Korkea-annoksisen syöpähoidon ja kantasolusiirron vaikutus pysyvien hampaiden kehitykseen
EHL Päivi Höltän väitöskirja "Developmental aberrations of permanent teeth after high-dose anticancer therapy in childhood" tarkastettiin Helsingin yliopiston Hammaslääketieteen laitoksella 2.9.2005. Vastaväittäjänä tilaisuudessa toimi professori Göran Dahllöf Karoliinisesta Instituutista Tukholmasta. Työn ovat ohjanneet professori Satu Alaluusua, joka toimi myös tilaisuuden kustoksena, sekä dosentti Liisa Hovi Helsingin yliopistosta. Työn esitarkastivat emeritusprofessori Lassi Alvesalo Oulun yliopistosta ja dosentti Anne Mäkipernaa Helsingistä.
Hampaiden kehitys on geneettisesti säädelty tapahtumaketju, jota ympäristötekijät voivat häiritä. Koko pitkän kehitysaikansa hampaat ovat alttiina ympäristöhaitoille, joiden seuraukset vaihtelevat lievistä kiilteen värinmuutoksista hampaan rakenteen ja koon muutoksiin ja pahimmillaan kehityksen estymiseen.
Veren kantasolujen siirrot (kantasolusiirrot; aikaisemmin luuydinsiirrot) ovat vakiintuneessa käytössä myös lapsilla hoidettaessa vaikeita verisairauksia ja huonoennusteisia syöpätauteja. Ennen kantasolusiirtoa viimeisetkin kasvainsolut pyritään tuhoamaan korkea-annoksisella solunsalpaajahoidolla, johon usein liitetään vielä koko kehon sädetys. Tämä hoito aiheuttaa myös luuytimen palautumattoman vahingoittumisen, jonka korjaamiseksi potilas tarvitsee uusia kantasoluja veren solujen tuotannon käynnistämiseen.
Paranemisen hintana saattaa olla joukko pitkäaikaisia haittavaikutuksia. Vaikka solunsalpaaja- ja sädehoidon haitallinen vaikutus hampaiden kehitykseen on tunnettu jo kauan, on uudempien, erittäin voimakkaiden hoitojen jälkiseurauksista hampaille varsin vähän tietoa.
Tutkimuksen tarkoitus ja menetelmät
Väitöskirjatyössä selvitettiin puuttuvien ja pienikokoisten pysyvien hampaiden yleisyyttä ja määrää sekä hampaiden juurten kehityksen häiriöitä ortopantomografiakuvista 55 henkilöllä, jotka olivat alle 10-vuotiaina saaneet syövän tai aplastisen anemian hoidoksi kantasolusiirron ja sitä edeltävän korkea-annoksisen solunsalpaajahoidon sekä usein koko kehon sädehoidon. Juurten suhteellista pituutta tutkittiin juuri-kruunu-indeksillä. Siinä laskettiin potilaiden kunkin hampaan juuren pituuden ja kruunun korkeuden välinen suhdeluku, jota verrattiin normaaliväestön hammaskohtaisiin juuri-kruunu-suhteisiin. Poikkeamien suuruus luokiteltiin "virhepistein", kuten myös hampaiden pienikokoisuus ja puuttuminen. Näiden pisteiden summa muodosti hampaiden kehityksen vaurioindeksin (IDeI, Individual Defect Index), joka kuvaa yksilön hampaiston vahingoittumisastetta.
Erityisnäkökulmina hampaiden kehityshäiriöihin olivat lapsen ikä kantasolusiirron aikaan (ikäryhmät: alle kolmevuotiaat, 3,1-5-vuotiaat ja yli viisivuotiaat), sekä koko kehon sädetyksen hampaistolle mahdollisesti aiheuttama lisähaitta verrattuna korkea-annoksiseen solunsalpaajahoitoon.
Tulokset
Hampaiden puuttuminen
Pysyviä hampaita puuttui 31 prosentilta kantasolusiirron esihoitoineen saaneista lapsista (suomalaisväestössä kahdeksalta prosentilta). Pienillä, hoidon aikaan kolmevuotiailla tai sitä nuoremmilla lapsilla hampaiden puuttuminen oli yleisintä (77 %) ja lukumääräisesti suurinta. Enimmillään puuttui 12 pysyvää hammasta. Jos hoitoikä oli yli viisi vuotta, puuttuvat hampaat olivat viisaudenhampaita. Merkittävä löydös oli, että pelkkä korkea-annoksinen solunsalpaajahoito johti hampaiden puuttumiseen suunnilleen yhtä usein kuin kyseinen hoito ja koko kehon sädetys yhdessä. Koko kehon sädetys kuitenkin lisäsi puuttuvien hampaiden lukumäärää.
Mikrodontia
Tutkimuspotilailla mikrodontia oli tavallista (44 %:lla potilaista; suomalaisväestössä noin kahdella prosentilla) ja esiintyi pääosin premolaareissa sekä toisissa pysyvissä poskihampaissa. Tämä poikkesi selvästi tavanomaisesta, sillä väestössä mikrodontiaa esiintyy lähinnä yläkakkosissa (tappihampaat tai pienentynyt mesio-distaalinen mitta tavanomaisen muotoisessa hampaassa). Alle viisivuotiaana hoidetuilla mikrodontia oli yleistä, mutta vanhemmilla harvinaista. Yllättävää oli, että korkea-annoksinen solunsalpaajahoito aiheutti mikrodontiaa kaikille kolmevuotiaana tai sitä nuorempana hoidetuille. Koko kehon sädetyksen ei voitu osoittaa lisäävän mikrodontiapotilaiden tai -hampaiden lukumäärää.
Juurten kehitys
Kaikilla tutkimuspotilailla havaittiin juurten kehityksen häiriötä kuvaavia poikkeavia juuri-kruunu-suhteita. Joillakin potilailla muutokset olivat lieviä ja näkyivät vain muutamissa hampaissa, kun taas osalla potilaista kaikki hampaat olivat vaikeasti vahingoittuneet. Ikäryhmät eivät eronneet toisistaan merkitsevästi, mutta koko kehon sädetys lisäsi vaurioituneiden juurten lukumäärää. Pelkän korkea-annoksisen solunsalpaajahoidon jälkeen juuren kehityksen häiriöitä oli yli puolessa hampaista, mutta vauriot olivat lievempiä kuin niillä potilailla, jotka olivat lisäksi saaneet koko kehon sädehoidon.
Vaurioindeksi (IDeI)
Hampaiden kehityksen vaurioindeksillä edellä kuvatut kehityshäiriöt laskettiin potilaskohtaisesti yhteen, jolloin saatiin käsitys kunkin potilaan hampaistolle aiheutuneesta kokonaishaitasta (viisaudenhampaat eivät mukana). Suurin (pahin) keskimääräinen vaurioindeksi oli ikäryhmässä 3,1-5-vuotiaat. Myös alle kolmevuotiailla indeksin arvot olivat korkeat, mutta yli viisivuotiailla merkittävästi matalammat. Koko kehon sädetys lisäsi hoidon aiheuttamaa kokonaishaittaa.
Johtopäätökset
Kantasolusiirtoa edeltävät hoidot (korkea-annoksinen solunsalpaajahoito ja usein koko kehon sädetys alle kymmenen vuoden iässä) aiheuttivat kehittyville hampaille haittoja kaikilla tutkituilla. Hampaiden kehityshäiriöiden riski oli suurin, kun kantasolusiirto edeltävine hoitoineen tapahtui alle viisivuotiaana. Alle kaksivuotiaana saatu hoito johti aina hampaiden puuttumiseen, mutta riski oli vähäinen yli 3,5-vuotiailla. Hoidon aiheuttama mikrodontiariski oli neljän ikävuoden jälkeen hyvin pieni. Hampaiden juurten kehitys on useita vuosia kestävänä kauan alttiina vaurioille, mutta pahimmat haitat syntyivät 3-5,5 vuoden ikäisille.
Käytännön näkökohtia
Pitkällä tähtäimellä ei vielä tiedetä, mikä on hoidon vahingoittamien hampaiden tulevaisuus. Hampaiden lyhyet, joskus jopa olemattomat juuret, eivät ehkä kestä suuria purentapaineita, ja lisäksi mahdollinen parodontiitti irrottaa lyhytjuuriset hampaat normaalijuurisia nopeammin. On myös selvää, että useiden pysyvien hampaiden puuttuminen tai pieni koko vaikuttavat purennan kehitykseen ja leukojen kasvuun. Lapsuusiässä kantasolusiirron saaneiden potilaiden keskitetty pitkäaikaisseuranta, samoin kuin yhteistyö lastenhematologien ja -onkologien ja useiden hammaslääketieteen erikoisalojen kesken, on tärkeää sekä tiedon ja kokemuksen keräämiseksi että parhaan mahdollisen hampaiden ja purennan hoidon takaamiseksi. Väitöstutkimuksen tuloksia voidaan hyödyntää ennakoitaessa syöpää sairastaneen lapsen hampaistomuutoksia ja suunniteltaessa hampaiston ja purennan kehityksen jatkoseurantaa ja hoitoa.
Developmental aberrations of permanent teeth after high-dose anticancer therapy in childhood
Various environmental factors can disturb tooth development, causing aberrations from mild hypomineralizations to tooth agenesis. Detrimental effects of cytostatic and radiation therapies on dental development have been reported previously, but information on the dental consequences of age at stem cell transplantation (SCT), high-dose anticancer chemotherapy (HDCT) and total body irradiation (TBI) preceding SCT has been scarce.
The 55 children examined in the current study, all of whom had been treated for cancer or aplastic anemia, had received SCT in childhood (< 10 years old), preceded by HDCT and, in most cases, by TBI. From panoramic radiographs we studied the prevalence and number of missing and microdontic permanent teeth and, using the root-crown ratio, dental root development of the patients. Defect points were given to developmental aberrations, and their sum expressed the whole magnitude of the damage to the dentition (Individual Defect Index, IDeI).
With wisdom teeth excluded, 31% of the treated children lacked permanent teeth (8% in the Finnish population). Lack of permanent teeth was most frequent (77%) among children who had been less than three years old at the time of SCT. Those who had been over five years old at SCT lacked only wisdom teeth. TBI did not increase the prevalence of tooth agenesis but slightly increased the number of missing teeth. Microdontia occurred in 44% of the patients (as opposed to 2% in the Finnish population) and was common among children under five years of age at SCT but was rare among the others. Surprisingly, HDCT caused microdontia in all patients who had been less than three years old at SCT. TBI did not increase the number of microdontia patients or the number of microdontic teeth. Developmental aberrations of dental roots were found in all patients studied. Children with only HDCT had root damage in over half of their teeth, but TBI increased both the number of damaged teeth and the severity of the damage. The highest (worst) IDeI scores (third molars excluded) occurred in the group of 3.1- to 5-year-olds, although patients who had been less than 3 years old at SCT were also severely affected. TBI patients had higher mean IDeI scores, demonstrating worse tooth development, compared to that of non-TBI patients.
The long-term consequences of developmental dental aberrations are, however, still unknown. Lack of several permanent teeth and small size of some teeth affect occlusal development and growth of the jaws. Short roots may not survive masticatory forces, and periodontal infections may result in early loss of short-rooted teeth, which is why monitoring of these patients should be continuous and centralized. Cooperation between specialists in children's hematology and oncology and specialists in various fields of dentistry is essential for providing the best possible dental care for these children.
Osajulkaisut
I Hölttä P, Alaluusua S, Saarinen-Pihkala UM, Wolf J, Nyström M, Hovi L. Long-term adverse effects on dentition in children with poor-risk neuroblastoma treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation with or without total body irradiation. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 121-127.
II Hölttä P, Nyström M, Evälahti M, Alaluusua S. Root-crown ratios of permanent teeth in a healthy Finnish population assessed from panoramic radiographs. Eur J Orthod 2004; 26: 491–497.
III Hölttä P, Alaluusua S, Saarinen-Pihkala UM, Peltola J, Hovi L. Agenesis and microdontia of permanent teeth as late adverse effects after stem cell trans-plantation in young children. Cancer 2005; 103: 181-190. (Published online November 11, 2004.)
IV Hölttä P, Hovi L, Saarinen-Pihkala UM, Peltola J, Alaluusua S. Disturbed root development of permanent teeth following pediatric stem cell transplantation. Cancer 2005; 103: 1484-1493. (Published online February 28, 2005.)
Kiitokset
Kiitän lämpimästi väitöskirjatyötä taloudellisesti tukeneita Suomen Hammaslääkäriseura Apolloniaa, Helsingin yliopistollista keskussairaalaa ja Helsingin yliopistoa.
peholtta@mappi.helsinki.fi