ADHD:n periytyvyys ja genetiikka

• Vakiintuneen käsityksen mukaan ADHD:n tausta on monitekijäinen ja sen ilmenemiseen vaikuttavat yhdessä erilaiset altistavat ja suojaavat tekijät perimässä ja ympäristössä. Monimuotoinen tausta selittää myös ADHD:n monimuotoisen ilmiasun «Faraone SV, Larsson H. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2019;24(4):562-575 »1, «Sonuga-Barke EJS, Becker SP, Bölte S, ym. Annual Research Review: Perspectives on progress in ADHD science - from characterization to cause. J Child Psychol Psychiatry 2023;64(4):506-532 »2.
• ADHD:n perinnöllinen komponentti muodostuu useiden perimän yleisten ja/tai harvinaisten muutosten summana, näistä vasta osa on tunnistettu «Faraone SV, Larsson H. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2019;24(4):562-575 »1, «Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry 2018;19(2):80-»3, «Demontis D, Walters RK, Martin J, ym. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet 2019;51(1):63-75 »4.
  • Tunnistetut yleiset ja harvinaiset muutokset selittävät ADHD:n periytyvyydestä arviolta vain 40 % «Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry 2018;19(2):80-»3, «Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G, ym. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet 2023;55(2):198-208 »5.
  • Yleisten muutosten yksittäinen vaikutus ADHD:n riskiin on pieni «Faraone SV, Larsson H. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2019;24(4):562-575 »1, «Dark C, Homman-Ludiye J, Bryson-Richardson RJ. The role of ADHD associated genes in neurodevelopment. Dev Biol 2018;438(2):69-83 »6, «Grimm O, Kranz TM, Reif A. Genetics of ADHD: What Should the Clinician Know? Curr Psychiatry Rep 2020;22(4):18 »7, «Kranz TM, Grimm O. Update on genetics of attention deficit/hyperactivity disorder: current status 2023. Curr Opin Psychiatry 2023;36(3):257-262 »8.
  • Harvinaisten muutosten vaikutus yksilön riskiin voi olla suurempi, mutta niiden harvinaisuus ja alentunut penetranssi vähentää väestötason vaikutusta «Grimm O, Kranz TM, Reif A. Genetics of ADHD: What Should the Clinician Know? Curr Psychiatry Rep 2020;22(4):18 »7, «Drechsler R, Brem S, Brandeis D, ym. ADHD: Current Concepts and Treatments in Children and Adolescents. Neuropediatrics 2020;51(5):315-335 »9, «Thapar A. Discoveries on the Genetics of ADHD in the 21st Century: New Findings and Their Implications. Am J Psychiatry 2018;175(10):943-950 »10.
• ADHD:n genetiikkaa on tutkittu jo usealla vuosikymmenellä. Alkuun tutkimuksilla pyrittiin tunnistamaan niin sanottuja kandidaattigeenejä muun muassa dopamiinin signalointireiteillä. Toistettavissa olevat löydökset ovat kuitenkin jääneet niukoiksi «Faraone SV, Larsson H. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2019;24(4):562-575 »1, «Dark C, Homman-Ludiye J, Bryson-Richardson RJ. The role of ADHD associated genes in neurodevelopment. Dev Biol 2018;438(2):69-83 »6, «Kranz TM, Grimm O. Update on genetics of attention deficit/hyperactivity disorder: current status 2023. Curr Opin Psychiatry 2023;36(3):257-262 »8.
  • Perimän yleisillä polymorfismeilla (SNP) tai harvinaisilla yhden emäksen muutoksilla tai kopiolukumuutoksilla on osoitettu olevan yhteys ADHD:hen «Grimm O, Kranz TM, Reif A. Genetics of ADHD: What Should the Clinician Know? Curr Psychiatry Rep 2020;22(4):18 »7.
    • Hyvin laajalla GWAS-tutkimuksella on tunnistettu viimeisimmäksi 27 lokusta, jotka on yhdistetty suurentuneeseen ADHD:n riskiin. Niiden perusteella SNP-pohjaisen periytyvyyden arvioidaan olevan 14–28 %:n luokkaa «Demontis D, Walters RK, Martin J, ym. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet 2019;51(1):63-75 »4.
    • Harvinaiset variantit saattavat selittää noin neljänneksen ADHD:n periytyvyydestä «Grimm O, Kranz TM, Reif A. Genetics of ADHD: What Should the Clinician Know? Curr Psychiatry Rep 2020;22(4):18 »7.
  • Valtaosa tunnistetuista riskivarianteista on toistaiseksi paikannettu keskushermostolle spesifisten ja evoluutiossa säilyneiden geenien säätelyalueille «Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G, ym. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet 2023;55(2):198-208 »5, «Brikell I, Burton C, Mota NR, ym. Insights into attention-deficit/hyperactivity disorder from recent genetic studies. Psychol Med 2021;51(13):2274-2286 »11 ja reiteille, jotka säätelevät muun muassa välittäjäaineiden vapautumista ja keskushermoston kypsymistä «Sonuga-Barke EJS, Becker SP, Bölte S, ym. Annual Research Review: Perspectives on progress in ADHD science - from characterization to cause. J Child Psychol Psychiatry 2023;64(4):506-532 »2, «Kranz TM, Grimm O. Update on genetics of attention deficit/hyperactivity disorder: current status 2023. Curr Opin Psychiatry 2023;36(3):257-262 »8, «Zhao Y, Liang X, Zhu F, ym. A large-scale integrative analysis of GWAS and common meQTLs across whole life course identifies genes, pathways and tissue/cell types for three major psychiatric disorders»12.
  • Epigeneettisiä mekanismeja tutkimalla on pyritty selittämään muun muassa ympäristötekijöiden vaikutusta ADHD:n syntyyn, mutta tulokset ovat olleet ristiriitaisia ja näyttö on toistaiseksi jäänyt heikoksi «Srivastav S, Walitza S, Grünblatt E. Emerging role of miRNA in attention deficit hyperactivity disorder: a systematic review. Atten Defic Hyperact Disord 2018;10(1):49-63 »13, «Hamza M, Halayem S, Bourgou S, ym. Epigenetics and ADHD: Toward an Integrative Approach of the Disorder Pathogenesis. J Atten Disord 2019;23(7):655-664 »14, «Shirvani-Farsani Z, Maloum Z, Bagheri-Hosseinabadi Z, ym. DNA methylation signature as a biomarker of major neuropsychiatric disorders. J Psychiatr Res 2021;141():34-49 »15, «Peedicayil J. The Role of Epigenetics in the Pathogenesis and Potential Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Curr Neuropharmacol 2022;20(9):1642-1650 »16.
  • Polygeenistä pisteytystä hyödyntäen on pyritty määrittämään yksilön ADHD-riskiä summaamalla painotettuja riskivariantteja «Green A, Baroud E, DiSalvo M, ym. Examining the impact of ADHD polygenic risk scores on ADHD and associated outcomes: A systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res 2022;155():49-67 »17. Näiden selittämä osuus ADHD:n ilmiasun vaihtelusta on osoittautunut pieneksi (n. 3–5,5 %) «Faraone SV, Larsson H. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2019;24(4):562-575 »1, «Kranz TM, Grimm O. Update on genetics of attention deficit/hyperactivity disorder: current status 2023. Curr Opin Psychiatry 2023;36(3):257-262 »8, «Brikell I, Burton C, Mota NR, ym. Insights into attention-deficit/hyperactivity disorder from recent genetic studies. Psychol Med 2021;51(13):2274-2286 »11, «Li JJ, He Q. Polygenic Scores for ADHD: A Meta-Analysis. Res Child Adolesc Psychopathol 2021;49(3):297-310 »18.
• Todennäköisesti se osa periytyvyyttä, joka ei ole selitettävissä harvinaisten tai yleisten varianttien vaikutuksilla, on seurausta geenien keskinäisestä tai geenien ja ympäristön vuorovaikutuksesta «Faraone SV, Larsson H. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2019;24(4):562-575 »1, «Sonuga-Barke EJS, Becker SP, Bölte S, ym. Annual Research Review: Perspectives on progress in ADHD science - from characterization to cause. J Child Psychol Psychiatry 2023;64(4):506-532 »2.
• Nykytiedon mukaan geenitutkimuksista ei ole hyötyä ADHD:n diagnostiikassa eikä niitä tule siinä mielessä käyttää «Grimm O, Kranz TM, Reif A. Genetics of ADHD: What Should the Clinician Know? Curr Psychiatry Rep 2020;22(4):18 »7.
  • Tämänhetkisistä kliinisessä käytössä olevista geenitutkimuksista saadaan tuloksiksi pääosin perimän harvinaisia muutoksia tai alentuneen penetranssin riskitekijöitä, joiden perusteella voidaan saada vain osittaista tietoa riskistä ADHD:hen «Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry 2018;19(2):80-»3, «Grimm O, Kranz TM, Reif A. Genetics of ADHD: What Should the Clinician Know? Curr Psychiatry Rep 2020;22(4):18 »7.
  • Yksittäisen henkilön ADHD-diagnoosin yhdistäminen havaittuun perimän muutokseen on hyvin epävarmaa, ja etenkään diagnoosin ennustaminen geenitutkimusten perusteella ei ole luotettavaa «Sonuga-Barke EJS, Becker SP, Bölte S, ym. Annual Research Review: Perspectives on progress in ADHD science - from characterization to cause. J Child Psychol Psychiatry 2023;64(4):506-532 »2, «Brikell I, Burton C, Mota NR, ym. Insights into attention-deficit/hyperactivity disorder from recent genetic studies. Psychol Med 2021;51(13):2274-2286 »11, «Grimm O, Kittel-Schneider S, Reif A. Recent developments in the genetics of attention-deficit hyperactivity disorder. Psychiatry Clin Neurosci 2018;72(9):654-672 »19.
  • Geenitutkimuksia pyytäessä on huomioitava myös sattuma- ja sivulöydösten sekä merkitykseltään epäselvien löydösten riski.
• Polygeeninen pisteytys ei ole ainakaan toistaiseksi yleistettävissä kliiniseen ADHD-diagnostiikkaan «Sonuga-Barke EJS, Becker SP, Bölte S, ym. Annual Research Review: Perspectives on progress in ADHD science - from characterization to cause. J Child Psychol Psychiatry 2023;64(4):506-532 »2, «Kranz TM, Grimm O. Update on genetics of attention deficit/hyperactivity disorder: current status 2023. Curr Opin Psychiatry 2023;36(3):257-262 »8, «Brikell I, Burton C, Mota NR, ym. Insights into attention-deficit/hyperactivity disorder from recent genetic studies. Psychol Med 2021;51(13):2274-2286 »11, «Green A, Baroud E, DiSalvo M, ym. Examining the impact of ADHD polygenic risk scores on ADHD and associated outcomes: A systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res 2022;155():49-67 »17.

Kirjallisuutta

1. Faraone SV, Larsson H. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2019;24(4):562-575 «PMID: 29892054»PubMed
2. Sonuga-Barke EJS, Becker SP, Bölte S, ym. Annual Research Review: Perspectives on progress in ADHD science - from characterization to cause. J Child Psychol Psychiatry 2023;64(4):506-532 «PMID: 36220605»PubMed
3. Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry 2018;19(2):80-100 «PMID: 28097908»PubMed
4. Demontis D, Walters RK, Martin J, ym. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet 2019;51(1):63-75 «PMID: 30478444»PubMed
5. Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G, ym. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet 2023;55(2):198-208 «PMID: 36702997»PubMed
6. Dark C, Homman-Ludiye J, Bryson-Richardson RJ. The role of ADHD associated genes in neurodevelopment. Dev Biol 2018;438(2):69-83 «PMID: 29608877»PubMed
7. Grimm O, Kranz TM, Reif A. Genetics of ADHD: What Should the Clinician Know? Curr Psychiatry Rep 2020;22(4):18 «PMID: 32108282»PubMed
8. Kranz TM, Grimm O. Update on genetics of attention deficit/hyperactivity disorder: current status 2023. Curr Opin Psychiatry 2023;36(3):257-262 «PMID: 36728054»PubMed
9. Drechsler R, Brem S, Brandeis D, ym. ADHD: Current Concepts and Treatments in Children and Adolescents. Neuropediatrics 2020;51(5):315-335 «PMID: 32559806»PubMed
10. Thapar A. Discoveries on the Genetics of ADHD in the 21st Century: New Findings and Their Implications. Am J Psychiatry 2018;175(10):943-950 «PMID: 30111187»PubMed
11. Brikell I, Burton C, Mota NR, ym. Insights into attention-deficit/hyperactivity disorder from recent genetic studies. Psychol Med 2021;51(13):2274-2286 «PMID: 33814023»PubMed
12. Zhao Y, Liang X, Zhu F, ym. A large-scale integrative analysis of GWAS and common meQTLs across whole life course identifies genes, pathways and tissue/cell types for three major psychiatric disorders. Neurosci Biobehav Rev 2018;95():347-352 «PMID: 30339835»PubMed
13. Srivastav S, Walitza S, Grünblatt E. Emerging role of miRNA in attention deficit hyperactivity disorder: a systematic review. Atten Defic Hyperact Disord 2018;10(1):49-63 «PMID: 28493018»PubMed
14. Hamza M, Halayem S, Bourgou S, ym. Epigenetics and ADHD: Toward an Integrative Approach of the Disorder Pathogenesis. J Atten Disord 2019;23(7):655-664 «PMID: 28665177»PubMed
15. Shirvani-Farsani Z, Maloum Z, Bagheri-Hosseinabadi Z, ym. DNA methylation signature as a biomarker of major neuropsychiatric disorders. J Psychiatr Res 2021;141():34-49 «PMID: 34171761»PubMed
16. Peedicayil J. The Role of Epigenetics in the Pathogenesis and Potential Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Curr Neuropharmacol 2022;20(9):1642-1650 «PMID: 34544344»PubMed
17. Green A, Baroud E, DiSalvo M, ym. Examining the impact of ADHD polygenic risk scores on ADHD and associated outcomes: A systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res 2022;155():49-67 «PMID: 35988304»PubMed
18. Li JJ, He Q. Polygenic Scores for ADHD: A Meta-Analysis. Res Child Adolesc Psychopathol 2021;49(3):297-310 «PMID: 33492530»PubMed
19. Grimm O, Kittel-Schneider S, Reif A. Recent developments in the genetics of attention-deficit hyperactivity disorder. Psychiatry Clin Neurosci 2018;72(9):654-672 «PMID: 29722101»PubMed