminen on hyvin vähäistä, kasvisterolit imeytyvät jossakin määrin, ja kasvistanolit estävät omaa ja muiden sterolien imeytymistä. Niiden seerumipitoisuudet ovat alle 1 µmol/l. Verenkierrossa ne kulkevat pääosin LDL-kolesterolin mukana. Pääosa kasvistanolien ja -sterolien plasman kolesterolipitoisuutta pienentävästä vaikutuksesta perustuu siihen, että ne estävät ravinnon kolesterolin imeytymistä suolesta kilpailemalla kolesterolin kanssa misellifaasiin siirtymisestä, mikä edeltää ravinnon kolesterolin imeytymistä enterosyyttiin «Simonen P, Nylund L, Vartiainen E, ym. Heart-healthy diets including phytostanol ester consumption to reduce the risk of atherosclerotic cardiovascular diseases. A clinical review. Lipids Health Dis 2»3.

Satunnaistettujen tutkimuksien meta-analyysit

Katsauksessa vuodelta 2003 «Katan MB, Grundy SM, Jones P, ym. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc 2003;78(8):965-78 »4 mukana oli 41 kontrolloitua tutkimusta kasvistanoleista ja -steroleista. Valtaosin tutkimukset olivat kestäneet vähintään 3–4 viikkoa. Pisimpään kestäneet tutkimukset olivat tuolloin Suomessa toteutetut stanolitutkimukset, ja ne olivat kestoltaan 52, 26 ja 13 viikkoa «Miettinen TA, Puska P, Gylling H, ym. Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester margarine in a mildly hypercholesterolemic population. N Engl J Med 1995;333(20):1308-12 »5, «Christiansen LI, Lähteenmäki PL, Mannelin MR, ym. Cholesterol-lowering effect of spreads enriched with microcrystalline plant sterols in hypercholesterolemic subjects. Eur J Nutr 2001;40(2):66-73 »6, «Tammi A, Rönnemaa T, Gylling H, ym. Plant stanol ester margarine lowers serum total and low-density lipoprotein cholesterol concentrations of healthy children: the STRIP project. Special Turku Coronar»7. LDL-kolesterolin pitoisuuden pienentymisen ja stanoli- tai steroliannoksen välillä oli yhteys annosvälillä 0,7–2,5 g vuorokaudessa. 2 g/vrk pienentää LDL-kolesterolin pitoisuutta 10 %. Osassa tutkimuksista oli mitattu myös rasvaliukoisten vitamiinien pitoisuuksia verenkierrossa. Stanolit ja sterolit eivät vaikuttaneet A- eivätkä D-vitamiinin pitoisuuksiin. Alfakaroteenin, lykopeenin ja E-vitamiinin pitoisuuden olivat stabiilit suhteessa niiden LDL-kuljettajaproteiiniin. Beetakaroteenin pitoisuus pieneni. Mahdollinen karotenoidien ja rasvaliukoisten vitamiinien pitoisuuden pieneneminen stanoli- ja sterolihoidon yhteydessä on estettävissä suositusten mukaisella ruokavaliolla «Lea LJ, Hepburn PA. Safety evaluation of phytosterol-esters. Part 9: Results of a European post-launch monitoring programme. Food Chem Toxicol 2006;44(8):1213-22 »8. Tutkimuksissa karotenoidien absoluuttiset veripitoisuudet ovat saattaneet pienentyä. On huomattava, että niiden pitoisuudet eivät pienene suhteessa kolesterolipitoisuuteen.

Tämän jälkeen ilmestyneissä systemoiduissa katsauksissa ja meta-analyyseissa «Musa-Veloso K, Poon TH, Elliot JA, ym. A comparison of the LDL-cholesterol lowering efficacy of plant stanols and plant sterols over a continuous dose range: results of a meta-analysis of randomized, »9, «Ras RT, Geleijnse JM, Trautwein EA. LDL-cholesterol-lowering effect of plant sterols and stanols across different dose ranges: a meta-analysis of randomised controlled studies. Br J Nutr 2014;112(2):2»10 ovat selvityksen kohteena olleet suuremmat annokset, ja niissä on vertailtu kasvistanolien ja -sterolien tehoa toisiinsa. Musa-Veloson systemoidussa katsauksessa «Musa-Veloso K, Poon TH, Elliot JA, ym. A comparison of the LDL-cholesterol lowering efficacy of plant stanols and plant sterols over a continuous dose range: results of a meta-analysis of randomized, »9 oli mukana 113 satunnaistettua tutkimusta. Maksimaalinen LDL-kolesterolin pitoisuuden pieneneminen oli kasvistanoleilla 16,4 % ja kasvistanoliestereillä 17,1 %, mitkä olivat suurempia kuin steroleilla (8,3 %) tai steroliesterillä (8,4 %) aikaansaadut LDL-kolesterolin pitoisuuden pienenemiset. Tulosten yleistettävyyttä rajoittaa se, että stanolien ja sterolien vaikutusta ei ole tutkittu samassa koeasetelmassa. Toisessa katsauksessa «Ras RT, Geleijnse JM, Trautwein EA. LDL-cholesterol-lowering effect of plant sterols and stanols across different dose ranges: a meta-analysis of randomised controlled studies. Br J Nutr 2014;112(2):2»10 oli kaikkiaan 124 satunnaistettua tutkimusta laajalla annosvaihtelulla (0,3–9 grammaa vuorokaudessa) kasvistanolia tai -sterolia. Annoksella 0,6–3,3 g/vrk kasvistanolit ja -sterolit pienensivät LDL-kolesterolin pitoisuutta 6–12 % ja annoksella 3 g/vrk 12 %.

Suosituksissa terveysväite liittyy veren kolesterolipitoisuuden alentamiseen. Teoreettinen tarkastelu kasvistanolien ja -sterolien potentiaalista vähentää valtimotautia perustuu aiempien kontrolloitujen päätetapahtumatutkimusten tuloksiin. «Gylling H, Strandberg TE, Kovanen PT, ym. Lowering Low-Density Lipoprotein Cholesterol Concentration with Plant Stanol Esters to Reduce the Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Events at a P»11

Kasvistanolien ja -sterolien käyttö lääkehoidon kanssa

• Yhdistelmä statiinin kanssa on looginen vaihtoehto, kun sekä kolesterolin synteesi että imeytyminen vähenevät. Tällöin saadaan aikaan 7–10 %:n LDL-kolesterolin pitoisuuden pieneneminen eli hieman enemmän kuin statiiniannoksen 2-kertaistamisella  «Katan MB, Grundy SM, Jones P, ym. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc 2003;78(8):965-78 »4,  «Gylling H, Plat J, Turley S, ym. Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2014;232(2):346-60 »12.
• Etsetimibi vähentää kolesterolin imeytymistä eri mekanismilla kuin kasvistanolit ja -sterolit, ja näiden 2 yhteiskäytön lisätehosta LDL-kolesterolin pitoisuuden pienentämisessä on näyttöä  «Jakulj L, Trip MD, Sudhop T, ym. Inhibition of cholesterol absorption by the combination of dietary plant sterols and ezetimibe: effects on plasma lipid levels. J Lipid Res 2005;46(12):2692-8 »13,  «Lin X, Racette SB, Lefevre M, ym. Combined effects of ezetimibe and phytosterols on cholesterol metabolism: a randomized, controlled feeding study in humans. Circulation 2011;124(5):596-601 »14.
• Yhteiskäytöstä fibraatin kanssa on muutamia tutkimuksia, jotka viittaavat LDL-kolesterolin additiiviseen pienenemiseen «Becker M, Staab D, Von Bergman K. Long-term treatment of severe familial hypercholesterolemia in children: effect of sitosterol and bezafibrate. Pediatrics 1992;89(1):138-42 »15,  «Nigon F, Serfaty-Lacrosnière C, Beucler I, ym. Plant sterol-enriched margarine lowers plasma LDL in hyperlipidemic subjects with low cholesterol intake: effect of fibrate treatment. Clin Chem Lab Med »16. Ainakin 1 tutkimuksessa sappihappojen malabsorptio kolestyramiinilla yhdistettynä kolesterolin synteesin (statiini) ja imeytymisen estoon (kasvistanoli) sai aikaan 67 %:n pienenemisen LDL-kolesterolin pitoisuudessa  «Gylling H, Miettinen TA. LDL cholesterol lowering by bile acid malabsorption during inhibited synthesis and absorption of cholesterol in hypercholesterolemic coronary subjects. Nutr Metab Cardiovasc D»17.

Statiinien kanssa

• Kasvistanolin tai -sterolin liittäminen statiinihoitoon annoksella 1,5–2,4 g päivässä lisää LDL-kolesterolin pitoisuuden pienenemistä 7–10 %  «Katan MB, Grundy SM, Jones P, ym. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc 2003;78(8):965-78 »4, «Gylling H, Plat J, Turley S, ym. Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2014;232(2):346-60 »12 eli hieman tehokkaammin kuin statiiniannoksen 2-kertaistaminen (LDL-kolesterolin pitoisuus pienenee 6 %), mutta vähemmän kuin statiinin ja etsetimibin yhdistelmä  «Morrone D, Weintraub WS, Toth PP, ym. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of ove»18.

Etsetimibin kanssa

• Etsetimibi vähentää ravinnon kolesterolin imeytymistä suolesta eri mekanismilla kuin kasvistanolit ja -sterolit. Etsetimibi vähentää kolesterolin imeytymistä estämällä NCP1C1-proteiinin toimintaa ja näin kolesterolin siirtymistä enterosyyttiin «Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ, ym. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303(5661):1201-4 »19, «Davis HR Jr, Zhu LJ, Hoos LM, ym. Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) is the intestinal phytosterol and cholesterol transporter and a key modulator of whole-body cholesterol homeostasis. J Biol Chem 2004;»20. Kasvistanolit ja -sterolit kilpailevat ravinnon kolesterolin kanssa miselliin siirtymisestä vähentäen näin enterosyytin sisälle siirtyvän kolesterolin määrää. Sterolitransportteri ABCG5/8:n vaikutuksesta kasvisterolit ja -stanolit erittyvät takaisin suoleen.
• Yhden huolellisesti toteutetun ja kontrolloidun tutkimuksen «Lin X, Racette SB, Lefevre M, ym. Combined effects of ezetimibe and phytosterols on cholesterol metabolism: a randomized, controlled feeding study in humans. Circulation 2011;124(5):596-601 »14 mukaan kasvisterolin lisäys 2 g/vrk tehosti LDL-kolesterolin pitoisuuden pienenemistä 7 %:lla verrattuna pelkkään etsetimibihoitoon (16 % etsetimibin käytön aikana ja 22 % yhdistelmän käytön aikana) annoksella 10 mg/vrk.
  • Tutkimuksessa kaikki koehenkilöt kävivät sattumanvaraisessa järjestyksessä kaikki 3 hoitovaihtoehtoa läpi 3 viikon ajan. Yhdistelmähoito vähensi kolesterolin imeytymistä merkitsevästi eniten (-72 %, absorption ollessa 598 mg/vrk) verrattuna kontrolliryhmään (2 161 mg/vrk) ja etsetimibiin yksinään (- 51 %, absorption ollessa 1 054 mg/vrk). Etsetimibi vähensi myös kasvisterolien pitoisuutta 40 %, mutta sterolilisäyksen jälkeen pitoisuudet palasivat aiemmalle ilman lääkitystä olevalle tasolle. Aiemmin LDL-kolesterolin suhteen on saatu samanlaiset tulokset yhdistelmähoidolla «Jakulj L, Trip MD, Sudhop T, ym. Inhibition of cholesterol absorption by the combination of dietary plant sterols and ezetimibe: effects on plasma lipid levels. J Lipid Res 2005;46(12):2692-8 »13.

Fibraatin kanssa

• Kasvistanolien ja -sterolien yhteiskäytöstä fibraatin kanssa on muutamia tutkimuksia, jotka viittaavat LDL-kolesterolin pitoisuuden additiiviseen pienenemiseen «Becker M, Staab D, Von Bergman K. Long-term treatment of severe familial hypercholesterolemia in children: effect of sitosterol and bezafibrate. Pediatrics 1992;89(1):138-42 »15, «Nigon F, Serfaty-Lacrosnière C, Beucler I, ym. Plant sterol-enriched margarine lowers plasma LDL in hyperlipidemic subjects with low cholesterol intake: effect of fibrate treatment. Clin Chem Lab Med »16.

Muut yhdistelmät

• Sappihappojen sitojat kuten resiinit, kolesevelaami ja kolestipoli, vaikuttavat lipofiileihin (rasvaliukoisiin) aineisiin, ja näin ollen niiden sekä kasvistanolien ja -sterolien yhteiskäyttö voi vaikuttaa viimeksi mainittujen imeytymiseen. Eri aikoina annosteltuna yhteiskäytöstä voi teoriassa olla lisäetua LDL-kolesterolin pitoisuuden pienentämisessä.
  • Riittävä tutkimusnäyttö näiden yhteiskäytöstä kuitenkin vielä puuttuu, mutta ainakin 1 tutkimuksessa «Gylling H, Miettinen TA. LDL cholesterol lowering by bile acid malabsorption during inhibited synthesis and absorption of cholesterol in hypercholesterolemic coronary subjects. Nutr Metab Cardiovasc D»17 sappihappojen malabsorptio kolestyramiinilla yhdistettynä kolesterolin synteesin (statiini) ja imeytymisen estoon (kasvistanoli) sai aikaan 67 %:n pienenemisen LDL-kolesterolin pitoisuudessa. Kasvisterolit, mutta eivät -stanolit, ovat vähentäneet sappihappojen synteesiä todennäköisesti vaikuttamalla resiinin plasman kolesterolipitoisuutta pienentävään tehoon  «O'Neill FH, Brynes A, Mandeno R, ym. Comparison of the effects of dietary plant sterol and stanol esters on lipid metabolism. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004;14(3):133-42 »21.

Kansainväliset suositukset

Euroopan elintarviketurvallisuusviranomaisen (EFSA, European Food Safety Agency) «https://www.efsa.europa.eu/»1 tieteelliseen arvioon perustuva ja EU:n hyväksymä plasman kolesterolipitoisuuden pienentämistä koskeva terveysväite toteaa, että 1,5–3,0 g/vrk kasvistanoleita tai -steroleita pienentää veren LDL-kolesterolia annosvasteisesti 7–12,5 %. Euroopan kardiologi- ja ateroskleroosiyhdistyksen suosituksessa Management of Dyslipidemia «Mach F, Baigent C, Catapano AL, ym. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41(1):111-188 »22 todetaan, että päivittäinen kasvistanolien tai -sterolien käyttö annoksella 2 g/vrk pienentää plasman LDL-kolesterolin pitoisuutta keskimäärin 7–10 %, mutta ei vaikuta merkittävästi triglyseridien pitoisuuteen eikä HDL-kolesteroliin. Suosituksessa todetaan myös, että näillä valmisteilla ei ole tehty päätetapahtumatutkimuksia.

Euroopan Ateroskleroosiyhdistyksen (EAS) asettama konsensuspaneeli suosittelee kasvistanolien ja -sterolien käyttöä seuraavissa tilanteissa «Gylling H, Plat J, Turley S, ym. Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2014;232(2):346-60 »12:

• Terveellisen ravinnon osana, kun henkilöllä on pieni tai kohtalainen valtimotaudin kokonaisriski eikä ole tarvetta lääkehoitoon.
• Yhdessä statiinin kanssa henkilöillä, joilla on suuri tai erittäin suuri kokonaisriski ja jotka eivät saavuta hoitotavoitetta statiinilla tai eivät siedä statiinia esimerkiksi lihasoireiden takia.
• Statiiniin kombinoituna 1,5–2,4 g kasvistanolia tai -sterolia vuorokaudessa pienentää LDL-kolesterolia 7–10 % eli vähintään saman verran kuin statiiniannoksen kaksinkertaistaminen.
• FH-potilailla kasvistanolien ja -sterolien käyttöä suositellaan sekä aikuisille että lapsille 6 vuoden iästä alkaen. Lääkehoito on tarpeen 8 vuoden iästä alkaen. Kolesterolipitoisuutta pienentävän hoidon edullinen vaikutus on sitä suurempi, mitä nuorempana hoito aloitetaan

Annostelutavan (matrix) välillä ei ole tehoeroa, eli margariinit, jogurtit ja kiteiset valmisteet ovat yhtä tehokkaita  «Gylling H, Plat J, Turley S, ym. Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2014;232(2):346-60 »12.

Kommentti:Yhteenvetona voidaan todeta, että kasvistanolit ja -sterolit pienentävät plasman LDL-kolesterolin pitoisuutta annoksesta (1,5–3 g vuorokaudessa) riippuen 7–12,5 %. Pyöristettynä 2 g:n annos pienentää LDL-kolesterolin pitoisuutta keskimäärin 10 %.