Suomen Hammaslääkärilehti

Makrolidiresistenssi ja antibioottivalinnat hammashoidossa

Suomen Hammaslääkärilehti
2005;12(7):430-432
Riina Richardson, Jukka H. Meurman, Martti Vaara ja Ville Valtonen

Antibioottiresistenssi on mikrobien, lähinnä bakteerien, ominaisuus, joka tekee ne vastustuskykyisiksi (resistenteiksi) mikrobilääkeaineille. Bakteerien antibioottiresistenssi lisääntyi 1990-luvulla nopeasti kaikkialla maailmassa ja on tänä päivänä yksi lääketieteen pahimmista uhista ja suurimmista haasteista. Vaikka kehitys on ollut ennustettavissa, resistenttien bakteerien leviäminen on ollut odotettua nopeampaa ja yllättänyt myös asiantuntijat. Pienikin resistenssin lisääntyminen pahimmissa tauteja aiheuttavissa bakteereissa voi lisätä huomattavasti sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Mikrobilääkkeiden kokonaiskulutus henkeä kohden on Suomessa eurooppalaista keskitasoa, joskin huomattavasti suurempaa kuin muualla Skandinaviassa. Myös mikrobilääkevalinnat poikkeavat muista Pohjoismaista: kefalosporiineja ja makrolideja määrätään runsaammin kuin muissa Pohjoismaissa, kun taas V-penisilliinin kulutus on pohjoismaisittain niukinta «Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M, and the ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance. Lancet 2005; 365: 579-587. »1 «»1. Pääosa mikrobilääkkeistä määrätään avosektorilla, ja luvuissa ovat mukana myös hammaslääkäreiden määräämät mikrobilääkkeet. Kansaneläkelaitoksen korvaustilastojen mukaan hammaslääkäreiden määräämistä antibiooteista makrolidien osuus on n. 20 % «»2.

Antibioottivalinnat vaikuttavat taudinaiheuttajien antibioottiherkkyyksiin pienellä viipeellä. Erytromysiinin käytön nopea yleistyminen 1980-luvun alussa johti sen tehon heikkenemiseen ja mm. A-streptokokin resistenssin nopeaan kehittymiseen. Vuonna 1991 lääkäreitä kehotettiin välttämään erytromysiinin käyttöä, mikä johti käytön puolittumiseen vajaassa kymmenessä vuodessa ja resistenssin nopeaan vähenemiseen. Uusien makrolidien, lähinnä roksitromysiinin ja atsitromysiinin, myötä 1990-luvun lopulla makrolidien käyttö kääntyi vähitellen uuteen nousuun. Samanaikaisesti useiden ylähengitystiepatogeenien herkkyys makrolideille on jälleen nopeasti heikentynyt. Vuoden 2001 jälkeen makrolidien käytön lisääntyminen on jatkunut kiihtyvästi ja mm. resistenttien pneumokokkien aiheuttamien vakavien infektioiden määrä on samanaikaisesti lisääntynyt «Koivula I, Korppi M, Kärkkäinen U, Perola O, Lahti E, Ruuskanen O, Rantala M, Hakanen A, Jalava J, Huovinen P. Vakavat pneumokokki-infektiot ja epäonnistunut makrolidihoito. Suom Lääkäril 2004; 21-22:»2. Suomen Lääkärilehdessä esitettiin jälleen uusi kehotus rajoittaa makrolidien käyttöä resistenssikehityksen saamiseksi hallintaan «Helin-Salmivaara A, Klaukka T, Paakkari P, Voipio T, Huovinen P. Mikrobilääkkeiden käyttö Suomessa ja muissa Pohjoismaissa. Makrolidien käyttöön tarvitaan lisää harkintaa. Suom Lääkäril 2004; 40: 3758»3. «»3 on maamme suurimman mikrobilaboratorion HUSLABin rekisteröimää bakteerien antibioottiresistenssitilastoa vuodelta 2004 ja pneumokokkien resistenssitilastoa vuosilta 2000-2004 on «»4.

Hammasperäisten infektioiden antibioottihoito

Suun ja leukojen infektioita aiheuttavien patogeenien resistenssitilanne ei tällä hetkellä ole Suomessa ongelmallinen, joskin viitteitä makrolidiresistenssin yleistymisestä on havaittavissa «»5. Rajujen hammasperäisten leuka-absessien ensisijaislääkitys on edelleen V-penisilliinin (1-1,5 milj. KY x 3) ja metronidatsolin (400 mg x 3) yhdistelmä. Penisilliiniallergisille on aiemmin suositeltu ensisijaislääkkeeksi roksitromysiiniä, mutta nykyisen resistenssikehityksen valossa noudatettua mikrobilääkepolitiikkaa on aihetta tarkistaa. Allergisen reaktion voimakkuus huomioiden tulee harkita penisilliinin korvaamista ensimmäisen polven kefalosporiinilla (esim. kefaleksiini 750 mg x 3 ja metronidatsoli 400 mg x 3) makrolidin sijasta. Toisena vaihtoehtona on molempien korvaaminen klindamysiinillä (300 mg x 4). Fluorokinolonien käyttö leukainfektioiden hoidossa ei ole perusteltua «Sweeney LC, Jayshree D, Chambers PA, Heritage J. Antibiotic resistance in general dental practise – a cause for concern? J Antimicrob Chemother 2004; 53: 567-576. »4.

Kroonisten parodontaali-infektioiden hoidossa makrolidien käyttö lisääntyi, kun tieto keskeisten parodontopatogeenien kyvystä tunkeutua ympäröivien isäntäsolujen sisään varmistui. Myös makrolidit tunkeutuvat humaanisolujen sisään ja ovat siten periaatteessa oiva valinta Actinobacillus actinomycetemcomitansin ja Porphyromonas gingivaliksen aiheuttamien, systeemistä antibioottihoitoa vaativien parodontaali-infektioiden hoidossa. Nykyinen makrolidiresistenssikehitys antaa kuitenkin aiheen tarkistaa noudatettua mikrobilääkepolitiikkaa myös tältä osin. Kroonisten diagnosoitujen parodontiittien hoidossa ensisijaislääke on metronidatsoli «Beikler T, Prior C, Ehmke B, Flemmig TF. Specific antibiotics in the treatment of periodontitis – A proposed strategy. J Periodontol 2004; 75: 169-175. »5. Se hakeutuu humaanisoluihin ja sen teho tunnettuihin parodontopatogeeneihin on hyvä.

Toissijaisena vaihtoehtona on doksisykliini, jonka jakautuminen kudoksiin on vastaavasti oikeanlainen ja jonka anti-inflammatorinen ja antikollagenolyyttinen teho on hoidollisesti hyvä. Sopiva annos on 100-150 mg kerran päivässä. Doksisykliinin resistenssitilanne on nykyisin Suomessa hyvä, mutta tunnetusti voi käytön huomattavan lisääntymisen myötä heiketä, joten tämänkin lääkkeen suhteen on oltava kriittinen. Hammashoidon indikaatioissa on aina syytä muistaa, etteivät hampaiden ja niiden tukikudosten infektiot parane antibiooteilla. Onnistunut hoito perustuu aina oikein suoritetuille toimenpiteille - unohtamatta myöskään hammasperäisen infektion parasta ja lopullista hoitoa: syyllisen hampaan poistoa.

Lopuksi

Makrolidit eivät ole hammasperäisten infektioiden hoidossa ensisijaisia ja niiden käyttöä tulee rajoittaa myös hammashoidon indikaatioissa. Makrolideja määrätessään hammaslääkärin tulee voida perustella hoitopäätöksensä vähintäänkin itselleen. Tämän kirjoittajien suositus hammaslääketieteellisin indikaatioin määrättäväksi antibioottivalinnaksi on esitetty «Suun infektioiden antibioottihoitosuositukset. »1.

Macrolide antibiotics in dental practice

Resistance against antibiotics is a specific feature of a microbe that enables it to evade the antimicrobial effect of a drug. The incidence of resistant strains rapidly increased globally during the 1990s and is one of the greatest challenges and threats of modern medicine today. Although the trend could be foreseen the speed of the increase in incidence has been more rapid than expected. A small increase in the resistance of the most pathogenic microbes can result in a considerable increase in lethality.

The use of antibiotics in Finland is average for Europe although much more common than in the other Nordic countries (figure 1). Also, the choice of antibiotics is different; the use of macrolides and cephalosporins is more common and the use of penicillin V is notably less common. Macrolide antibiotics comprise up to 20% of antibiotics prescribed by dentists (figure 2).

In Finland the use of macrolide antibiotics for the treatment of upper respiratory tract infections rapidly increased in the early 1980s. Shortly afterwards the incidence of, for example, Streptococcus pyogenes macrolide resistance was so high that doctors were instructed to reconsider their use of macrolides. Consequently, the situation improved, although with some delay. However, the development of the new wide spectrum macrolides launched in the late 1990s reversed this positive trend. During the first years of this millennium the incidence of macrolide resistance has reached alarming numbers again (figure 3).

Guidelines for antibiotic treatment of oral infections

First line treatment of aggressive odontogenic infections is the combination of penicillin V (1-1.5 million U x 3) and metronidazole (400 mg x 3). Macrolide roxithromycin has been recommended previously as an alternative for patients allergic to penicillin but this recommendation must now be withdrawn. Instead, first generation cephalosporins (cephalexin 750 mg x 3) can be used in combination with metronidazole (400 mg x 3). Alternatively, these can be replaced by clindamycin (300 mg x 4).

In chronic periodontal infections the use of the macrolide azithromycin became more common as a result of increasing knowledge of intracellular localisation of certain periodontal pathogens. As macrolides are equally capable of entering human cells they have been, unlike beta-lactam antibiotics, a good choice for treatment of microbiologically-verified periodontal infections until now. In the light of macrolide resistance, first line treatment of these periodontal infections should be metronidazole (400 mg x 3). Alternatively, doxycycline (150 mg x 1) could be used. These antibiotics also enter human cells and are generally efficient against periodontal pathogens.

It should not be forgotten that the treatment of all odontogenic and periodontal infections is always based on the removal of the infective focus. Antibiotics are used as adjunctive therapy only.

Taulukko 1. Suun infektioiden antibioottihoitosuositukset.
* erityistilanteissa, tulisi perustua mikrobiologiseen diagnoosiin
Hammasperäisten infektioiden peroraalinen antibioottihoito 7 vrk
Ensisijaisesti V-penisilliini 1mKY x 3 ja metronidatsoli 400 mg x 3
Penisilliiniallergiselle kefaleksiini 500mg x 3 ja metronidatsoli 400mg x 3 tai klindamysiini 300 mg x 4
Parodontaali-infektioiden peroraalinen antibioottihoito 7vrk *
Ensisijaisesti metronidatsoli 400 mg x 3
Toissijaisesti amoksisilliini 500 mg x 3 ja metronidatsoli 400 mg x 3 tai doksisykliini 150 mg x 1
Kuva 1. Euroopan komission ESAC (European Survaillance of Antimicrobial Consumption) -projektin tilasto 26 Euroopan maan antibioottikulutuksesta avosektorilla vuonna 2002 (www.ua.ac.be). Mikrobilääkkeiden kokonaiskulutus henkeä kohden on Suomessa eurooppalaista keskitasoa mutta huomattavasti suurempaa kuin muualla Skandinaviassa. Kefalosporiineja ja makrolideja määrätään Suomessa muita Pohjoismaita runsaammin ja V-penisilliinin kulutus on pohjoismaisittain niukinta.
Kuva 2. Kansaneläkelaitoksen korvaamat hammaslääkäreiden antibioottimääräykset vuonna 2003 lääkeaineryhmittäin. Makrolidien määrääminen hammashoidossa oli jopa yleisempää kuin Suomessa keskimäärin. Metronidatsolin käyttö puolestaan oli suosituksiin nähden varsin vähäistä.
Kuva 3. Suun alueella yleisesti infektioita aiheuttavien, erytromysiiniherkkyydeltään heikentyneiden aerobibakteerien yleisyys märkä- ja veriviljelylöydöksissä vuonna 2004 (HUSLAB). Erytromysiiniresistenssi on varsin yleistä myös hammasperäisiä infektioita aiheuttavilla viridans-streptokokeilla ja hemolyyttisillä streptokokeilla.
Kuva 4. Pneumokokin erytromysiiniresistenssikehitys vuosina 2000-2004 (HUSLAB). Erytromysiiniresistenssin yleistyminen on ollut vuoden 2001 jälkeen erittäin nopeaa.
Kuva 5. Str. anginosus (ent. Str. milleri) -ryhmän ja Prevotella -lajien bakteerien herkkyystilanne vuonna 2004 märkä- ja veriviljelyissä (HUSLAB). Str. anginosus ja Prevotella -ryhmien bakteerit ovat yleisiä löydöksiä hammasperäisissä infektioissa. Makrolidiresistenssi näillä bakteereilla on kohtalaisen yleistä. Penisilliiniresistenssi on Prevotella-lajeilla varsin yleistä, kun taas metronidatsoliresistenssiä ei käytännössä esiinny. Metronidatsoli tulee aina kombinoida penisilliiniin hammasperäisiä infektioita hoidettaessa.
Riina Richardson, HLT, suun mikrobiologian asiantuntijahammaslääkäri
HUSLAB mikrobiologian toimiala,
HYKS Kirurginen sairaala,
Suu- ja leukasairauksien klinikka ja
HY Haartman instituutti
PL 21, 00014 Helsingin yliopisto
Jukka H. Meurman, professori, ylilääkäri
HY Hammaslääketieteen laitos ja
HYKS Suu- ja leukasairauksien klinikka
PL 263, 00029 HUS
Martti Vaara, dosentti, ylilääkäri
HUSLAB mikrobiologian toimiala
PL 400, 00029 HUS
Ville Valtonen, professori, ylilääkäri
HYKS, sisätautien toimiala
infektiosairauksien klinik
PL 340, 00029 Hus

Kirjallisuutta

  1. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M, and the ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance. Lancet 2005; 365: 579-587.
  2. Koivula I, Korppi M, Kärkkäinen U, Perola O, Lahti E, Ruuskanen O, Rantala M, Hakanen A, Jalava J, Huovinen P. Vakavat pneumokokki-infektiot ja epäonnistunut makrolidihoito. Suom Lääkäril 2004; 21-22: 2262-2264.
  3. Helin-Salmivaara A, Klaukka T, Paakkari P, Voipio T, Huovinen P. Mikrobilääkkeiden käyttö Suomessa ja muissa Pohjoismaissa. Makrolidien käyttöön tarvitaan lisää harkintaa. Suom Lääkäril 2004; 40: 3758-3761.
  4. Sweeney LC, Jayshree D, Chambers PA, Heritage J. Antibiotic resistance in general dental practise – a cause for concern? J Antimicrob Chemother 2004; 53: 567-576.
  5. Beikler T, Prior C, Ehmke B, Flemmig TF. Specific antibiotics in the treatment of periodontitis – A proposed strategy. J Periodontol 2004; 75: 169-175.