Astmalääkkeiden haittavaikutuksia

• Suu on suositeltavaa huuhdella aina inhalaatiolääkkeen ottamisen jälkeen, koska inhaloitavien astmalääkkeiden käyttöön on yhdistetty hampaiden ja suunlimakalvon haitat, kuten kandidoosi, hampaiden eroosio, karies ja iensairaudet «Alavaikko S, Jaakkola MS, Tjäderhane L ym. Asthma and caries: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2011;174:631-41 »1.
  • Meta-analyysissä astmaa sairastavilla on todettu terveisiin verrattuna noin 2-kertainen kariesriski sekä maitohampaiden että pysyvien hampaiden osalta «Alavaikko S, Jaakkola MS, Tjäderhane L ym. Asthma and caries: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2011;174:631-41 »1. Nämä haitat ovat muuttuneet kuitenkin harvinaisiksi lääkkeen ottamisen jälkeen ohjeistetun suun huuhtelun myötä ja ponnekaasuaerosoleja annosteltaessa tilajatketta käyttäen «Drollmann A, Nave R, Steinijans VW ym. Equivalent pharmacokinetics of the active metabolite of ciclesonide with and without use of the AeroChamber Plus spacer for inhalation. Clin Pharmacokinet 2006;4»2, «Leung JS, Johnson DW, Sperou AJ ym. A systematic review of adverse drug events associated with administration of common asthma medications in children. PLoS One 2017;12:e0182738 »3, «Brasil-Oliveira R, Cruz ÁA, Sarmento VA ym. Corticosteroid Use and Periodontal Disease: A Systematic Review. Eur J Dent 2020;14:496-501 »4. Syiksi hammashaitoille on esitetty beeta₂-agonistien aiheuttama vähentynyt syljen eritys ja Streptococcus mutans -bakteerien määrää kasvu sekä kortikosteroidien immunosuppressiivisuus ja luun mineralisaatiota heikentävä vaikutus «Brasil-Oliveira R, Cruz ÁA, Sarmento VA ym. Corticosteroid Use and Periodontal Disease: A Systematic Review. Eur J Dent 2020;14:496-501 »4, «Ryberg M, Möller C, Ericson T. Effect of beta 2-adrenoceptor agonists on saliva proteins and dental caries in asthmatic children. J Dent Res 1987;66:1404-6 »5. Lisäksi jauheinhalaattorit sisältävät usein laktoosia, ja kaikki astmalääkkeet alentavat suun pH:ta «Tootla R, Toumba KJ, Duggal MS. An evaluation of the acidogenic potential of asthma inhalers. Arch Oral Biol 2004;49:275-83 »6. Inhaloitavan kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen beeta₂-agonistin yhdistelmä vähentää syljen eritystä ja lisää plakin muodostusta jo 1 kuukauden käytön aikana «Sag C, Ozden FO, Acikgoz G ym. The effects of combination treatment with a long-acting beta2-agonist and a corticosteroid on salivary flow rate, secretory immunoglobulin A, and oral health in children»7.
• Systeemisten haittojen riski on pieni, jos pitkäaikaiskäytössä vuorokaudessa käytetään korkeintaan 800 µg beklometasonia tai vastaavaa lääkettä aikuisilla ja 400 µg beklometasonia tai vastaavaa lääkettä lapsilla inhaloiden «British Guideline on the Management of Asthma 2011. British guideline for asthma.pdf (globalasthmanetwork.org) »8.
  • Lapsilla inhaloitavan kortikosteroidin merkittävin pitkäaikaishaitta on hidastunut pituuskasvu. Vuosia jatkunut matala-annoksinenkin hoito saattaa vähentää lopullisesta pituudesta keskimäärin noin 1 cm:n, mutta yksilöllinen vaihtelu on suurta «Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R ym. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med 2012;367:904-12 »9. Kortikosteroidilääkitys myös viivästyttää puberteettia, joten kasvukausi astmalapsilla on tavallisesti pidempi.
  • Keskisuuri tai suuri annos inhaloitavaa kortikosteroidia voi pitkään jatkuessaan joskus aiheuttaa lisämunuaislaman «Kwda A, Gldc P, Baui B ym. Effect of long term inhaled corticosteroid therapy on adrenal suppression, growth and bone health in children with asthma. BMC Pediatr 2019;19:411 »10. Vaste kortikosteroideihin on kuitenkin yksilöllinen. Pienelle osalle lapsia (5–15 %) saattaa kehittyä alentunut lisämunuaisen toiminta jo matalilla annoksilla «Leung JS, Johnson DW, Sperou AJ ym. A systematic review of adverse drug events associated with administration of common asthma medications in children. PLoS One 2017;12:e0182738 »3, «Kwda A, Gldc P, Baui B ym. Effect of long term inhaled corticosteroid therapy on adrenal suppression, growth and bone health in children with asthma. BMC Pediatr 2019;19:411 »10.
  • Inhaloitavilla kortikosteroideilla saattaa olla annosriippuvainen yhteys luuntiheyteen ja sen myötä murtumaherkkyyteen aikuisilla «Kumarathas I, Harsløf T, Andersen CU ym. The risk of osteoporosis in patients with asthma. Eur Clin Respir J 2020;7:1763612 »11, «Patel R, Naqvi SA, Griffiths C ym. Systemic adverse effects from inhaled corticosteroid use in asthma: a systematic review. BMJ Open Respir Res 2020;7: »12. Tutkimukset ovat osin ristiriitaisia. Sitä saattaa selittää sairaus (astma) ja/tai siihen liittyvät muut tekijät (tupakointi, alentunut liikunnallinen aktiivisuus, systeeminen tulehdus ja tarve satunnaisiin suun kautta otettaviin kortikosteroidikuureihin).
  • Inhaloitavien kortikosteroidien käytön ja keuhkokuumeen välillä on aikuisilla osoitettu olevan yhteys «Patel R, Naqvi SA, Griffiths C ym. Systemic adverse effects from inhaled corticosteroid use in asthma: a systematic review. BMJ Open Respir Res 2020;7: »12, joskin metodisena heikkoutena oli tutkimusten perustuminen potilasrekisterikoodeihin. Lisäksi inhaloitavat kortikosteroidit aiheuttavat paikallisia haittavaikutuksia, kuten äänen käheys, kurkkukipu ja suun sammas hyvin pienellä osalla potilaista «Leung JS, Johnson DW, Sperou AJ ym. A systematic review of adverse drug events associated with administration of common asthma medications in children. PLoS One 2017;12:e0182738 »3.
• Lyhyiden suun kautta otettavien kortikosteroidikuurien haitat (luuston mineralisaatiohäiriöt, lisämunuaisen vajaatoiminta) alkavat näkyä, jos kuureja on vuoden aikana lapsilla ja aikuisilla vähintään 3 kuuria «Dolan LM, Kesarwala HH, Holroyde JC ym. Short-term, high-dose, systemic steroids in children with asthma: the effect on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Allergy Clin Immunol 1987;80:81-7 »13, «van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG ym. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 2003;18:913-8 »14, «Ducharme FM, Chabot G, Polychronakos C ym. Safety profile of frequent short courses of oral glucocorticoids in acute pediatric asthma: impact on bone metabolism, bone density, and adrenal function. Pe»15, «Price DB, Trudo F, Voorham J ym. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy 2018;11:193-204 »16, «Sullivan PW, Ghushchyan VH, Skoner DP ym. Complications and Health Care Resource Utilization Associated with Systemic Corticosteroids in Children and Adolescents with Persistent Asthma. J Allergy Clin»17.
• Aikuisilla tehty tapaus-verrokkitutkimus «Price DB, Trudo F, Voorham J ym. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy 2018;11:193-204 »16 osoitti suun kautta otettavien kortikosteroidikuurien olevan erityisesti yhteydessä lisääntyneeseen riskiin saada osteoporoosi tai osteoporoottinen murtuma (suhteellinen riski, hazard ratio 3,1), keuhkokuume (vastaavasti 2,7), kardiovaskulaaritauti tai aivoverenkiertohäiriö (1,5) tai harmaakaihi (1,5), Haitat alkoivat tavallisesti näkyä, kun kumulatiivinen annos oli 1,0 – < 2,5 g.
• Beeta₂-agonistien tavalliset haittavaikutukset, kuten levottomuus, sydämen tykytys ja vapina, ovat lyhytaikaisia, eivätkä ne ole merkittävä kliininen ongelma «Leung JS, Johnson DW, Sperou AJ ym. A systematic review of adverse drug events associated with administration of common asthma medications in children. PLoS One 2017;12:e0182738 »3.
  • Tehohoidossa käytettyjen suuriannoksisten beeta₂-agonistien mahdollisia sydämeen kohdistuvia (sydänentsyymitasojen nousu) ja systeemisiä haittoja (hypokalemia, glukoositaso) tulee seurata.
• Pitkävaikutteisia beeta₂-agonisteja ei pidä käyttää ainoina lääkkeinä astman hoitoon, koska ilman samanaikaista inhaloitavaa kortikosteroidia ne saattavat lisätä astman vaikeutumisen ja astmakuoleman riskiä «Salpeter SR, Wall AJ, Buckley NS. Long-acting beta-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. Am J Med 2010;123:322-8.e2 »18. Pitkävaikutteiset beeta₂-agonistit yhdistettynä inhaloitavaan kortikosteroidiin on todettu turvallisiksi laajoissa seurantatutkimuksissa lapsilla ja aikuisilla «Stempel DA, Szefler SJ, Pedersen S ym. Safety of Adding Salmeterol to Fluticasone Propionate in Children with Asthma. N Engl J Med 2016;375:840-9 »19, «Busse WW, Bateman ED, Caplan AL ym. Combined Analysis of Asthma Safety Trials of Long-Acting ß2-Agonists. N Engl J Med 2018;378:2497-2505 »20.
• Leukotrieenireseptoriantagonistit ovat hyvin siedettyä, eikä niillä yleensä ole enempää haittavaikutuksia kuin lumeella «Leung JS, Johnson DW, Sperou AJ ym. A systematic review of adverse drug events associated with administration of common asthma medications in children. PLoS One 2017;12:e0182738 »3. Niiden yhteys unihäiriöihin on harvinaista «Leung JS, Johnson DW, Sperou AJ ym. A systematic review of adverse drug events associated with administration of common asthma medications in children. PLoS One 2017;12:e0182738 »3, «Cereza G, Garcia Doladé N, Laporte JR. Nightmares induced by montelukast in children and adults. Eur Respir J 2012;40:1574-5 »21, mutta vakuuttava näyttö psykiatrisista haitoista puuttuu «Schumock GT, Lee TA, Joo MJ ym. Association between leukotriene-modifying agents and suicide: what is the evidence? Drug Saf 2011;34:533-44 »22, «Sansing-Foster V, Haug N, Mosholder A ym. Risk of Psychiatric Adverse Events Among Montelukast Users. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:385-393.e12 »23 eikä tarkkaa tutkimustietoa yhteydestä Churg–Strauss-oireyhtymään ole «Scadding GW, Scadding GK. Recent advances in antileukotriene therapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10:370-6 »24.
• Antikolinergien tavallisimpia haittoja ovat suun kuivuminen, näköhäiriöt ja virtsaamisvaikeudet. Ne on arvioitu lieviksi ja harvinaisiksi lapsilla «Dusser D, Ducharme FM. Safety of tiotropium in patients with asthma. Ther Adv Respir Dis 2019;13:1753466618824010 »25. Ne eivät läpäise veri-aivoestettä, joten niitä ei ole tarpeen purkaa pois muistihäiriöpotilailta.
• Astman hoitoon käytettäviin biologisiin lääkkeisiin liittyvät haittavaikutukset ovat yleensä lieviä «Farne HA, Wilson A, Powell C ym. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2017;9:CD010834 »26, «Agache I, Beltran J, Akdis C ym. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review»27.
  • Pistettävien biologisten lääkkeiden, kuten dubilumabi (anti-IL-4/IL-13R), mepolitsumabi (anti IL-5), benralitsumabi (anti IL-5R) ja omalitsumabi (anti-IgE), tavallinen haittavaikutus on pistoskohdan reaktiot (punoitus, turvotus ja kutina). Vakavampina haittavaikutuksina mepolitsumabi, benralitsumabi ja omalitsumabi saattavat aiheuttaa yleistyneen allergisen reaktion, joskin se on harvinaista. Omalitsumabi saattaa aiheuttaa päänsärkyä ja flunssan kaltaisia oireita. Yhteenkään edellä mainituista lääkkeistä ei ole liittynyt merkittävää infektioriskin lisääntymistä.

Kirjallisuutta

1. Alavaikko S, Jaakkola MS, Tjäderhane L ym. Asthma and caries: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2011;174:631-41 «PMID: 21828369»PubMed
2. Drollmann A, Nave R, Steinijans VW ym. Equivalent pharmacokinetics of the active metabolite of ciclesonide with and without use of the AeroChamber Plus spacer for inhalation. Clin Pharmacokinet 2006;45:729-36 «PMID: 16802853»PubMed
3. Leung JS, Johnson DW, Sperou AJ ym. A systematic review of adverse drug events associated with administration of common asthma medications in children. PLoS One 2017;12:e0182738 «PMID: 28793336»PubMed
4. Brasil-Oliveira R, Cruz ÁA, Sarmento VA ym. Corticosteroid Use and Periodontal Disease: A Systematic Review. Eur J Dent 2020;14:496-501 «PMID: 32610361»PubMed
5. Ryberg M, Möller C, Ericson T. Effect of beta 2-adrenoceptor agonists on saliva proteins and dental caries in asthmatic children. J Dent Res 1987;66:1404-6 «PMID: 2887602»PubMed
6. Tootla R, Toumba KJ, Duggal MS. An evaluation of the acidogenic potential of asthma inhalers. Arch Oral Biol 2004;49:275-83 «PMID: 15003546»PubMed
7. Sag C, Ozden FO, Acikgoz G ym. The effects of combination treatment with a long-acting beta2-agonist and a corticosteroid on salivary flow rate, secretory immunoglobulin A, and oral health in children and adolescents with moderate asthma: a 1-month, single-blind clinical study. Clin Ther 2007;29:2236-42 «PMID: 18042480»PubMed
8. British Guideline on the Management of Asthma 2011. British guideline for asthma.pdf (globalasthmanetwork.org)
9. Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R ym. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med 2012;367:904-12 «PMID: 22938716»PubMed
10. Kwda A, Gldc P, Baui B ym. Effect of long term inhaled corticosteroid therapy on adrenal suppression, growth and bone health in children with asthma. BMC Pediatr 2019;19:411 «PMID: 31684902»PubMed
11. Kumarathas I, Harsløf T, Andersen CU ym. The risk of osteoporosis in patients with asthma. Eur Clin Respir J 2020;7:1763612 «PMID: 32595917»PubMed
12. Patel R, Naqvi SA, Griffiths C ym. Systemic adverse effects from inhaled corticosteroid use in asthma: a systematic review. BMJ Open Respir Res 2020;7: «PMID: 33268342»PubMed
13. Dolan LM, Kesarwala HH, Holroyde JC ym. Short-term, high-dose, systemic steroids in children with asthma: the effect on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Allergy Clin Immunol 1987;80:81-7 «PMID: 3598031»PubMed
14. van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG ym. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 2003;18:913-8 «PMID: 12733732»PubMed
15. Ducharme FM, Chabot G, Polychronakos C ym. Safety profile of frequent short courses of oral glucocorticoids in acute pediatric asthma: impact on bone metabolism, bone density, and adrenal function. Pediatrics 2003;111:376-83 «PMID: 12563067»PubMed
16. Price DB, Trudo F, Voorham J ym. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy 2018;11:193-204 «PMID: 30214247»PubMed
17. Sullivan PW, Ghushchyan VH, Skoner DP ym. Complications and Health Care Resource Utilization Associated with Systemic Corticosteroids in Children and Adolescents with Persistent Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:1541-1551.e9 «PMID: 33290914»PubMed
18. Salpeter SR, Wall AJ, Buckley NS. Long-acting beta-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. Am J Med 2010;123:322-8.e2 «PMID: 20176343»PubMed
19. Stempel DA, Szefler SJ, Pedersen S ym. Safety of Adding Salmeterol to Fluticasone Propionate in Children with Asthma. N Engl J Med 2016;375:840-9 «PMID: 27579634»PubMed
20. Busse WW, Bateman ED, Caplan AL ym. Combined Analysis of Asthma Safety Trials of Long-Acting ß₂-Agonists. N Engl J Med 2018;378:2497-2505 «PMID: 29949492»PubMed
21. Cereza G, Garcia Doladé N, Laporte JR. Nightmares induced by montelukast in children and adults. Eur Respir J 2012;40:1574-5 «PMID: 23204025»PubMed
22. Schumock GT, Lee TA, Joo MJ ym. Association between leukotriene-modifying agents and suicide: what is the evidence? Drug Saf 2011;34:533-44 «PMID: 21663330»PubMed
23. Sansing-Foster V, Haug N, Mosholder A ym. Risk of Psychiatric Adverse Events Among Montelukast Users. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:385-393.e12 «PMID: 32795564»PubMed
24. Scadding GW, Scadding GK. Recent advances in antileukotriene therapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10:370-6 «PMID: 20585242»PubMed
25. Dusser D, Ducharme FM. Safety of tiotropium in patients with asthma. Ther Adv Respir Dis 2019;13:1753466618824010 «PMID: 30795731»PubMed
26. Farne HA, Wilson A, Powell C ym. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2017;9:CD010834 «PMID: 28933516»PubMed
27. Agache I, Beltran J, Akdis C ym. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI Guidelines - recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy 2020;75:1023-1042 «PMID: 32034960»PubMed