Syövän leviämiseen ja syöpäkasvaimen verisuonitukseen liittyviä mekanismeja
FM Pia Nybergin biokemian/hammaslääketieteen alaan kuuluva väitöskirja "Matrix degrading proteases and collagen-derived angiogenesis inhibitors in the regulation of carcinoma cell growth" tarkastettiin Oulun yliopiston hammaslääketieteen laitoksella 15.4.2005. Työn ovat ohjanneet professori Tuula Salo Oulun yliopistosta ja professori Timo Sorsa Helsingin yliopistosta. Vastaväittäjänä toimi Dr Gareth Thomas Lontoosta ja kustoksena professori Tuula Salo.
Syövän kehityksessä olennaisia vaiheita ovat kasvainta ympäröivän sidekudoksen hajotus, mikä mahdollistaa etäpesäkkeiden synnyn, sekä verisuonten muodostuminen kasvaimeen, mikä taas mahdollistaa kasvaimen kasvun paria millimetriä suuremmaksi. Väitöskirjatyössä tutkittiin molempien ilmiöiden takana olevia mekanismeja.
Sidekudosta hajottavat erilaiset proteaasientsyymit, joista tässä tutkittiin matriksin metalloproteaaseja (MMP) ja syöpään liittyvää trypsinogeeniä. Proteaasit ovat toimintakyvyttömiä ilman aktivointia.
Tutkimuksessa havaittiin, että syöpään liittyvä trypsinogeeni aktivoi tiettyjä MMP:ja ja lisäsi täten aggressiivisen suusyövän leviämiskykyä. Vaikka proteaasien toiminta on usein syöpäpotilaan kannalta huono asia, voivat proteaasit myös estää verisuonten muodostumista kasvaimen alueelle. Ne pystyvät vapauttamaan sidekudoksessa kätkettyinä olevia osasia, jotka estävät erittäin tehokkaasti verisuonten kasvua ja siten myös syövän kasvua.
Endostatiini ja arresten ovat tällaisia verisuonten kasvua estäviä kollageenimolekyylin palasia. Tutkimuksessa havaittiin, että MMP:t ja endostatiini pystyvät säätelemään toinen toistaan, sillä tietyt MMP:t vapauttavat endo-statiinia ja endostatiini puolestaan estää tiettyjen MMP:ien toimintaa. Arresten puolestaan sitoutuu verisuonia muodostavien solujen pinnalla tiettyyn integriinimolekyyliin, jonka kautta arresten estää näiden solujen kasvua ja samalla syövän kasvua soluviljely- ja hiirimalleissa.
Osajulkaisut
I Nyberg P, Moilanen M, Paju A, Sarin A, Stenman UH, Sorsa T, Salo T. MMP-9 activation by tumor trypsin-2 enhances in vivo invasion of human tongue carcinoma cells. J Dent Res 2002; 81: 831–835.
II Heljasvaara R, Nyberg P, Luostarinen J, Parikka M, Heikkila P, Rehn M, Sorsa T, Salo T, Pihlajaniemi T. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases. Exp Cell Res 2005; 307: 292–304.
III Nyberg P, Heikkila P, Sorsa T, Luostarinen J, Heljasvaara R, Stenman UH, Pihlajaniemi T, Salo T. Endostatin inhibits human tongue carcinoma cell invasion and intravasation and blocks the activation of matrix metalloprotease-2, -9, and -13. J Biol Chem 2003; 278: 22404–22411.
IV Nyberg P, Sugimoto H, Colorado P, Sund M, Soubasakos M, Holthaus K, Lively J, Sudhakar A, Salo T, Pozzi A, Kalluri R. Arresten, a constituent of extracellular matrix degradome, is an alfa1ß1 integrin dependent angiogenesis and tumor growth suppressor. Manuscript, 2005.
Väitöskirja luettavissa Internetissä «http://herkules.oulu.fi/isbn9514276612/»1
Pia Nyberg, FMOulun yliopisto
Hammaslääketieteen laitos
pia.nyberg@oulu.fi