Tulehdussolut ja keratinosyyttien jakautumisaktiivisuus immunosuppressiivisen ja nifedipiinilääkityksen aiheuttamassa ienliikakasvussa

Tutkimuksen taustaa

Immunosuppressiivista eli immuunivastetta heikentävää lääkettä (siklosporiini) käytetään yleisesti yhdessä antimetaboliitin (atsatriopriini, AZA) ja kortisonin (prednisoloni) kanssa elinsiirtopotilailla hylkimisreaktioiden ehkäisyyn. Kalsiuminsalpaajia (esim. nifedipiini, amlodipiini, verapamiili) sen sijaan käytetään maailmanlaajuisesti sydän- ja verisuonitautien hoidossa. Suurella osalla siklosporiinilla lääkityistä elinsiirtopotilaista on samanaikaisesti käytössä myös nifedipiinilääkitys. Sekä siklosporiini- että nifedipiinilääkitys on liitetty ienten liikakasvuun. Nifedipiini vähentää suurten siklosporiiniannosten aiheuttamaa munuaistoksisuutta, mutta samalla se lisää ienliikakasvun esiintyvyyttä ja vaikeusastetta.

Aikaisempi kirjallisuus on esitellyt muutamia oletettuja mekanismeja ienliikakasvun synnylle. On ajateltu, että jotkin geneettiset tekijät saattaisivat altistaa liikakasvulle. Myös muutokset ikenen kudosaineenvaihdunnan tasapainossa, etenkin fibroblastien (sidekudosemosolujen) toiminnassa ja kasvutekijöissä saattaisivat edesauttaa ienliikakasvun syntyä. Useimmat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet selvän yhteyden huonon suuhygienian ja sekä siklosporiinin että nifedipiinin aiheuttaman ienliikakasvun välillä. Ientulehdus onkin yksi tärkeä tekijä, joka vaikuttaa liikakasvun ilmaantumiseen ja vaikeusasteeseen.

Tutkimuksen tavoite

Työn tarkoituksena oli selvittää elinsiirtopotilailla käytettävän immunosuppressiivisen lääkityksen sekä sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa käytettävän nifedipiinilääkityksen vaikutusta liikakasvuikenen Langerhansin solujen, sekä makrofaagien ja mast- eli syöttösolujen esiintyvyyteen. Lisäksi tutkittiin kyseisten lääkkeiden vaikutusta keratinosyyttien (sarveissolujen) jakautumisaktiivisuuteen ikenen epiteelissä. Oletuksena oli, että muutokset em. solujen määrissä osittain selittäisivät ienliikakasvun muodostumisen syitä eli patogeneesiä.

Tutkimuksen tulokset ja johtopäätökset

Tutkimuksessamme immunosuppressiivinen lääkitys nosti RM3/1 makrofaagien lukumäärää ja vastaavasti laski tryptaasi- ja chymaasi-positiivisten mast-solujen määrää. Immunosuppressiivinen ja nifedipiinilääkitys yhdenmukaisesti laskivat Langerhansin solujen määrää ja nostivat 27E10 makrofaagien määrää. Lisäksi havaitsimme keratinosyyttien jakautumisaktiivisuuden nousseen merkittävästi ienepiteelissä ja ienepiteelin paksuuntuneen merkittävästi immunosuppressiivi- ja nifedipiinilääkityillä ienliikakasvupotilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin.

Tutkimus osoittaa että ko. lääkeaineiden aiheuttama ienliikakasvu liittyy osittain muutoksiin ikenen kudostasapainossa. Havaitut määrälliset muutokset soluissa, jotka osallistuvat suoraan sidekudoksen huoltoon (mast-solut, RM3/1-makrofaagit) ja havaitut määrälliset muutokset soluissa, jotka osallistuvat tulehduksen säätelyyn (Langerhansin solut, monosyytit) saattavat muuttaa ienkudoksen sytokiinien (paikallisesti vaikuttavien solujenvälisten tiedonvälitysmolekyylien) luonnetta ja johtaa tulehdusprofiilin laadullisiin muutoksiin, joka suosii liikakasvun muodostumista. Havaitut muutokset osoittavat myös eroavaisuuksia ienliikakasvun patogeneesissä immunosuppressiiveilla lääkittyjen ja nifedipiinillä lääkittyjen välillä.

Inflammatory cells and mitotic activity of keratinocytes in gingival overgrowth induced by immunosuppressive and nifedipine medication

Both immunosuppressive and nifedipine medication have been associated with drug-induced gingival overgrowth. There are several hypothetical mechanisms for drug-induced gingival overgrowth, such as the influence of genetic predisposition, alterations in gingival tissue homeostasis, and drug-induced action on growth factors. Clinical studies have also shown that, among those with poor oral hygiene status drug-induced gingival overgrowth is more prevalent and severe than among those with good oral hygiene status.

The aim of the study was to investigate the occurrence of Langerhans' cells, macrophages, mast cells and mitotic activity of keratinocytes in human drug-induced overgrown gingiva, and consequently to assess their possible role in the pathogenesis of drug-induced gingival overgrowth.

We found that immunosuppressive medication increased the numbers of reparative macrophages and decreased the numbers of tryptase- and chymase-positive mast cells. We also found that immunosuppressive- and nifedipine medication decreased the numbers of Langerhans' cells and increased the numbers of 27E10- macrophages parallelly. Additionally we found increase in the mitotic activity of gingival keratinocytes and even two-fold thickening of gingival epithelium in immunosuppressive- and nifedipine medication-induced gingival overgrowth as compared with healthy gingiva.

In conclusion, our results suggest that gingival overgrowth among immunosuppressive- and nifedipine-medicated patients is related to alteration of tissue homeostasis.

Osajulkaisut

I Nurmenniemi PK, Pernu HE, Knuuttila ML. Density of CD1a-labeled Langerhans' cells in normal human gingiva and in nifedipine- and immunosuppressive medication-induced gingival overgrowth. J Periodontol 1999; 70(7): 752-756.

II Nurmenniemi PK, Pernu HE, Laukkanen P, Knuuttila ML. Macrophage subpopulations in gingival overgrowth induced by nifedipine and immunosuppressive medication. J Periodontol 2002; 73(11): 1323-1330.

III Nurmenniemi PK, Pernu HE, Knuuttila ML. Mast cell subpopulations in gingival overgrowth induced by immunosuppressive and nifedipine medication. J Periodontol 2004; 75(7): 933-938.

IV Nurmenniemi PK, Pernu HE, Knuuttila ML. Mitotic activity of keratinocytes in nifedipine- and immunosuppressive medication-induced gingival overgrowth. J Periodontol 2001; 72(2): 167-173.

Kiitän lämpimästi Suomen Kulttuurirahastoa, Suomen Hammaslääkäriseura Apolloniaa ja Jyväskylän kaupunkia saamastani taloudellisesta tuesta tutkimukselle.