Suomen Hammaslääkärilehti

Suun lichen planus Hoitoperiaatteet kirjallisuuden valossa

Suomen Hammaslääkärilehti
2005;12(13-14):790-799
Saara Kantola, Riina Richardson ja Tuula Salo

Lichen ruber planus eli punajäkälä on suhteellisen tavallinen suun limakalvoilla esiintyvä tauti, jonka etiologia on tuntematon. Lichen planuksen hoito on oireenmukaista ja jatkuvasti aktiivisen tutkimuksen kohteena. Tutkijat ja kliinikot ovat kokeilleet ennakkoluulottomasti lukemattomia hoitomuotoja. Paikallinen kortikosteroidi on yhä ensisijainen haavaisen ja/tai oireellisen suun lichen planuksen lääkehoito. Lichen planukseen usein liittyvän kandidoosin hoitoon tehokkaita ja turvallisia paikallislääkkeitä ovat nystatiini ja amfoterisiini B.

Lichen planus

Lichen planus on krooninen iho- ja limakalvotauti, josta kärsii 0,1-4 % väestöstä. Lichen planusta voi esiintyä myös päänahassa, kynsissä, ruokatorvessa, silmissä sekä genitaalialueiden limakalvoilla. Usein lichen-potilailla on muutoksia kehon eri osissa «Eisen D. The clinical manifestations and treatment of oral lichen planus. Dermatol Clin 2003; 21: 79-89. »1. 20-60 %:lla suun limakalvojen lichen planuksesta kärsivistä potilaista on myös iho-oireita, ja noin puoleen tapauksista liittyy sekundaarinen suun sienitulehdus. Sinänsä harvinaista ruokatorven lichen planusta on yleisimmin suun lichenistä kärsivillä potilailla «Eisen D. The clinical manifestations and treatment of oral lichen planus. Dermatol Clin 2003; 21: 79-89. »1. Lichen planuksen etiologia on osittain epäselvä. Oletetaan, että aiheuttajana on soluvälitteinen immuunivaste joko ulkoiselle tai autogeeniselle antigeenille. Psyykkisen stressin osuudesta alttiuteen sairastua lichen planukseen kiistellään «Picardi A, Abeni D. Stressful life events and skin diseases: disentangling evidence from myth. Psychoter Psychosom 2001; 70: 118-136. »2.

Noin kaksi kolmasosaa lichen-potilaista on naisia, ja tautia esiintyy pääosin 40-60-vuotiailla. Suun limakalvoilla esiintyvän lichenin kliininen kuva on hyvin moninainen, mutta se jaotellaan yleisesti kuuteen päätyyppiin: papulaariseen (l. näppyläiseen), retikulaariseen (l. verkkomaiseen), plakkimaiseen (l. läiskäiseen), atrofiseen (l. surkastuneeseen), erosiiviseen (l. pinnallisesti haavaiseen) ja bullamaiseen (l. rakkulamaiseen) muotoon. Suussa voi esiintyä useantyyppisiä lichen-leesioita samanaikaisesti tai jaksoittain. Verkkomainen tyyppi on tavallisin. Tyypillisesti leesiot sijaitsevat suussa symmetrisesti, tavallisimmin poskissa ja kielen sivuilla. Tauti on usein pitkäaikainen, ja suumuutoksia saattaa esiintyä vuosikymmeniä. Suun lichen planus "sammuu" harvoin itsestään, mutta toisaalta taudin pahanlaatuistumisvaarakin on pieni (0,5-3 %) «Malmström M, Grenman R, Mäkelä M, Nordblad A, Ojala A, Suominen S, Syrjänen S, Söderholm A-L. Suusyöpä. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2003; 119: 150-162. »3.

On suositeltavaa, että lichenin kliininen diagnoosi varmennetaan koepalalla ja sen histopatologisella tutkimuksella. Lichenin histopatologiaan liittyy epiteelin hyperorto- tai parakeratinisaatio, tyvisolukon rappeutuminen, eosinofiilisten, apoptoottisten epiteelisolujen eli nk. civatte-kappaleiden esiintyminen, joskus epiteelin reteharjanteiden sahalaitaisuus sekä vyömäinen epiteelinalainen lymfosyyttivaltainen tulehdussoluinfiltraatti «»1 «Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Oral amp Maxillofacial Pathology, Second edition. W.B. Saunders Company 2002; 305-308, 680-684. »4. Joskus lichen planusta ja diskoidia lupus erytematosusta ei voida erottaa kliinisten ja histopatologisten löydösten perusteella. Tällöin tuoreeseen kudosnäytteeseen tehtävä immunofluoresenssitutkimus auttaa diagnostiikassa.

Likenoidit muutokset

Vaikka lichen planusta pidetään ensisijaisesti ilman tunnettua syytä alkavana, on tiettyjen tekijöiden arveltu altistavan suun limakalvoja likenoideille eli lichen planuksen kaltaisille muutoksille. Tuoreessa tutkimuksessa «Van der Meij EH, van der Waal I. Lack of clinicopathologic correlation in the diagnosis of oral lichen planus based on the presently available diagnostic criteria and suggestions for modifications. J »6 todettiin, että 50 %:ssa tapauksista, joissa suun leesion kliininen ulkonäkö ei kliinikoiden mielestä sopinut lichen planukseen, sen histopatologinen kuva oli patologien mielestä lichenille tyypillinen. Tämän vuoksi kirjoittajat ehdottavat, että limakalvomuutosta pidettäisiin likenoidina, kun

1) leesion ulkonäkö sopii lichen planukseen, mutta histopatologinen löydös viittaa ainoastaan lichen planuksen kaltaiseen muutokseen,

2) leesion histopatologinen kuva sopii tyypilliseen lichen planukseen, mutta kliinisesti leesiot ovat ainoastaan lichen planukseen viittaavia,

3) sekä kliiniset että histopatologiset löydökset ovat ainoastaan lichen planukseen viittaavia.

Suun likenoideille reaktioille altistavia tekijöitä ovat tietyt paikka-aineet (erityisesti amalgaami mutta myös yhdistelmämuovi) sekä tietyt lääkkeet (yleisimmin ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet sekä ACE-estäjät). Myös virusten (HSV, HPV, EBV, HIV), kroonisen maksasairauden (varsinkin hepatiitti C), ruoka-aineallergioiden, trauman ja tupakoinnin yhteyttä suun limakalvojen likenoideihin leesioihin on tutkittu. Tulokset ovat kuitenkin olleet ristiriitaisia «Miles DA, Howard MM. Diagnosis and management of oral lichen planus. Dermatol Clin 1996; 14: 281-290. »7, «Scully C, Eisen D, Carrozzo M. Management of oral lichen planus. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 287-306. »8.

Histopatologisesti likenoideissa leesioissa epiteelin tyvisolukko on usein ehyt tai solumäärä hieman lisääntynyt muttei rappeutunut. Epiteelin alla nähtävä tulehdussolukko saattaa olla diffuusimpi sekä usein syvemmälle sidekudokseen ulottuva kuin lichen planuksessa. Myös likenoideissa leesioissa tulehdussolukko koostuu pääosin lymfosyyteistä «»2 «Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Oral amp Maxillofacial Pathology, Second edition. W.B. Saunders Company 2002; 305-308, 680-684. »4.

Lichen planukseen liittyvä sienitulehdus

Hiivasienet kuuluvat lähes jokaisen ihmisen suun normaaliflooraan. Suun lichen planus altistaa suun limakalvot hiiva-infektiolle ja lichenin hoidossa yleisesti käytettävät kortikosteroidit altistavat kandidiaasille «Scully C, Beyli M, Ferreiro MC, Ficarra G, Gill Y, Griffiths M, Holmstrup P, Mutlu S, Porter S, Wray D. Update on oral lichen planus: etiopathogenesis and management. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9: 8»9. Candidan aiheuttama limakalvovaurio voinee toimia myös Köbner-ilmiön aiheuttajana ja siten provosoida lichen-muutoksia. Yleisin suun limakalvojen hiivalöydös on Candida albicans, joskin muiden ns. ei-albicans -lajien osuus on viime vuosina etenkin sairaalapotilailla selvästi lisääntynyt. Pääosa candida-lajeista muodostaa ihmiselimistössä pitkää iturihmaa, joiden avulla hiivat kiinnittyvät limakalvon pintaan ja paikoin tunkeutuvat epiteeliin. Kaikki candida-lajit aiheuttavat suussa kliiniseltä kuvaltaan hyvin samankaltaisen mukosiitin, mutta hiivalajien invasiivisuudessa ja patogeenisyydessä on suuria eroja. C. glabrata esimerkiksi pystyy selviytymään verenkierrossa muita hiivalajeja paremmin ja on merkittävä sepsiksen aiheuttaja «Scully C, Beyli M, Ferreiro MC, Ficarra G, Gill Y, Griffiths M, Holmstrup P, Mutlu S, Porter S, Wray D. Update on oral lichen planus: etiopathogenesis and management. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9: 8»9.

Candida albicans ja ei-albicans -lajit eroavat toisistaan myös antimykoottiherkkyyden suhteen. C. albicans-kannat ovat edelleen yleensä herkkiä kaikille yleisimmin käytetyille paikallisille ja systeemisille sienilääkkeille. Ei-albicans lajien antimykoottiherkkyyksissä sen sijaan on vaihtelua ja etenkin C. glabratan, C. krusein ja C. parapsiloksen herkkyys flukonatsolille on usein heikentynyt «Calderone RA (ed.). Candida and candidiasis. ASM Press. Washington 2002. »10. Tarkka hiivadiagnostiikka onkin tärkeää toistuvasti antimykoottilääkityksellä olevilla potilailla, etenkin jos potilaan suun limakalvot ovat erosiiviset ja veriyhteys on olemassa.

Yleensä hiivasienet aiheuttavat lichen-potilaille lieväoireisen, pinnallisen kandidiaasin. Ennen sienilääkityksen aloittamista tulee oireilevien lichen-potilaiden suun kandidiaasi varmistaa hiivasieniviljelyllä (esim. Dentocult-CA®). On huomioitavaa, että oireetonta suun sienitulehdusta ei hoideta.

Paikallisesti annosteltavat sienilääkkeet

Lichen-potilaan oireileva hiivainfektio hoidetaan ensisijaisesti paikallislääkkeellä. Vaikka hiivojen rihmat voivat kasvaa melko syvälle epiteeliin, paikallislääkkeiden imeytyminen siihen on yleensä riittävä. Kaikilla nykyisillä systeemisesti suun kautta annosteltavilla hiivalääkkeillä on lukuisia lääkeaineyhteisvaikutuksia. Tämän vuoksi paikallisesti käytettävät, limakalvon pintaan jäävät lääkkeet, jotka eivät imeydy ruuansulatuskanavasta verenkieroon, soveltuvat erityisen hyvin monilääkityille potilaille. Ne soveltuvat myös käytettäväksi raskauden ja imetyksen aikana «Richardson MD, Jones BL. Therapeutic guideline in systemic fungal infections, 3rd edition. Current medical literature. London 2003. »12.

Amfoterisiini B

Paikallisista sienilääkkeistä polyeeniantimykootteihin kuuluva amfoterisiini B tehoaa hyvin kaikkien candida-perheen hiivojen lisäksi rihmasieniin, myös aspergillukseen «Huovinen P, Meri S, Peltola H, Vaara M, Vaheri A, Valtonen V (toim.). Mikrobiologia ja infektiosairaudet, kirja I. Duodecim 2003. »13. Sienten resistenssi sille on hyvin harvinaista, ja se on paikallisesti käytettynä hyvin siedetty lääke. Suomessa paikallisesti käytettävää amfoterisiini B:tä on saatavana ainoastaan imeskelytabletteina. Imeskelytabletit voivat olla lichen-potilaille hankalia käyttää, sillä tabletti liukenee hitaasti, voi happamana aiheuttaa kirvelyä ja hangata ärtyneitä limakalvoja.

Nystatiini

Nystatiini on vanhin markkinoilla oleva polyeeniryhmän lääke. Se on hyvin siedetty lääke, jonka teho candida-lajeihin on sama kuin amfoterisiini B:llä. Nystatiini on huonoliukoinen, eikä imeydy terveeltä limakalvolta tai suolikanavasta «Huovinen P, Meri S, Peltola H, Vaara M, Vaheri A, Valtonen V (toim.). Mikrobiologia ja infektiosairaudet, kirja I. Duodecim 2003. »13. Nystatiinia on Suomessa saatavana mikstuurana, joka levittyy helposti suun limakalvoille. Paikallisesti käytettynä amfoterisiini B:n tai nystatiinin ja muiden lääkeaineiden yhteisvaikutukset ovat erittäin vähäisiä.

Mikonatsoli

Mikonatsoli on paikalliskäyttöön soveltuva atsolijohdannainen. Se tehoaa myös hyvin Candida albicansiin «Sandven P. Hiivasienet – resistenssin mää-ritys ja sen kiehittyminen. Suom Hammaslääkäril 2002; 6: 300-305. »14 ja muihin albicans-kantoihin. Se imeytyy jonkin verran suolikanavasta verenkiertoon, jossa se sitoutuu hyvin voimakkaasti plasmaproteiineihin ja maksassa estää sytokromi P450-järjestelmän entsyymejä. Mikonatsoli voi näin ollen nostaa muiden vastaavalla tavalla metaboloituvien lääkeaineiden kuten oraalisten antikoagulanttien ja tiettyjen kalsineuriiniestäjien plasmapitoisuutta. Mikonatsoli voi nostaa myös lichenin hoidossa käytettävien takrolimuusin ja siklosporiinin plasmapitoisuutta «Pharmaca Fennica 2005. »15.

Systeemisesti annosteltavat sienilääkkeet

Jos sieni-infektio on laaja tai syvä ja potilaalla on jokin infektioille altistava sairaus, on systeemisen sienilääkityksen aloittaminen perusteltua «Huovinen P, Meri S, Peltola H, Vaara M, Vaheri A, Valtonen V (toim.). Mikrobiologia ja infektiosairaudet, kirja I. Duodecim 2003. »13. Systeeminen lääkitys on myös perusteltua potilailla, joilla on elimistössä vierasesineitä tai siirrännäiselimiä. Vierasesine voi infektoitua verenkiertoon päätyneillä hiivoilla, ja elinsiirron jälkeinen immunosuppressio altistaa hiivasepsikselle. Systeemistä lääkitystä suunniteltaessa tulee infektiosta varmistua viljelemällä. Löydetyt hiivat tulisi nimetä lajitasolle ja niiden herkkyydet määrittää. Systeemilääkitystä tulee myös harkita, mikäli limakalvot ovat hyvin erosiiviset ja infektion aiheuttajaksi on osoitettu virulentti ei-albicans -laji kuten C. glabrata. Systeemistä sienilääkitystä suunniteltaessa tulee kuitenkin muistaa, että kaikki atsoli-ryhmän sienilääkkeet estävät maksan sytokromi P450-järjestelmän entsyymejä ja voivat aiheuttaa muiden vastaavalla tavalla metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksien arvaamatonta vaihtelua. Yleisesti ottaen atsoleiden käytön vasta-aiheet ovat kaikilla johdannaisilla samat. Ne vaikuttavat mm. antikoagulanttien, bentsodiatsepiinien, sulfonyyliureoiden, hydroklooritiatsidin, fenytoiinin, oraalisten ehkäisyvalmisteiden, rifampisiinin, siklosporiinin, teofylliinin, terfenadiinin, sisapridin, rifabutiinin, takrolimuusin ja tsidovudiinin tehoon «Pharmaca Fennica 2005. »15. Systeemisten sienilääkkeiden käyttöä ei myöskään suositella raskauden tai imetyksen aikana «Pharmaca Fennica 2005. »15.

Flukonatsoli

Atsolijohdannainen flukonatsoli on yleisimmin käytetty oraalinen antimykootti. Se on yleensä hyvin siedetty ja sen yhteisvaikutukset muiden systeemisten lääkeaineiden kanssa ovat atsoleista lievimpiä, vaikkakin lukuisia. Se tehoaa Candida albicansiin hyvin «Pappas PG, Rex JH, Sobell GD, Filler SG, Desmukes WE, Walsh TJ, Edwards JE. Infectious Disease Society of America. Guideline for treatment of candidiasis. Clinical Infectious Diseases 2004; 38: 161-18»16. Useiden ei-albicans -kantojen herkkyys sille on laskenut tai huono, johtuen flukonatsolin laajasta käytöstä estolääkityksenä «Sandven P. Hiivasienet – resistenssin mää-ritys ja sen kiehittyminen. Suom Hammaslääkäril 2002; 6: 300-305. »14.

Itrakonatsoli

Toinen atsolijohdannainen itrakonatsoli tehoaa hyvin kaikkiin candida-lajeihin «Pappas PG, Rex JH, Sobell GD, Filler SG, Desmukes WE, Walsh TJ, Edwards JE. Infectious Disease Society of America. Guideline for treatment of candidiasis. Clinical Infectious Diseases 2004; 38: 161-18»16. Sen iho- ja limakalvopitoisuudet nousevat suuriksi, ja sen teho pinnallisiin infektioihin on erityisen hyvä. Itrakonatsoli on Suomessa markkinoilla myös mikstuurana, jolloin sen vaikutus on sekä paikallinen että systeeminen. Mikstuuraa pyöritellään ensin huolellisesti suussa, minkä jälkeen se nielaistaan «Pharmaca Fennica 2005. »15. Mikstuuran imeytyminen suolikanavasta on huomattavasti parempi kuin tablettien ja se on siten itrakonatsolin suositeltava annostelutapa. Itrakonatsolin yhteisvaikutukset muiden lääkeaineiden kanssa ovat yhtä lukuisia kuin flukonatsolilla, mutta saattavat olla arvaamattomampia. Taulukossa «Suun sieni-infektioissa käytettävien lääkkeiden annostus, suositeltu hoidon kesto ja kustannukset.»1 on lueteltu ensisijaiset ja erityisindikaatioilla käytettävät sienilääkkeet sekä niiden annostus, hoitoaika ja hoitojen kustannukset halvimman valmisteen mukaisesti vuoden 2005 Pharmaca Fennican tietojen perusteella.

Lichen planuksen hoitoperiaatteet

Limakalvoja ärsyttävien tekijöiden poisto

Ennen eri hoitomuotojen tarkastelua mainittakoon, ettei lichen planuksen hoidosta ole Suomessa tehty yleisesti hyväksyttyä hoitosuositusta. Likenoidien muutosten hoitoperiaatteet ovat samat kuin lichen planuksen, joskin usein likenoidit reaktiot paranevat, jos altistavat tekijät (esim. amalgaamitäytteen aiheuttama allerginen reaktio tai ärsytys) saadaan selville ja voidaan eliminoida.

Lichen-potilasta hoitavan hammaslääkärin tehtävänä on huolehtia limakalvoja ärsyttävien tekijöiden poistosta, esimerkiksi hammaskivi ja hammaspaikkojen epätasaisuudet tulisi poistaa Köbner-ilmiön estämiseksi. Köbner-ilmiöllä eli isomorfisella vasteella tarkoitetaan esimerkiksi lichenin tai muun reaktiivisen muutoksen ilmaantumista limakalvolle tai ihoon, johon kohdistuu jatkuva ärsytys tai trauma. Tämän vuoksi usein jo täytteiden kiillotus tai niiden vaihto voi rauhoittaa akuutissa vaiheessa olevan lichenin. Koska, kuten jo mainittiin, ruokatorven lichen planusta esiintyy eniten suun lichenistä kärsivillä potilailla «Eisen D. The clinical manifestations and treatment of oral lichen planus. Dermatol Clin 2003; 21: 79-89. »1, tulisi hammaslääkärin osata kysyä myös mahdollisesta nielemisvaikeudesta tai närästysoireistosta. Mikäli potilas kärsii edellä mainituista oireista, tulisi hänet ohjata sisätautilääkärille jatkotutkimuksiin.

Lisäksi on erittäin tärkeää, että potilas huolehtii hyvin suuhygieniastaan käyttäen mahdollisimman mietoja suunhoitotuotteita. Alkoholipitoisia suuvesiä ei tulisi käyttää lainkaan, sillä ne kuivattavat ohentuneita, ärtyneitä limakalvoja. Potilaan tulisi myös välttää suun limakalvoja ärsyttäviä ruoka-aineita, joista tyypillisimmät ovat tomaatti, sitrushedelmät, kiivi-hedelmä ja voimakkaat mausteet «Picardi A, Abeni D. Stressful life events and skin diseases: disentangling evidence from myth. Psychoter Psychosom 2001; 70: 118-136. »2. Lämmin ruoka ja juoma tulisi nauttia jäähdytettyinä, melkeinpä haaleina, sillä kuuma ärsyttää suun limakalvoja. Haalean kamomillateen on todettu rauhoittavan ärtyneitä suun limakalvoja.

Oireeton ja haavaton lichen planus

Oireettomat ja haavattomat lichenit eivät yleensä vaadi lääkehoitoa «Scully C, Beyli M, Ferreiro MC, Ficarra G, Gill Y, Griffiths M, Holmstrup P, Mutlu S, Porter S, Wray D. Update on oral lichen planus: etiopathogenesis and management. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9: 8»9. Ainoan poikkeuksen tästä tekevät nk. tuoreet lichen planukset, joista tiedetään, että muutokset ovat ilmaantuneet viimeksi kuluneen puolen vuoden aikana. Oman kokemuksemme mukaan voidaan tuolloin kuuriluontoisella paikallisella kortikosteroidihoidolla saada lichen paranemaan ainakin väliaikaisesti. Muutoin lääkehoitoa suositellaan ainoastaan oireileviin lichen-leesioihin.

Oireileva, erosiivinen ja haavainen lichen planus

Koska lichen planuksen etiologia on vielä epäselvä, pyritään lääkehoidolla lähinnä oireiden lievitykseen ja tulehduksen vähentämiseen. Lichenin hoito on jatkuvasti aktiivisen tutkimuksen kohteena, ja kliinikot/tutkijat ovat kokeilleet ennakkoluulottomasti lukemattomia eri hoitomuotoja. Kirjoituksessa käsitellään kymmenen viime vuoden aikana kirjallisuudessa esitettyjä hoitomuotoja: kortikosteroideja, kalsineuriiniestäjiä, atsatiopriinia ja retinoideja. Lisäksi käydään lyhyesti läpi punajäkälän valohoito sekä kirurgiset hoitomuodot.

Lichen planuksen hoitoon yleisesti käytettävät lääkkeet

Kortikosteroidit

Glukokortikoidit ovat tulehdusta lievittäviä steroidihormoneja, jotka estävät tehokkaasti tulehdussolujen toimintoja ja tulehduksen välittäjäaineiden synteesiä tai vapautumista. Ne estävät myös luonnollista paranemista sekä elimistön puolustusreaktioita «Pelkonen O, Ruskoaho H (toim.). Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Duodecim 1998. »17. Lichen planuksen hoidossa käytetään glukokortikoidien synteettisiä steroideja, jotka helpottavat oireita vähentäessään lichen planukseen liittyvää tulehdusta. Valitettavasti kun tulehdusvaste heikkenee, suun limakalvot altistuvat muille infektioille, tavallisimmin sienitulehdukselle.

Paikalliset kortikosteroidivalmisteet

Jo pitkään suun lichen planuksen ensisijaisena hoitona on ollut paikallinen kortikosteroidihoito. Ensimmäiset raportit paikallisten kortikosteroidien käytöstä lichenin hoidossa löytyvät 1960-luvulta. Mietoja kortikosteroideja ei ole käytetty lichen planuksen hoidossa lainkaan.

Keskivahvat kortikosteroidit (II)

Pisimpään lichen planuksen hoidossa on käytetty triamsinolonia joko voiteena tai purskutteluliuoksena. Paikallisella triamsinolonin käytöllä ei tiedetä olevan systeemisiä vaikutuksia ja siksi se on pysynytkin pitkään lichenin ykköshoitona.

Vahvat kortikosteroidit (III)

Triamsinoloni ei kuitenkaan tuo riittävää apua hankaliin, erosiivisiin lichen planus -tapauksiin, jonka vuoksi alettiin kokeilla vahvempia, fluorinoituja steroideja. Ensimmäisenä kirjallisuudessa esiteltiin fluokinonidi. Fluokinonidia käytetään joko 0,05 % tai 0,1 % vahvuisina seoksina. Myöhemmin sekä triamsinolonia että fluokinonidia on käytetty yhdistettynä karboksimetyyliselluloosatahnaan, jolloin aine pysyy suun limakalvolla paremmin. Useat tutkimukset ovat osoittaneet vahvoihin kortikosteroideihin luokiteltavan fluokinonidin triamsinolonia tehokkaammaksi hoitomuodoksi «Scully C, Eisen D, Carrozzo M. Management of oral lichen planus. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 287-306. »8, «Scully C, Beyli M, Ferreiro MC, Ficarra G, Gill Y, Griffiths M, Holmstrup P, Mutlu S, Porter S, Wray D. Update on oral lichen planus: etiopathogenesis and management. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9: 8»9.

Erityisen vahvat kortikosteroidit (IV)

Samoihin aikoihin fluokinonidin kanssa kokeiltiin erityisen vahvaksi kortikosteroidiksi luokiteltavaa klobetasolipropionaattia lichenin hoidossa. Myös tällä hoidolla on saatu hyviä tuloksia. Kun fluokinonidia ja klobetasolia on vertailtu keskenään, ei merkittäviä eroja lääkkeiden tehokkuudessa ole havaittu «Chainani-Wu N, Silverman S Jr, Lozada-Nur F, Watson JJ. Oral lichen planus. Patient profile, disease progression and treatment responses. JADA 2001; 132: 901-910. »5. Myös klobetasolia on käytetty erosiivisen lichen planuksen hoitoon joko yhdistettynä karboksimetyyliselluloosatahnaan tai proteesinkiinnitysaineeseen. Kun klobetasoli sekoitetaan proteesinkiinnitysaineeseen, se vaikuttaa nopeammin «Scully C, Eisen D, Carrozzo M. Management of oral lichen planus. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 287-306. »8. Sekä fluokinonidin että klobetasolin pitoisuudeksi näyttää kirjallisuudessa vakiintuneen 0,05 %. Sekä triamsinolonin, fluokinonidin että klobetasolin kuuriluonteisen käytön on todettu altistavan kandidoosille «Eisen D. The clinical manifestations and treatment of oral lichen planus. Dermatol Clin 2003; 21: 79-89. »1, «Chainani-Wu N, Silverman S Jr, Lozada-Nur F, Watson JJ. Oral lichen planus. Patient profile, disease progression and treatment responses. JADA 2001; 132: 901-910. »5, «Scully C, Beyli M, Ferreiro MC, Ficarra G, Gill Y, Griffiths M, Holmstrup P, Mutlu S, Porter S, Wray D. Update on oral lichen planus: etiopathogenesis and management. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9: 8»9.

Yhdistelmähoito

Koska pitkäkestoinen, paikallinen kortikosteroidihoito altistaa suun sienitulehduksille, ryhdyttiin hoitoihin lisäämään sienilääkkeitä. Erosiivisen lichen planuksen hoidossa on käytetty voidetta, jossa joko fluokinonidiin tai klobetasoliin on lisätty mikonatsolia ja klooriheksidiiniä (nk. kolmoisgeeli). Tällöin on vältytty kokonaan hoidonaikaiselta suun kandidoosilta «Carbone M, Conrotto D, Carozzo M, Broccoletti R, Gandolfo S, Scully C. Topic-al corticosteroids in association with miconazole and chlorhexidine in the long-term management of atrophic-erosive oral li»19. Mikonatsolin ja klooriheksidiinin lisäksi on paikalliseen kortikosteroidiin sekoitettu myös lidokaiinia lievittämään leesioista aiheutuvaa kipua (nk. nelosgeeli).

Paikallinen kortikosteroidi injektiona

Paikallinen kortikosteroidihoito voidaan antaa myös leesion sisäisinä ruiskeina. Tällöin vaikutus saadaan hyvin kohdennettua, ja vaste on yleensä hyvä. Koska kortikosteroidi-injektion vaikutus on hyvin paikallinen, tarvitaan sen tueksi usein joku muu paikallinen kortikosteroidihoitomuoto. Injektioissa on käytetty sekä triamsinoloniasetonidia että metyyliprednisolonia «Eisen D. The clinical manifestations and treatment of oral lichen planus. Dermatol Clin 2003; 21: 79-89. »1, «Scully C, Beyli M, Ferreiro MC, Ficarra G, Gill Y, Griffiths M, Holmstrup P, Mutlu S, Porter S, Wray D. Update on oral lichen planus: etiopathogenesis and management. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9: 8»9. Paikallisten kortikosteroidien annostelumuodot on esitetty taulukossa «Lichen planuksen hoidossa käytettävien paikallisten kortikosteroidien annostelumuodot ja valmisteiden kauppanimiä. Suluissa kortikosteroidien vahvuusluokka.»2.

Lichenin paikallinen kortikosteroidihoito tulee aina antaa kuuriluonteisesti. Annostus ja kuurin pituus vaihtelevat käytettävän valmisteen mukaan. Yleensä kuurin pituus on kahdesta neljään viikkoa, mutta joskus joudutaan käyttämään jopa 24 viikon kuureja «Scully C, Eisen D, Carrozzo M. Management of oral lichen planus. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 287-306. »8. Hyvin pitkät, paikalliset kortikosteroidikuurit ohentavat suun limakalvoja, jolloin limakalvojen läpäisevyys lisääntyy. Tällöin myös sekundaaristen tulehdusten riski kasvaa. Paikallisten kortikosteroidien pitkäaikainen käyttö aiheuttaa suun limakalvoille myös arpijuovamuodostusta. Kortikosteroidiemulsioita ei tule käyttää suun lichen planuksen hoidossa. Emulsiot sisältävät alkoholia ja voivat näin ollen ärsyttää lisää haavaisia limakalvoja.

OYS:n hammas- ja suusairauksien klinikan ohjeet

Seuraavassa kuvailemme Oulun yliopistollisen sairaalan (OYS) hammas- ja suusairauksien klinikan diagnostiikan ja suun limakalvosairauksien yksikön periaatteet oireellisen suun limakalvojen lichenin kortikosteroidihoidosta. Käytämme triamsinoloniasetonidi-voidetta (Kenacort®-T suuvoide) tai yleisemmin triamsinoloniasetonidi-nenäsumutetta (Nasacort® nenäsumute) suun limakalvoille kuuriluonteisesti tapauksissa, joissa oireilu on suhteellisen vähäistä. Tapauksissa, joissa lichen-leesiot ovat pääosin kiinnittyneen ikenen alueella (deskvamatiivinen gingiviitti), käytämme beetametasonia (Bemetson® 0,1 % voide) lääkelusikoissa kuuriluonteisesti «»3, «»4. Beetametasoni on fluorisoitu kortikosteroidi «Tuomisto J, Paasonen MK. Farmakologia ja toksikologia. 4. painos. Medicina Oy. Jyväskylä 1988. »20. Laajalle levinneissä erosiivisissa ja/tai bulloottisissa leesioissa sekä tapauksissa, jolloin ei saada vastetta miedommille kortikosteroideille, määräämme vahvuudeltaan 0,05 % klobetasoli-17-propionaattia (Dermovat® voide) sekoitettuna proteesinkiinnitysaineeseen (Super Wernet®) käytettäväksi kuuriluonteisesti tai metyyliprednisoloni-injektioita (Solomet® 40 mg/ml) yksittäiseen leesioon tarvittaessa kaksi kertaa neljän viikon välein «»5. Kombinaatiohoitona olemme käyttäneet nk. nelosgeeliä, jossa on painoprosentteina yhtä paljon triamsinoloniasetonidia (Kenacort®-T voide 4,0 g), nystatiinia (Mycostatin® 4,0 g), klooriheksidiiniä (Corsodyl® geeli 4,0 g) sekä lidokaiinia (Xylocain® geeli 4,0 g). Nelosgeeliä käytämme erittäin kivuliaiden ja haavaisten/erosiivisten lichen planusten hoidossa. Taulukossa «Lichen planuksen paikallinen lääkehoito, sen suositeltu kesto ja arvioidut kustannukset OYS:n hammas- ja suusairauksien klinikan hoitokäytännön mukaan. Hinnat laskettu vuoden 2005 Pharmaca Fennicasta.»3 on esitetty OYS:n hammas- ja suusairauksien klinikan käyttämät lichenin paikalliset kortikosteroidihoidot, niiden kestot ja kustannukset.

Systeemiset kortikosteroidivalmisteet

Systeeminen kortikosteroidihoito esitetään kirjallisuudessa paikallisen kortikosteroidihoidon tehostajana. Niitä on käytetty tapauksissa, joissa potilaat ovat kärsineet jatkuvista erosiivisista leesioista, joille ei ole saatu tyydyttävää vastetta vahvallakaan paikallisella kortikostreoidihoidolla. On huomattava, että systeeminen kortikosteroidihoito ei missään tapauksessa ole lichen planuksen ensisijainen hoitomuoto.

Yhdysvaltalainen tutkijaryhmä käytti systeemistä kortisonihoitoa kuuriluonteisesti erosiivisesta lichenistä kärsiville potilaille. Hoito aloitettiin systeemisenä ja jatkettiin ylläpitohoitona paikallisilla kortikosteroideilla. Potilaille määrättiin prednisonia 40-80 mg/vrk enintään viikoksi. Systeemisen kuurin päätyttyä potilaille määrättiin paikallinen joko fluokinonidi- tai klobetasolihoito. Kirjoittajat perustelivat systeemisen kortisonin käyttöä sillä, että jo muutaman päivän kuurilla saadaan suun tilanne huomattavasti paremmaksi ja näin potilas motivoiduksi hoitoon. Tutkimuksen mukaan yhdistämällä systeeminen ja paikallinen kortisonihoito saatiin huomattavasti parempia tuloksia kuin pelkällä paikallishoidolla. Täydellistä remissiota ei systeemiselläkään hoidolla saavutettu, mutta näin voitiin lyhentää paikallishoidon kestoa ja myös sieni-infektioiden määrä väheni «Chainani-Wu N, Silverman S Jr, Lozada-Nur F, Watson JJ. Oral lichen planus. Patient profile, disease progression and treatment responses. JADA 2001; 132: 901-910. »5. Paikallinen ja systeeminen kortikosteroidihoito on vertailussa todettu yhtä tehokkaiksi erosiiviseen lichen planuksen hoidossa «Carbone M, Goss E, Carrozzo M, Castellano S, Conrotto D, Broccoletti R, Gandolfo S. Systemic and topical corticosteroid treatment of oral lichen planus: a comparative study with long-term follow-up. J»21.

Systeemistä kortikostreoidiannosta määrättäessä tulee ottaa huomioon potilaan paino ja ikä. Jo lyhyenkin kuurin (kaksi viikkoa) aikana on raportoitu unettomuutta, mielialan vaihteluita sekä nestekertymää «Chainani-Wu N, Silverman S Jr, Lozada-Nur F, Watson JJ. Oral lichen planus. Patient profile, disease progression and treatment responses. JADA 2001; 132: 901-910. »5. OYS:n Hammas- ja suusairauksien klinikassa ei käytetä systeemistä kortikosteroidia lainkaan lichen planuksen hoidossa.

Kalsineuriiniestäjät

Takrolimuusi

Viimeaikaisessa kirjallisuudessa on selvitetty takrolimuusi-nimisen, makrolideihin kuuluvan kalsineuriiniestäjän tehoa erosiivisen lichen planuksen hoidossa. Se estää aktivoituneiden lymfosyyttien sytokiinituotantoa, ja sen vaikutusmekanismi on pitkälti samanlainen kuin siklosporiinilla. Takrolimuusia on aiemmin käytetty lähinnä elinsiirtopotilailla hylkimisreaktion vähentämiseen. Pienen molekyylipainonsa ansiosta se imeytyy paremmin kuin siklosporiini sekä suun limakalvoilta että iholta «Kaliakatsou F, Hodgson TA, Lewsey JD, Hegarty AM, Murphy AG, Porter SR. Management of recalcitrant ulcerative oral lichen planus with topical tacrolimus. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 35-41. »22. Se ei aiheuta limakalvojen ohentumista tai arpijuovia kuten kortikosteroidit. Se ei myöskään aiheuta silmäoireita, joten sitä on käytetty silmän seudun ihottumien hoitoon. Takrolimuusia on käytetty myös psoriasiksen sekä allergisten ihottumien hoitoon «Ling M. Topical tacrolimus and pimecrolimus: Future directions. Semin Cutan Med Surg 2001; 20: 268-274. »23 ja se on atooppisen ihottuman ensisijainen lääke «Reitamo S, Rustin M, Ruzicka T, Cambazard F, Kalimo K, Friedmann PS, Schoepf E, Lahfa M, Diepgen TL, Judodihardjo H, Wollenberg A, Berth-Jones J, Bieber T. European Tacrolimus Ointment Study Group: Ef»24. Suomalainen dermatologi Sakari Reitamo on tutkinut laajalti takrolimuusia ihosairauksien hoidossa.

Vente ja kumppanit «Vente C, Reich K, Rupprecht R, Neumann C. Erosive mucosal lichen planus: response to topical treatment with tacrolimus. Br J Dermatol 1999; 140: 338-342. »25 käyttivät takrolimuusia kuuden lichen-potilaan hoidossa. Kaikilla kuudella oli hankala, erosiivinen lichen, joka ei ollut vastannut paikalliseen eikä systeemiseen kortisonihoitoon. Potilaat käyttivät leesioihin 0,1 prosenttista takrolimuusivoidetta kahdesti vuorokaudessa vähintään neljän viikon ajan. Tulokset olivat erinomaiset. Kolmelta leesiot hävisivät kokonaan ja muutkin saivat hoidosta merkittävän avun suuoireisiinsa. Viidellä hoidetuista ei seerumissa ollut mitattavia takrolimuusipitoisuuksia, mutta yhdellä tutkittavalla seerumipitoisuus oli 9-15 ng/ml, joka on terapeuttinen pitoisuus. Tässä yhdessä tapauksessa siis takrolimuusin vaikutus on voinut olla systeeminen, muissa viidessä selkeästi paikallinen.

Rozycki ja kumppanit «Rozycki TW, Rogers RS, Pittelkow MR, McEvoy MT, el-Azhary RA, Bruce AJ, Fiore JP, Davis MD. Topical tacrolimus in the treatment of symptomatic oral lichen planus: A series of 13 patients. J Am Acad De»26 hoitivat 13 lichen-potilasta takrolimuusilla. Kaikki potilaat valittivat kovia suuoireita. Tutkijat valmistivat itse voiteen takrolimuusikapselista siten, että kapseli murskattiin ja se sekoitettiin perusvoiteeseen. Voiteesta tehtiin kolme eri vahvuutta, 0,03 % (kuudelle potilaalle), 0,1 % (neljälle) ja 0,3 % (kolmelle). Annostelu vaihteli kahdesta kolmeen kertaa vuorokaudessa. Kaksi potilasta sai takrolimuusin lisäksi paikallisia kortikosteroideja, neljä sienilääkityksen ja yksi retinoideja. Yhdentoista potilaan oireet helpottuivat merkittävästi takrolimuusin käytön myötä. Käyttöaika ennen oireiden helpottumista vaihteli viikosta kuukauteen. Osittainen vaste saavutettiin kaikilla käytetyillä vahvuuksilla, täydelliseen leesioiden paranemiseen (n = 3) tarvittiin joko 0,1 prosenttinen tai 0,3 prosenttinen takrolimuusivoide. Potilasaineisto oli kuitenkin niin pieni, ettei tämän tutkimuksen perusteella voida määrittää sopivaa lääkevahvuutta. Kuten kortikosteroidienkin käytön jälkeen, takrolimuusikuurin jälkeen muutokset tulivat takaisin, keskimäärin viikon tai kahden aikana kuurin lopettamisesta.

Kaliakatsou ja kumppanit «Kaliakatsou F, Hodgson TA, Lewsey JD, Hegarty AM, Murphy AG, Porter SR. Management of recalcitrant ulcerative oral lichen planus with topical tacrolimus. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 35-41. »22 käyttivät 0,1 % takrolimuusivoidetta 17:lle erosiivisesta lichenistä kärsivälle potilaalle. Tämäkin ryhmä valmisti voiteen itse siten, että takrolimuusi sekoitettiin parafiinivoiteeseen. Potilaat käyttivät voidetta kahdesti vuorokaudessa kahdeksan viikon ajan. Kaikkien potilaiden oireet helpottuivat hoidon aikana. Suun lichen-muutokset pienenivät 45-100 % hoidon ansiosta. Kahdeksalla potilaalla takrolimuusin seerumipitoisuus oli terapeuttinen. Suun limakalvoleesiot palautuivat keskimäärin neljässä viikossa hoidon jälkeen.

Takrolimuusi on useiden tutkijoiden mukaan hyvin siedetty lääke «Kaliakatsou F, Hodgson TA, Lewsey JD, Hegarty AM, Murphy AG, Porter SR. Management of recalcitrant ulcerative oral lichen planus with topical tacrolimus. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 35-41. »22, «Vente C, Reich K, Rupprecht R, Neumann C. Erosive mucosal lichen planus: response to topical treatment with tacrolimus. Br J Dermatol 1999; 140: 338-342. »25, «Rozycki TW, Rogers RS, Pittelkow MR, McEvoy MT, el-Azhary RA, Bruce AJ, Fiore JP, Davis MD. Topical tacrolimus in the treatment of symptomatic oral lichen planus: A series of 13 patients. J Am Acad De»26. Yleisimmin raportoitu sivuoire oli polttelun tunne suussa takrolimuusiaplikaation jälkeen, vaikka kaikissa edellä mainituissa töissä käytettiin erityisesti tutkimusta varten valmistettua takrolimuusivoidetta eikä kaupallista iholle tarkoitettua voidetta.

Takrolimuusi on uusi tulokas: se sai myyntiluvan Yhdysvalloissa vuonna 2001 ja vuonna 2002 se rantautui Suomeen. Sitä on saatavana sekä voiteena että kapseleina. Voiteen kauppanimi on Protopic® «Pharmaca Fennica 2005. »15. Takrolimuusivalmisteiden annostelu ja hinnat on esitetty taulukossa «Lichen planuksen paikallinen lääkehoito, sen suositeltu kesto ja arvioidut kustannukset OYS:n hammas- ja suusairauksien klinikan hoitokäytännön mukaan. Hinnat laskettu vuoden 2005 Pharmaca Fennicasta.»3. OYS:n hammas- ja suusairauksien klinikassa takrolimuusia käytetään erosiivisten ja haavaisten lichen-muutosten hoitoon silloin, kun paikallisella kortikosteroidilla ei saada riittävää vastetta potilaan oireisiin.

On huomioitava, että takrolimuusista lichenin hoidossa on olemassa vain muutama julkaistu tutkimus, joissa potilasmäärät ovat olleet hyvin pieniä. Alustavat tulokset ovat kuitenkin kannustavia. Takrolimuusilla on runsaasti yhteisvaikutuksia ja sen käytölle vasta-aiheita. Takrolimuusivalmisteet eivät toistaiseksi kuulu Kela-korvauksen piiriin.

Siklosporiini

Siklosporiinin vaikutusmekanismi on takrolimuusin kaltainen, mutta siklosporiini imeytyy epidermaalisesti makrolideja huomattavasti heikommin suuren molekyylimassansa vuoksi «Vente C, Reich K, Rupprecht R, Neumann C. Erosive mucosal lichen planus: response to topical treatment with tacrolimus. Br J Dermatol 1999; 140: 338-342. »25. Siklosporiinisuuvedellä on saatu erosiivisen lichen planuksen hoidossa kohtalaisen hyvä vaste joissain tutkimuksissa «Silverman S Jr, Gorsky M, Lozada-Nur F, Giannotti K. A prospective study of findings and management in 214 patients with oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991; 72: 665-670. »27, «Gorsky M, Raviv M. Efficacy of etretinate (Tigason) in symptomatic oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1992; 73: 52-55. »28, «Harpenau LA, Plemons JM, Rees TD. Effectiveness of a low dose of cyclosporine in the management of patients with oral erosive lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1995; 80-161-167. »29. Useissa tutkimuksissa siklosporiinisuuvedellä ei ole kuitenkaan todettu olevan minkäänlaista vaikutusta licheniin «Ho VC, Conklin RJ. Effect of topical cyclosporine rinse on oral lichen planus (letter). N Engl J Med 1991; 325; 435. »30, «Levell NJ, MacLeod RI, Marks JM. Lack of effect of cyclosporin mouthwash in oral lichen planus. Lancet 1991; 337; 796-797. »31, «Sieg P, von Doarus H, von Zitzewitz V, Iven H, Farber L. Topical cyclosporin in oral lichen planus: a controlled, randomised prospective trial. Br J Dermatol 1995; 132: 790-794. »32, «Jungell P, Malmström M. Cyclosporin A mouthwash in the treatment of oral lichen planus. Int J Oral Maxillofac Surg 1996; 25: 60-62. »33. Italialainen tutkimusryhmä käytti siklosporiinia sekoitettuna bioadhesiiviseen tahnaan hyvin tuloksin «Frances C, Boisnic S, Etienne S, Szpirglas H. Effect of the local application of cyclosporine A on chronic erosive lichen planus of the oral cavity. Dermatologica 1988; 3: 194-195. »34. Myös systeemisellä siklosporiinilla on saatu hyviä tuloksia vaikean lichen planuksen hoidossa, mutta sen systeemistä käyttöä ei kuitenkaan suositella monien sivuvaikutustensa sekä munuaistoksisen vaikutuksensa vuoksi «Eisen D. The clinical manifestations and treatment of oral lichen planus. Dermatol Clin 2003; 21: 79-89. »1, «Scully C, Eisen D, Carrozzo M. Management of oral lichen planus. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 287-306. »8, «Levell NJ, Munro CS, Marks JM. Severe lichen planus clears with very low-dose cyclosporin. Br J Dermatol 1992; 127: 66-67. »35.

Lichen planuksen hoitoon harvoin käytettävät lääkkeet

Atsatiopriini

Atsatiopriinin vaikutus on kortikosteroideja säästävä. Se kuuluu antimetaboliitteihin ja estää puriiniaineenvaihduntaa. Se heikentää immunologisia reaktioita, joten sitä käytetään autoimmuunisairauksien, kuten reuman, Crohnin taudin, pemfigoidin ja pemfiguksen, hoitoon. Atsatiopriiniä käytetään myös solusalpaajahoidoissa. Lisäksi sitä annetaan rutiininomaisesti elinsiirtojen yhteydessä estämään hylkimisreaktiota. Lichenin hoidossa sitä on käytetty pääosin potilailla, joilla on laajalle levinnyt tauti, mutta tutkimustietoa atsatiopriinin roolista lichenin hoidossa on vähän. Tuorein tutkimus on Verman ja kumppaneiden «Verma KK, Mittal R, Manchanda Y. Azathioprine for the treatment of severe erosive oral and generalized lichen planus. Acta Derm Venerol 2001; 81: 378-379. »36 työ, jossa atsatiopriiniä annettiin yhdeksälle lichen-potilaalle. Potilaat saivat 50 mg atsatiopriiniä kaksi kertaa vuorokaudessa kolmesta seitsemään kuukautta (keskiarvo viisi kuukautta). Yhdeksästä potilaasta seitsemän vastasi hoitoon erinomaisesti, yhden vaste oli kohtuullinen ja yhdellä potilaalla ei saatu vastetta hoidolle. Ne seitsemän potilasta, joilta leesiot hävisivät hoidon myötä kokonaan, eivät saaneet uusia muutoksia suuhun tai iholle seuranta-aikana, joka kesti kuudesta yhdeksään kuukautta. Merkittäviä sivuvaikutuksia ei ilmennyt, ainoastaan yhdelle potilaalle kehittyi gingiviitti.

Atsatiopriini metaboloituu kolmen entsyymin vaikutuksesta, näistä tiopuriini-metyyli-transferaasin (TPMT) rooli on tärkein, sillä se on päävastuussa atsatiopriinin muuntamisesta inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Arviolta yhdellä 200-300 henkilöstä TPMT-taso on matala. Matala TPMT-taso luonnollisestikin lisää lääkkeen myelotoksisuutta sekä maha-suolikanavassa että maksassa esiintyviä sivuvaikutuksia. Potilaiden TPMT-taso tulisi selvittää ennen hoitoa, mikäli mahdollista «Verma KK, Mittal R, Manchanda Y. Azathioprine for the treatment of severe erosive oral and generalized lichen planus. Acta Derm Venerol 2001; 81: 378-379. »36. Lisäksi tiedetään, että atsatiopriinin pitkäaikainen käyttö voi altistaa useille maligniteeteille «Van der Meij EH, van der Waal I. Lack of clinicopathologic correlation in the diagnosis of oral lichen planus based on the presently available diagnostic criteria and suggestions for modifications. J »6.

Retinoidit

Retinoidit ovat A-vitamiinin johdoksia. Ne lisäävät mm. transformoivan kasvutekijä (TGF) -beetan pitoisuutta, joka johtaa kollageenisynteesin lisääntymiseen epidermiksen alla. Systeemisillä retinoideilla on paljon sivuvaikutuksia, ja ne ovat teratogeenisia mutta paikallisesti käytettynä hyvin siedettyjä «Pelkonen O, Ruskoaho H (toim.). Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Duodecim 1998. »17. Jopa raskaana olevat naiset voivat käyttää A-vitamiinipitoisia voiteita «Pharmaca Fennica 2005. »15. Lozada-Nur ja Miranda «Lozada-Nur F, Miranda C. Oral lichen planus: topical and systemic therapy. Semin Cutan Med Surg 1997; 16: 295-300. »37 arvioivat katsausartikkelissaan retinoidien käyttöä lichenin hoidossa. He totesivat, että systeemisillä retinoideilla (etretinaatit) ei ole osoitettu olevan vastetta lichen planuksen hoidossa. Paikallisilla retinoideilla (tretinoidit) sen sijaan on saatu tuloksia. Thaimaalainen tutkijaryhmä vertasi paikallisten 0,1 % triamsinoloniasetonidin ja 0,05 % retinoidin (A-vitamiinihappo eli tretinoiini) vaikutusta 30 lichen-potilaalla. Puolet potilaista sai kortisonia ja puolet retinoidia. Voiteita käytettiin neljä kertaa vuorokaudessa neljän viikon ajan. Lopputuloksena oli, että triamsinoloniasetonidi vähensi oireita ja leesioita merkittävästi paremmin kuin retinoidi «Buajeeb W, Kraivaphan P, Pobrurksa C. Efficacy of topical retinoid and compared with topical fluocinolone acetonide in the treatment of oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1997; 83: 21-»38.

Edellä mainitut lääkehoidot eivät toki kata kaikkia kirjallisuudessa esitettyjä suun lichen planuksen lääkekokeiluja. Muita lichenin hoidossa käytettyjä lääkkeitä ovat antimikrobilääkkeet (erityisesti metronidatsoli systeemiseen licheniin) «Büyük AY, Kavala M. Oral metronidazole treatment of lichen planus. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 260-262. »39, reumalääkkeet (hydroksiklorikiinisulfaatti) «Eisen D. Hydroxychloroquine sulfate (Plaquenil) improves oral lichen planus: an open trial. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 609-612. »40, dapsoni, griseofulviini, fenytoiini, hepariini, interferoni, levamisoli, mesalamiini ja talidomidi «Scully C, Eisen D, Carrozzo M. Management of oral lichen planus. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 287-306. »8, «Scully C, Beyli M, Ferreiro MC, Ficarra G, Gill Y, Griffiths M, Holmstrup P, Mutlu S, Porter S, Wray D. Update on oral lichen planus: etiopathogenesis and management. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9: 8»9, «Sun A, Chiang CP. Levamisole and/or Chinese medicinal herbs can modulate the serum level of squamous cell carcinoma associated antigen in patients with erosive oral lichen planus. J Oral Pathol Med 20»41, joista ei kuitenkaan ole kontrolloituja raportteja. Taulukkoon «Lichen planuksen hoitoon käytettyjä lääkkeita Scullyn ja kumppaneiden , mukaan.»4 on koottu viimeaikaisessa kirjallisuudessa esitetyt lichen planuksen lääkehoidot.

Lichen planuksen valohoito

Ihottumien hoidossa on käytetty UVA (long-wave ultraviolet-A) -valohoitoa, jossa tietyntyyppisellä ultraviolettivalolla "säteilytetään" ihoa. UVA-fototerapiaa on menestyksekkäästi käytetty myös ihon licheniin «Kreuter A, Gambichler T, Avermaete A, Happe M, Bacharach-Buhles M, Hoffmann K, Jansen T, Altmeyer P, von Kobyletzki G. Low-dose ultraviolet A1 phototherapy for extragenital lichen sclerosus: Results o»42. PUVA eroaa UVA:sta siten, että iho tai limakalvo herkistetään lääkkeellä (psoraleeni) ennen fototerapiaa. Turkulainen tutkijaryhmä kokeili PUVA-hoidon vaikutusta suun lichen planukseen. Limakalvon herkistäjinä he käyttivät joko systeemistä 8-metyksoprolania (Puvaderm®) tai paikallista trimetyylipsoraleenia (Tripsor®). Hoito annettiin valokovettajalla. He kokeilivat hoitoa 33:lle suun lichen planus -potilaalle, ja totesivat, että lichenistä kärsivät potilaat vastasivat hyvin hoitoon. He myös totesivat yllättäen, että suun limakalvo sietää PUVA-hoitoa paremmin kuin iho «Kuusilehto A. PUVA of oral mucosa. Väitöskirja. Turun yliopisto. Turku 2001. »43. PUVA-hoitoa on kokeiltu myös muualla, mutta käyttäen pelkästään systeemisiä herkistäjiä, jolloin hoidon sivuvaikutukset ovat huomattavia «Scully C, Eisen D, Carrozzo M. Management of oral lichen planus. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 287-306. »8. PUVA-hoidosta ei ole tullut lichen-potilaiden rutiinihoitoa.

Lichen planuksen kirurginen hoito

Kirurgia ei ole suun lichen planuksen ensisijainen hoitomuoto. Noin 10-20 vuotta sitten käytettiin lichen-leesioiden hoidossa kryokirurgiaa. Nyttemmin tästä on lähes kokonaan luovuttu. Tällä hetkellä lichenin kirurginen hoito on melkeinpä yksinomaan laserkirurgiaa. Loh julkaisi vuonna 1992 tutkimuksen hiilidioksidilaserin (CO2-laser) käytöstä kymmenen lichen-potilaan hoidossa «Loh HS. A clinical investigation of the management of oral lichen planus with CO2 laser surgery. J Clin Laser Med Surg 1992; 10: 445-449. »44. Kaikki potilaat paranivat primaaristi hyvin, ja potilaiden oireet vähenivät tasaisesti koko kolmen vuoden seurantajakson aikana. Merkittävää arpimuodostusta ei todettu. Uusintabiopsioista todettiin kuitenkin vain kahdella epiteelin normalisoituneen ja subepiteliaalisen tulehduksen vähentyneen «Loh HS. A clinical investigation of the management of oral lichen planus with CO2 laser surgery. J Clin Laser Med Surg 1992; 10: 445-449. »44. Lichenin hoidossa on myöhemmin käytetty myös pulsoivaa laseria, joka on suoraan kontaktissa limakalvoon päinvastoin kuin CO2-laser. White ja kumppanit «White JM, Chaudhry SI, Kudler JJ, Sekandari N, Schoelch ML, Silverman S Jr. Nd:YAG and CO2 laser therapy or oral mucosal lesions. J Clin Laser Med Surg 1998; 16: 299-304. »45 raportoivat kokemuksistaan sekä pulsoivan että CO2-laserin käytöstä suun limakalvosairauksien, mukaan lukien lichenin, hoidossa. He totesivat molemmat laserit yhtä hyvin toimiviksi suun hyvänlaatuisten muutosten poistossa. Laserkirurgia on vähemmän invasiivista kuin perinteinen kirurgia ja se tuo potilaalle välittömän avun oireisiin. On kuitenkin muistettava, että lichen planus voi uusia kirurgisesta poistosta huolimatta ja että kirurgia sinällään saattaa ärsyttää leesioita ilmeisesti Köbner-ilmiön kautta «Scully C, Eisen D, Carrozzo M. Management of oral lichen planus. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 287-306. »8.

Yhteenveto

Kuvioon «»5 on yksinkertaistaen koottu OYS:n hammas- ja suusairauksien klinikassa käytettävät suun lichen planuksen hoitoperiaatteet. Pääperiaatteena on, ettei oireetonta suun lichen planusta hoideta lääkkein. Oireilevan lichenin ensisijainen hoitomuoto on paikallinen keskivahva kortikosteroidi. Voimakkaasti oireileviin lichen-muutoksiin käytämme vahvoja, paikallisia kortikosteroideja ja/tai paikallista takrolimuusi-voidetta. Mikäli edellä mainituilla hoidolla emme saa tyydyttävää vastetta, ohjataan potilas ihotautiklinikkaan, jossa arvioidaan systeemisen kortikosteroidin tarve ja annos.

Lichenin hoidosta tehdyt tutkimukset on tehty yllättävän pienillä potilasaineistoilla ottaen huomioon, miten yleinen tauti se on. Lumekontrolloituja tutkimuksia on erittäin vähän, joten lääkehoitojen "todellinen" teho on osittain selvittämättä. Chan ja työtoverit «Chan ES, Thornhill M, Zakrzewska J. Interventions for treating oral lichen planus. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001168. »46 vertailivat suun lichen planuksen hoidoista tehtyjä tutkimuksia. Jotta tutkimuksia voitiin vertailla keskenään, etsittiin työt, jotka olivat vähintäänkin lumekontrolloituja ja satunnaistettuja. He eivät löytäneet eri hoitomuotoja vertailevia tutkimuksia, jotka olisivat olleet samoilla kriteereillä tehtyjä, ja ainoastaan yhdeksässä tutkimuksessa oli käytetty lumekontrollia. Tutkittaessa kortikosteroideja, siklosporiinia, retinoideja ja fototerapiaa he totesivat, että kaikki hoitomuodot olivat olleet lumelääkettä tehokkaampia «Chan ES, Thornhill M, Zakrzewska J. Interventions for treating oral lichen planus. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001168. »46.

Vaikka takrolimuusi on tällä hetkellä lupaavin uusi lääke oireilevien suun erosiivisten lichen-leesioiden hoidossa, sitä on tutkittu vielä verraten vähän ja erittäin pienillä potilasaineistoilla. Kivuliaiden, laajojen lichen planus -muutosten hoitomuodoista tarvittaisiinkin lumekontrolloituja ja eri hoitomuotoja (esim. kortikosteroidit ja takrolimuusi) vertailevia monikeskustutkimuksia.

Tutkijoilta puuttuu myös yleisesti hyväksytty mittari, jolla voitaisiin numeerisesti mitata lichen-muutosten laajuutta ja ulkonäköä ja niissä lääkkeiden ansiosta tapahtuvia muutoksia. Pelkkä tutkijan silmämääräinen arvio muutosten paranemisesta tai pahenemisesta on epätarkka ja monille virhetekijöille altis. Oulun yliopiston hammaslääketieteen laitoksella on kehitetty nk. kliininen pistearvo (KPA) lichen planus -potilaiden seurantaa ja tutkimustoimintaa varten. KPA:ssa annetaan suun eri alueilla oleville lichen-muutoksille numeeriset arvot niiden laajuuden ja ulkonäön mukaan. Mitä laajempi ja/tai ulkonäöltään vaikea-asteisempi muutos, sitä suurempi arvo mittauksessa saadaan. Hammaslääkärin tekemän pisteytyksen lisäksi potilas itse arvioi suuoireidensa voimakkuuden VAS (visual analogue scale) -kipuasteikon avulla. Muutosten kliininen pistearvo saadaan, kun lasketaan yhteen kaikki laajuus- ja ulkonäköpisteet sekä VAS-asteikon arvo «»7. Mittari on ollut kliinisessä käytössä OYS:n hammas- ja suusairauksien klinikan limakalvosairauksien osastolla noin kolme vuotta. Ensimmäisen vuoden ajan KPA:n mittasi kaksi hammaslääkäriä samasta potilaasta. Vuoden aikana todettiin, ettei pisteytyksissä ollut merkittäviä eroja hammaslääkäreiden välillä, mikä tekee mittarista luotettavan. Pistearvoja seuraamalla on helppo arvioida valitun lääkehoidon vastetta. Toivoisimmekin, että kollegat kokeilisivat KPA:a lichen planuksen seurannassa. Lomakkeen täyttö ei vaadi kuin muutaman minuutin ja se täydentää, tai tarvittaessa korvaa, kliinisistä kuvista saatavaa informaatiota.

Updating the management of oral lichen planus in Finland

Oral lichen planus is a relatively common chronic inflammatory disease with unknown etiology. The lesions usually have a distinctive clinical distribution. Other disorders, however, may mimic oral lichen planus clinically, and to confirm the diagnosis, biopsy should be performed. Secondary candidal infection is frequently related to oral lichen planus.

The management of oral lichen planus is still not completely satisfactory, and there is no treatment that results in long-term remission. Despite active research in the field, high potency topical corticosteroids remain the mainstay treatment of oral lichen planus. They are more cost-effective and reliably effective than many of the other treatments available. For those patients who are unresponsive to high potency topical corticosteroids, systemic corticosteroids may be indicated. According to the recent literature, topical tacrolimus could be the treatment of choice. There are only a few comparative studies on the treatments of lichen planus, and placebo-controlled studies are lacking. To evaluate the treatments, multicenter placebo-controlled studies are needed.

Kuva 1. Lichen planuksen histologinen kuva. Epiteelin tyvisolukossa nähdään vettymällä rappeutumista. Välittömästi epiteelinalaisessa sidekudoksessa on vyömäisesti asettautunut lymfosyyteistä koostuva tuleh- dusinfiltraatti.
Kuva 2. Likenoidin leesion histologinen kuva. Tässä näytteessä epiteelin tyvisolukko ei ole rappeutunut. Epiteelin alla oleva tulehdussoluinfiltraatti on diffuusi.
Kuva 3. Lääkelusikat kipsimalleilla. Lääkelusikoita käytetään ikenille paikallistuvien lichen-muutosten (deskvamatiivisen gingiviitin) hoidossa.
Kuva 4. a. Erosiivinen lichen planus jäännöshampaiston ikenissä 54-vuotiaalla miehellä. Potilas ohjattiin omalle hammaslääkärilleen hammaskiven ja värjäytymien poistoon. Lisäksi annettiin kotihoidon opetusta ja motivoitiin parempaan suuhygieniaan. Lichenin hoitoa varten potilaalle valmistettiin lääkelusikka alaleukaan ja siihen määrättiin Bemetson® 0,1 % voide käytettäväksi lääkelusikoissa viisi minuuttia aamuin illoin neljän viikon ajan. b.Sama potilas kolme kuukautta myöhemmin. Jäännöshampaiston ien on nyt huomattavasti paremmassa kunnossa. Potilaan kotihoito on kuitenkin puutteellista, ja hampaissa onkin nähtävissä runsaasti plakkia.
Kuva 5. a. Kuvan 4 potilaalla myös vasemman posken limakalvolla kivulias rakkulainen lichen-muutos. Muutoksen ympärille injisoitiin ml Solomet® 40 mg/ml. Kliininen pistearvomittaus (KPA) 30. b. Vasen poski kontrollikäynnillä. Limakalvolla nähdään edelleen retikulaariset muutokset, mutta rakkulaiset muutokset ovat parantuneet, eikä potilaalla ole subjektiivisia oireita. KPA 21.
Kuva 6. OYS:n hammas- ja suusairauksien klinikassa käytettävät suun lichen planuksen hoitoperiaatteet.
Kuva 7. KAAVAKE: Lichen planus -potilaiden kliinisen pistearvon mittaus.
Taulukko 1. Suun sieni-infektioissa käytettävien lääkkeiden annostus, suositeltu hoidon kesto ja kustannukset.
Lääke Annostus Suositeltu hoitoaikaArvioitu kuurin hinta (e)
*Halvin flukonatsoli-valmiste
Ensisijaisesti käytettävät Paikalliset
Amfoterisiini B (Fungizone®) 1 tabl. 4 x vrk:ssa 4 viikkoa 21,08 (120 tabl.)
Nystatiini (Mycostatin®)1 ml 4 x vrk:ssa 5 viikkoa49,38 (2 x 100 ml)
Erityisindikaatioilla käytettävät Paikalliset
Mikonatsoli (Daktarin® 2 %)2,5 ml 4 x vrk:ssa 4 viikkoa 13,50 (80 g)
Systeemiset
Flukonatsoli* 100 mg 1 x vrk:ssa viikko 26,50 (700 mg)
Itrakonatsoli (Sporanox®mikst.) 100 mg 2 x vrk:ssa viikko 87,88 (150 ml)
Taulukko 2. Lichen planuksen hoidossa käytettävien paikallisten kortikosteroidien annostelumuodot ja valmisteiden kauppanimiä. Suluissa kortikosteroidien vahvuusluokka.
Liuos triamsinoloniasetonidi-purskutteluliuos (sekoitetaan apteekissa) (II)
Pasta Kenacort®-T suuvoide (II) Dermovat® 0,05 % voide + Super Wernet (IV)
SumuteNasacort® nenäsumute (II)
VoideBemetson® 0,1 % voide (III)
InjektioSolomet® 40 mg/ml
Taulukko 3. Lichen planuksen paikallinen lääkehoito, sen suositeltu kesto ja arvioidut kustannukset OYS:n hammas- ja suusairauksien klinikan hoitokäytännön mukaan. Hinnat laskettu vuoden 2005 Pharmaca Fennicasta. Nelosgeelin hinta-arvio saatu apteekista.
Lääkkeen kauppanimiannostussuositeltu hoitoaika arvioitu kuurin hinta (e)
Kenacort®-T voide 3 x vrk:ssa 4 viikkoa 21,42 (20 g)
Nasacort® nenäsumute 2 x vrk:ssa 4 viikkoa 18,25 (1 plo)
Bemetson® 0,1 % voide 1-2 x vrk:ssa 4 viikkoa 9,93 (50 g)
Dermovat® 0,05 % voide (+ Super Wernet®) 2-3 x vrk:ssa 4 viikkoa 5,62 (25 g)
"Nelosgeeli" 1 x 1 ml/leesio 2-4 viikkoa 20 (40 g)
Solomet® injektio 3 x vrk:ssa 4 viikkoa 5,75 (1 ml)
Protopic® 0,03 % voide 3 x vrk:ssa 3 viikkoa 49,63 (30 g)
Protopic® 0,1 % voide 3 viikkoa 55,22 (30 g)
Taulukko 4. Lichen planuksen hoitoon käytettyjä lääkkeita Scullyn ja kumppaneiden «Van der Meij EH, van der Waal I. Lack of clinicopathologic correlation in the diagnosis of oral lichen planus based on the presently available diagnostic criteria and suggestions for modifications. J »6, «Miles DA, Howard MM. Diagnosis and management of oral lichen planus. Dermatol Clin 1996; 14: 281-290. »7 mukaan.
Tässä artikkelissa esitetyt Muut
kortikosteroidit paikallinen systeeminen, takrolimuusi, siklosporiini, atsatiopriini, retinoiditantimikrobilääkkeet metronidatsoli, reumalääkkeet hydroksiklorokiinisulfaatti, dapsoni, griseofulviini, fenytoiini, hepariini, interferoni, levamisoli, malarialääkkeet, mesalamiini, talidomidi

Kiitämme HLL Maria Siposta hänen arvokkaista kommenteistaan tekstiin.

Hyväksytty julkaistavaksi 7.3.2005

Saara Kantola, HLT, EHL
Hammas- ja suusairauksien klinikka, OYS
Diagnostiikan ja suun limakalvosairauksien yksikkö
PL 5281, 90014 Oulun yliopisto
saara.kantola@oulu.fi
Riina Richardson, HLT, konsultoiva hammaslääkäri
HYKS Laboratoriodiagnostiikka,
HUS Kirurginen sairaala sekä
Helsingin yliopisto, Haartman Instituutti
PL 21, 00014 Helsingin yliopisto
Tuula Salo, professori, EHL
Hammas- ja suusairauksien klinikka, OYS
Diagnostiikan ja suun limakalvosairauksien yksikkö
PL 5281, 90014 Oulun yliopisto

Kirjallisuutta

  1. Eisen D. The clinical manifestations and treatment of oral lichen planus. Dermatol Clin 2003; 21: 79-89.
  2. Picardi A, Abeni D. Stressful life events and skin diseases: disentangling evidence from myth. Psychoter Psychosom 2001; 70: 118-136.
  3. Malmström M, Grenman R, Mäkelä M, Nordblad A, Ojala A, Suominen S, Syrjänen S, Söderholm A-L. Suusyöpä. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2003; 119: 150-162.
  4. Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Oral amp Maxillofacial Pathology, Second edition. W.B. Saunders Company 2002; 305-308, 680-684.
  5. Chainani-Wu N, Silverman S Jr, Lozada-Nur F, Watson JJ. Oral lichen planus. Patient profile, disease progression and treatment responses. JADA 2001; 132: 901-910.
  6. Van der Meij EH, van der Waal I. Lack of clinicopathologic correlation in the diagnosis of oral lichen planus based on the presently available diagnostic criteria and suggestions for modifications. J Oral Pathol Med 2003; 32: 507-512.
  7. Miles DA, Howard MM. Diagnosis and management of oral lichen planus. Dermatol Clin 1996; 14: 281-290.
  8. Scully C, Eisen D, Carrozzo M. Management of oral lichen planus. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 287-306.
  9. Scully C, Beyli M, Ferreiro MC, Ficarra G, Gill Y, Griffiths M, Holmstrup P, Mutlu S, Porter S, Wray D. Update on oral lichen planus: etiopathogenesis and management. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9: 86-122.
  10. Calderone RA (ed.). Candida and candidiasis. ASM Press. Washington 2002.
  11. Richardson MD, Warnock DW. Fungal infection; diagnosis and management. 3rd edition. Blackwell publishing. Oxford 2003.
  12. Richardson MD, Jones BL. Therapeutic guideline in systemic fungal infections, 3rd edition. Current medical literature. London 2003.
  13. Huovinen P, Meri S, Peltola H, Vaara M, Vaheri A, Valtonen V (toim.). Mikrobiologia ja infektiosairaudet, kirja I. Duodecim 2003.
  14. Sandven P. Hiivasienet – resistenssin mää-ritys ja sen kiehittyminen. Suom Hammaslääkäril 2002; 6: 300-305.
  15. Pharmaca Fennica 2005. <www.terveysportti.fi>
  16. Pappas PG, Rex JH, Sobell GD, Filler SG, Desmukes WE, Walsh TJ, Edwards JE. Infectious Disease Society of America. Guideline for treatment of candidiasis. Clinical Infectious Diseases 2004; 38: 161-189.
  17. Pelkonen O, Ruskoaho H (toim.). Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Duodecim 1998.
  18. Lo Muzio L, della Valle A, Mignogna MD, Pannone G, Bucci E, Sciubba J. The treatment of oral aphtous ulceration or erosive lichen planus with topical clobetasol propionate in three preparations: a clinical and pilot study on 54 patients. J Oral Pathol Med 2001; 30: 611-617.
  19. Carbone M, Conrotto D, Carozzo M, Broccoletti R, Gandolfo S, Scully C. Topic-al corticosteroids in association with miconazole and chlorhexidine in the long-term management of atrophic-erosive oral lichen planus: a placebo-controlled and comparative study between clobetasol and fluocinonide. Oral Dis 1999; 5: 44-49.
  20. Tuomisto J, Paasonen MK. Farmakologia ja toksikologia. 4. painos. Medicina Oy. Jyväskylä 1988.
  21. Carbone M, Goss E, Carrozzo M, Castellano S, Conrotto D, Broccoletti R, Gandolfo S. Systemic and topical corticosteroid treatment of oral lichen planus: a comparative study with long-term follow-up. J Oral Pathol Med 2003; 32: 323-329.
  22. Kaliakatsou F, Hodgson TA, Lewsey JD, Hegarty AM, Murphy AG, Porter SR. Management of recalcitrant ulcerative oral lichen planus with topical tacrolimus. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 35-41.
  23. Ling M. Topical tacrolimus and pimecrolimus: Future directions. Semin Cutan Med Surg 2001; 20: 268-274.
  24. Reitamo S, Rustin M, Ruzicka T, Cambazard F, Kalimo K, Friedmann PS, Schoepf E, Lahfa M, Diepgen TL, Judodihardjo H, Wollenberg A, Berth-Jones J, Bieber T. European Tacrolimus Ointment Study Group: Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone butyrate ointment in adult patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 547-555.
  25. Vente C, Reich K, Rupprecht R, Neumann C. Erosive mucosal lichen planus: response to topical treatment with tacrolimus. Br J Dermatol 1999; 140: 338-342.
  26. Rozycki TW, Rogers RS, Pittelkow MR, McEvoy MT, el-Azhary RA, Bruce AJ, Fiore JP, Davis MD. Topical tacrolimus in the treatment of symptomatic oral lichen planus: A series of 13 patients. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 27-34.
  27. Silverman S Jr, Gorsky M, Lozada-Nur F, Giannotti K. A prospective study of findings and management in 214 patients with oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991; 72: 665-670.
  28. Gorsky M, Raviv M. Efficacy of etretinate (Tigason) in symptomatic oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1992; 73: 52-55.
  29. Harpenau LA, Plemons JM, Rees TD. Effectiveness of a low dose of cyclosporine in the management of patients with oral erosive lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1995; 80-161-167.
  30. Ho VC, Conklin RJ. Effect of topical cyclosporine rinse on oral lichen planus (letter). N Engl J Med 1991; 325; 435.
  31. Levell NJ, MacLeod RI, Marks JM. Lack of effect of cyclosporin mouthwash in oral lichen planus. Lancet 1991; 337; 796-797.
  32. Sieg P, von Doarus H, von Zitzewitz V, Iven H, Farber L. Topical cyclosporin in oral lichen planus: a controlled, randomised prospective trial. Br J Dermatol 1995; 132: 790-794.
  33. Jungell P, Malmström M. Cyclosporin A mouthwash in the treatment of oral lichen planus. Int J Oral Maxillofac Surg 1996; 25: 60-62.
  34. Frances C, Boisnic S, Etienne S, Szpirglas H. Effect of the local application of cyclosporine A on chronic erosive lichen planus of the oral cavity. Dermatologica 1988; 3: 194-195.
  35. Levell NJ, Munro CS, Marks JM. Severe lichen planus clears with very low-dose cyclosporin. Br J Dermatol 1992; 127: 66-67.
  36. Verma KK, Mittal R, Manchanda Y. Azathioprine for the treatment of severe erosive oral and generalized lichen planus. Acta Derm Venerol 2001; 81: 378-379.
  37. Lozada-Nur F, Miranda C. Oral lichen planus: topical and systemic therapy. Semin Cutan Med Surg 1997; 16: 295-300.
  38. Buajeeb W, Kraivaphan P, Pobrurksa C. Efficacy of topical retinoid and compared with topical fluocinolone acetonide in the treatment of oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1997; 83: 21-25.
  39. Büyük AY, Kavala M. Oral metronidazole treatment of lichen planus. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 260-262.
  40. Eisen D. Hydroxychloroquine sulfate (Plaquenil) improves oral lichen planus: an open trial. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 609-612.
  41. Sun A, Chiang CP. Levamisole and/or Chinese medicinal herbs can modulate the serum level of squamous cell carcinoma associated antigen in patients with erosive oral lichen planus. J Oral Pathol Med 2001; 30: 542-548.
  42. Kreuter A, Gambichler T, Avermaete A, Happe M, Bacharach-Buhles M, Hoffmann K, Jansen T, Altmeyer P, von Kobyletzki G. Low-dose ultraviolet A1 phototherapy for extragenital lichen sclerosus: Results of a preliminary study. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 251-255.
  43. Kuusilehto A. PUVA of oral mucosa. Väitöskirja. Turun yliopisto. Turku 2001.
  44. Loh HS. A clinical investigation of the management of oral lichen planus with CO2 laser surgery. J Clin Laser Med Surg 1992; 10: 445-449.
  45. White JM, Chaudhry SI, Kudler JJ, Sekandari N, Schoelch ML, Silverman S Jr. Nd:YAG and CO2 laser therapy or oral mucosal lesions. J Clin Laser Med Surg 1998; 16: 299-304.
  46. Chan ES, Thornhill M, Zakrzewska J. Interventions for treating oral lichen planus. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001168.