Autismikirjon häiriö ja genetiikka

Autismikirjon häiriön etiologia on geneettisesti heterogeeninen, sillä autismin syntyyn myötävaikuttavat lukuisat erilaiset perimän muutokset, jotka voivat olla väestössä yleisiä tai harvinaisia. Autismi on vain harvoin monogeenistä eli yksittäisestä geenivirheestä tai kromosomimuutoksesta johtuvaa «Thapar A, Rutter M. Genetic Advances in Autism. J Autism Dev Disord 2021;51:4321-4332 »1.

Kaksos- ja perheaineistoihin perustuen tiedetään, että periytyvyys eli heritabiliteetti on jopa 64–91 % «Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R ym. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA 2017;318:1182-1184 »2, «Tick B, Bolton P, Happé F ym. Heritability of autism spectrum disorders: a meta-analysis of twin studies. J Child Psychol Psychiatry 2016;57:585-95 »3. Jos autismikirjon häiriö on todettu vanhemmalla tai sisaruksella, tiedetään, että sairauden toistumisriski on 10 % seuraavalla lapsella ja lisäksi on 20–25 %:n riski saada jokin muu neuropsykiatrinen sairaus. Jos perheessä on jo kaksi autistista lasta, uusiutumisriski seuraavilla lapsilla on 36 % «Hyman SL, Levy SE, Myers SM ym. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. Pediatrics 2020;145: »4. Vaikka heritabiliteetti on suuri, jää tarkka geneettinen etiologia edelleen useimmiten avoimeksi. 

Selitystä suurelle heritabiliteetille on etsitty muun muassa GWAS (genome wide association study) -tutkimusasetelmalla. Taannoin suuressa potilas-kontrolliaineistossa onnistuttiin tunnistamaan viisi väestössä yleistä varianttia (SNP = single nucleotide polymorphism), jotka assosioituvat autismiin «Grove J, Ripke S, Als TD ym. Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. Nat Genet 2019;51:431-444 »5. Näillä tuloksilla saattaa olla tulevaisuudessa merkitystä esimerkiksi polygeenisten riskilukujen (polygenic risk score, PRS) muodossa «Thapar A, Rutter M. Genetic Advances in Autism. J Autism Dev Disord 2021;51:4321-4332 »1. Satterstrom ym. (2020) «Satterstrom FK, Kosmicki JA, Wang J ym. Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell 2020;180:568-584.e23 »6 puolestaan tunnistivat 102 autismiin liittyvää riskigeeniä laajassa tutkimuksessa, jossa tutkittiin lähes 12 000 autistisen henkilön perimää eksomisekvensoinnilla. Nämä tulokset osoittavat autismin etiologian olevan geneettisesti heterogeeninen. Useat Satterstromin ym. «Satterstrom FK, Kosmicki JA, Wang J ym. Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell 2020;180:568-584.e23 »6 tunnistamista riskigeeneistä liittyvät synapsien toimintaan ja muiden geenien toiminnan säätelyyn.

Kopiolukumuutokset tarkoittavat perimän aineksen määrän muutoksia, tyypillisesti joko kahdentumia (duplikaatioita) tai häviämiä (deleetioita). Niitä voidaan tunnistaa useilla eri menetelmillä, kuten molekyylikaryotyypityksellä, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) -tutkimuksella tai NGS (next generation sequencing) -menetelmään perustuvalla eksomisekvensointimenetelmällä. Ihmisellä tunnetaan lukuisia toistuvia kopiolukumuutoksia, mutta toisaalta ne voivat esiintyä missä tahansa kohdassa perimää. Esimerkiksi kromosomialueilla 1q21.1, 3q29, 7q11.23, 15q11.2–13, 16p11.2, 16p.12.2, 16p13.12 ja 22q11.2 sijaitsevat kopiolukumuutokset lisäävät riskiä autismikirjon häiriöön, mutta eivät välttämättä aiheuta sitä «Hyman SL, Levy SE, Myers SM ym. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. Pediatrics 2020;145: »4, «Sanders SJ, He X, Willsey AJ ym. Insights into Autism Spectrum Disorder Genomic Architecture and Biology from 71 Risk Loci. Neuron 2015;87:1215-1233 »7. Kopiolukujen muutoksia esiintyy noin 7–20 %:lla henkilöistä, joilla on autismikirjon häiriö «Tammimies K, Marshall CR, Walker S ym. Molecular Diagnostic Yield of Chromosomal Microarray Analysis and Whole-Exome Sequencing in Children With Autism Spectrum Disorder. JAMA 2015;314:895-903 »8, «Shen Y, Dies KA, Holm IA ym. Clinical genetic testing for patients with autism spectrum disorders. Pediatrics 2010;125:e727-35 »9, «Harris HK, Sideridis GD, Barbaresi WJ ym. Pathogenic Yield of Genetic Testing in Autism Spectrum Disorder. Pediatrics 2020;146: »10, «Ho KS, Wassman ER, Baxter AL ym. Chromosomal Microarray Analysis of Consecutive Individuals with Autism Spectrum Disorders Using an Ultra-High Resolution Chromosomal Microarray Optimized for Neurodeve»11, «Alvarez-Mora MI, Calvo Escalona R, Puig Navarro O ym. Comprehensive molecular testing in patients with high functioning autism spectrum disorder. Mutat Res 2016;784-785:46-52 »12. Löydösten osuus on keskimäärin pienempi kognitiivisesti hyvätasoisilla autismikirjon henkilöillä, joilla ei esiinny myöskään poikkeavia ulkonäköpiirteitä tai rakennepoikkeavuuksia «Tammimies K, Marshall CR, Walker S ym. Molecular Diagnostic Yield of Chromosomal Microarray Analysis and Whole-Exome Sequencing in Children With Autism Spectrum Disorder. JAMA 2015;314:895-903 »8, «Shen Y, Dies KA, Holm IA ym. Clinical genetic testing for patients with autism spectrum disorders. Pediatrics 2010;125:e727-35 »9.

Fragile-X (särö-X) -oireyhtymä on syytä sulkea pois erillisellä geenitestillä etenkin silloin, jos suvussa on X-kromosomaaliseen periytymiseen sopien kehitysvammaisia poikia tai miehiä. Noin 0,45 %:lla ASD-henkilöistä on särö-X-oireyhtymä, ja heistä monet ovat naisia «Tassone F, Choudhary NS, Tassone F ym. Identification of expanded alleles of the FMR1 Gene in the CHildhood Autism Risks from Genes and Environment (CHARGE) study. J Autism Dev Disord 2013;43:530-9 »13, «Carter MT, Scherer SW. Autism spectrum disorder in the genetics clinic: a review. Clin Genet 2013;83:399-407 »14. ASD:n esiintyvyys särö-X-oireyhtymässä on miehillä noin 60 % ja naisilla noin 14 % «Marlborough M, Welham A, Jones C ym. Autism spectrum disorder in females with fragile X syndrome: a systematic review and meta-analysis of prevalence. J Neurodev Disord 2021;13:28 »15.

Etiologisten tutkimusten suositukset autismikirjon häiriöissä vaihtelevat alueittain, ja niihin vaikuttaa luonnollisesti tutkimusten saatavuus. Esimerkiksi Yhdysvalloissa suositellaan kopiolukumuutosten tutkimusta kaikille autisteille. Sen sijaan esimerkiksi Britanniassa suositellaan molekyylikaryotyypitystä vain, jos autismiin liittyy muita kehityksellisiä erityispiirteitä tai dysmorfisia piirteitä.

Tutkimuksissa on löydetty viitteitä vanhempien psykiatristen sairauksien yhteydestä jälkeläisten autismikirjon häiriöön. Muun muassa skitsofrenian, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja ahdistuneisuushäiriöiden taustalla saattaa olla geneettistä yhteneväisyyttä autismikirjon häiriön kanssa «Carroll LS, Owen MJ. Genetic overlap between autism, schizophrenia and bipolar disorder.Genome Medicine.2009;1:102.»16, «Burbach JP, van der Zwaag B. Contact in the genetics of autism and schizophrenia. Trends Neurosci 2009;32:69-72 »17, «Larsson HJ, Eaton WW, Madsen KM ym. Risk factors for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status. Am J Epidemiol 2005;161:916-25; discussion 926-8 »18, «Daniels JL, Forssen U, Hultman CM, Cnattingius S, Savitz DA, Feychting M, Sparen P. Parental psychiatric disorders associated with autism spectrum disorders in the offspring.Pediatrics. 2008;121:1357–»19, «Jokiranta E, Brown AS, Heinimaa M ym. Parental psychiatric disorders and autism spectrum disorders. Psychiatry Res 2013;207:203-11 »20.

Silloin kun autismiin liittyy kehitysvammaisuus, rakennepoikkeavuuksia tai dysmorfisia piirteitä, on todennäköistä, että kokonaisuuden taustalla on jokin yksittäinen kausaalinen kromosomipoikkeavuus, kopiolukumuutos tai monogeeninen geenivirhe. Tällöin on syytä pohtia molekyylikaryotyyppitutkimuksen jäädessä negatiiviseksi myös eksomisekvensoinnin kaltaista laajaa geneettistä tutkimusta, joka edellyttää neuvontaa ja kirjallista suostumusta ennen tutkimusta ja usein myös perinnöllisyyslääkärin konsultaatiota. Perimän tutkimusten saatavuus ja diagnostinen osuvuus parantuvat tulevaisuudessa, mikä mahdollistaa täsmällisen diagnoosin myös yhä useamman autistisen potilaan kohdalla.

Autismikirjon häiriö voi liittyä useaan harvinaiseen monogeeniseen oireyhtymään, jossa autismikirjon piirteet esiintyvät osana oirekokonaisuutta. Näissä oireyhtymissä esiintyy tyypillisesti kasvun tai kehityksen tai rakenteiden poikkeavuuksia, aistivammaisuutta tai muita sairauksia.

Autismikirjon häiriö voi liittyä useisiin tunnettuihin oireyhtymiin, ks. taulukko « Autismikirjon häiriöön liitettyjä oireyhtymiä (, , , , , ).»1.