Dijodinaasientsyymien polymorfismien käyttö kilpirauhasen vajaatoiminnan korvaushoidon ohjaamisessa

Kolme erilaista dejodinaasientsyymiä (DIO) säätää kilpirauhashormonien veri- ja solupitoisuuksia. DIO2-geeni koodaa tyypin 2 dejodinaasientsyymiä, joka säätelee tyroksiinin muuntumista trijodityroniiniksi. DIO2-geenistä on tunnistettu polymorfioita, jotka koe-eläinmalleissa johtavat aivojen T3:n vajeeseen. Thr92Ala-DIO2-polymorfismilla on solutöissä ja eläinkoemalleissa osoitettu olevan merkitystä kilpirauhashormonien toiminnalle. Nämä tulokset eivät kuitenkaan ole suoraan yleistettävissä ihmisiin. Ihmisellä yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) selittävät vain pienen osan fenotyypin eroista yksilöiden välillä. Ei siis ole yllättävää, että tulokset ovat olleet ristiriitaisia tutkittaessa eri väestöissä Thr92Ala-DIO2-polymorfismin merkitystä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa. Thr92Ala-DIO2-polymorfismin homotsygoottisen Ala/Ala-variantin osuus väestössä on 11–15 % «Wouters HJ, van Loon HC, van der Klauw MM ym. No Effect of the Thr92Ala Polymorphism of Deiodinase-2 on Thyroid Hormone Parameters, Health-Related Quality of Life, and Cognitive Functioning in a Large»1. Atyreoottisilla potilailla tyroksiinimonoterapian aikana 7 % seerumin T4-V-pitoisuuksista oli yli viitealueen ylärajan ja noin kolmannes T3-V/T4-V-suhteen pitoisuuksista alle viitearvon alarajan «Gullo D, Latina A, Frasca F ym. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS One 2011;6:e22552 »2. Thr92Ala-DIO2 ei ole korreloinut kilpirauhashormonien pitoisuuksien kanssa, mutta atyreoottisilla tyroksiinimonoterapialla hoidetuilla Thr92Ala-DIO2-alleelin kantajilla seerumin T3-V-pitoisuus oli pienempi normalisoituneesta TSH-pitoisuudesta huolimatta «Castagna MG, Dentice M, Cantara S ym. DIO2 Thr92Ala Reduces Deiodinase-2 Activity and Serum-T3 Levels in Thyroid-Deficient Patients. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:1623-1630 »3.

Thr92Ala-DIO2-polymorfismin merkitystä on tutkittu myös vertaamalla polymorfismin kantajien vastetta tyroksiinimonoterapialle ja T4 + T3 -yhdistelmähoidolle. Yhdessä tutkimuksista havaittiin viitteitä siitä, että polymorfismin kantajat hyötyivät yhdistelmähoidosta «Panicker V, Saravanan P, Vaidya B ym. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid pa»4. Toisessa pienemmässä tutkimuksessa polymorfismi ei ennustanut vastetta yhdistelmähoidolle «Appelhof BC, Peeters RP, Wiersinga WM ym. Polymorphisms in type 2 deiodinase are not associated with well-being, neurocognitive functioning, and preference for combined thyroxine/3,5,3'-triiodothyroni»5. Tuoreemmassa väestötutkimuksessa Th92Ala-DIO2-genotyyppi ei vaikuttanut tyroksiinimonoterapian vasteeseen elämänlaatua tai kognitiivisia toimintoja arvioitaessa «Wouters HJ, van Loon HC, van der Klauw MM ym. No Effect of the Thr92Ala Polymorphism of Deiodinase-2 on Thyroid Hormone Parameters, Health-Related Quality of Life, and Cognitive Functioning in a Large»1.

Tutkimustieto on puutteellista. Nykytutkimusten valossa ei voida varmuudella sanoa, että Thr92Ala-DIO2-polymorfismi assosioituisi potilaan oireisiin tai veren hormonipitoisuuksiin, eikä ole voitu tunnistaa alaryhmiä, jotka hyötyisivät yhdistelmähoidosta. D2-geenin polymorfismin kliininen merkitys on epäselvä, eikä sen määritystä kliinisessä työssä voida suositella. Tarvitaan riittävän laadukkaita ja suuria, eteneviä satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa oireet, T3-V-pitoisuudet ja polymorfismit ovat mukana tutkimusasetelmissa.

Kirjallisuutta

1. Wouters HJ, van Loon HC, van der Klauw MM ym. No Effect of the Thr92Ala Polymorphism of Deiodinase-2 on Thyroid Hormone Parameters, Health-Related Quality of Life, and Cognitive Functioning in a Large Population-Based Cohort Study. Thyroid 2017;27:147-155 «PMID: 27786042»PubMed
2. Gullo D, Latina A, Frasca F ym. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS One 2011;6:e22552 «PMID: 21829633»PubMed
3. Castagna MG, Dentice M, Cantara S ym. DIO2 Thr92Ala Reduces Deiodinase-2 Activity and Serum-T3 Levels in Thyroid-Deficient Patients. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:1623-1630 «PMID: 28324063»PubMed
4. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B ym. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1623-9 «PMID: 19190113»PubMed
5. Appelhof BC, Peeters RP, Wiersinga WM ym. Polymorphisms in type 2 deiodinase are not associated with well-being, neurocognitive functioning, and preference for combined thyroxine/3,5,3'-triiodothyronine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6296-9 «PMID: 16144953»PubMed