Suuontelon levyepiteelisyöpä ja sen esiasteet
HLL Jaana Rautavan suu- ja leukakirurgian alan väitöskirja "Squamous cell carcinoma and epithelial dysplasia of the oral cavity; etiological, clinical, biological and prognostic considerations" tarkastettiin Turun yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa 19. toukokuuta 2006. Vastaväittäjänä toimi professori Isaäc van der Waal Amsterdamin VU University Medical Centrestä Hollannista ja kustoksena professori Risto-Pekka Happonen. Työn ovat ohjanneet professori Risto-Pekka Happonen ja dosentti Kristiina Heikinheimo Turun yliopistosta ja sen esitarkastivat dosentti Antti Mäkitie Helsingin yliopistollisesta keskussairaalasta ja professori Göran Stenman Göteborgin yliopistosta Ruotsista.
Maailmassa todetaan vuosittain noin 275 000 ja Suomessa 190 uutta suun limakalvon pintaepiteelistä alkunsa saanutta levyepiteelisyöpää. Tämän suusyövän esiintyvyys on lisääntynyt viime vuosikymmeninä erityisesti nuorissa ikäryhmissä. Tupakan ja alkoholin käytön on arvioitu liittyvän suusyövän syntyyn noin 80 prosentissa tapauksista. Tauti diagnosoidaan usein pitkälle edenneessä vaiheessa. Nykyaikaisista hoitomenetelmistä huolimatta suusyöpäpotilaiden 5-vuotisennuste on alle 50 %. Tarkempi käsitys suusyövän syntymekanismeista mahdollistaisi kasvaimen käyttäytymistä ennustavien menetelmien kehittämisen ja potilaan yksilöllisen hoidon, joiden seurauksena hoitotuloksia voitaisiin saada paremmiksi.
Tutkimuksen tarkoitus ja toteutus
Väitöskirjatutkimus suoritettiin Turun yliopiston hammaslääketieteen laitoksen suu- ja leukakirurgian osastolla ja Turun yliopistollisen keskussairaalan (TYKS) suusairauksien klinikalla. Tutkimuksessa selvitettiin TYKSissä vuosina 1988-1997 hoidettujen suusyöpien (188 potilasta/19 uutta tapausta vuosittain) kliinistä ilmenemistä ja hoitotuloksia. Erityistä huomiota kiinnitettiin siihen, vaikuttaako suun limakalvon epiteelityyppi, josta kasvain on saanut alkunsa, kasvaimen käyttäytymiseen ja ennusteeseen. Kielen reunan limakalvon aluetta, joka on kielen selän erikoistuneen epiteelin ja kielen alapinnan keratinisoitumattoman epiteelin rajakohta, käsiteltiin omana kokonaisuutena. Tämän alueen kasvaimia verrattiin keratinisoituneesta ja keratinisoitumattomasta epiteelistä alkunsa saaneisiin kasvaimiin.
Suun limakalvon kehittyvän (n = 9) ja normaalin epiteelin (n = 28) sekä suusyöpien (n = 98) ja niiden esiasteiden, dysplasioiden (n = 97), biologisia ominaisuuksia selvitettiin tutkimalla kasvutekijäreseptoreiden (EGFR, ERBB2-4) ja soluadheesioproteiinien (syndekaani-1 ja CD44v6) esiintymistä immunosytokemian avulla. Lisäksi tutkittiin kasvutekijäreseptorien RNA-määriä syöpäkasvaimissa kvantitatiivisen polymeraasi-ketjureaktio-menetelmän (RT-PCR) avulla. In vivo tuloksia verrattiin kielen sivusta lähtöisin olevaan dysplasiasolulinjaan (DOK-solulinja). Syndekaani-1:n ja CD44v6:n merkitystä suusyövän ennustetekijänä selvitettiin vertaamalla niiden proteiinimääriä dysplasiapotilaiden taudin kulkuun. Koe-eläinmallilla selvitettiin syndekaani-1-proteiinin ja -geenin aktivoitumisessa nähtäviä eroja ihon ja kielen limakalvon välillä.
Tulokset
Noin puolet suun levyepiteelikasvaimista (51 %) sijaitsi kielen sivussa, 26 % keratinisoituneen (kova suulaki ja ikenet) ja 23 % keratinisoitumattoman (suunpohja ja poski) epiteelin alueella. Potilaista 4,8 % oli alle 40-vuotiaita. Kolme potilasta neljästä tupakoi ja käytti säännöllisesti alkoholia. Tilastollisesti tupakoinnin todettiin lisäävän merkittävästi syöpätaudin vaikeusasetta. Viiden vuoden seuranta-aikana 42 % potilaista menehtyi tautiin. Nuorten potilaiden (= 40 v.) selviytymisluvut olivat paremmat kuin iäkkäiden.
Tupakkaa ja alkoholia käyttäneillä potilailla oli enemmän syöpiä keratinisoitumattoman kuin keratinisoituneen tai kielen reunan epiteelin alueilla. Keratinisoituneen epiteelin alueilla sijainneiden syöpien ennuste oli huonompi kuin muiden epiteelityyppien alueiden syövillä «»1.
EGFR-proteiinin ilmentymisen todettiin lisääntyneen 61 %:ssa dysplasioista ja 54 %:ssa syövistä. Vastaavat luvut ERBB2:lle olivat 48 % ja 12 % ja ERBB3:lle 48 % ja 43 %. ERBB4-proteiini oli siirtynyt solujen tumiin 30 %:ssa dysplasioista ja 26 %:ssa suusyövistä. ERBB4:n siirtymistä tumaan todettiin myös dysplasia-solulinjassa. Syndekaani-1:n ja CD44v6:n proteiinimäärät vähenivät dysplasian kehittyessä suusyöväksi. Kehittyvässä ja normaalissa limakalvossa CD44v6:n ilmentyminen liittyi epiteelin erilaistumiseen, mutta dysplasioissa ja syövissä se kuvasti epiteelin hallitsematonta kypsymistä. Tarkasteltaessa potilaiden seurantatuloksia jälkikäteen ilmeni, että syndekaani-1:n määrän väheneminen epiteelissä näytti liittyvän dysplasian muuttumiseen pahanlaatuiseksi. CD44v6:n ilmentymisen muutoksella ei todettu olevan vastaavaa yhteyttä pahanlaatuiseksi muuttumiseen. Syndekaani-1:n ja sen geenin aktivoitumisessa oli eroja ihon ja suun limakalvon haavojen paranemisessa.
Loppupäätelmät
Tämä väitöskirjatutkimus osoittaa, että suuontelon levyepiteelin syöpäkasvaimet ja esiasteet ovat taustaltaan, käyttäytymiseltään ja ennusteeltaan erilaisia. Tutkimus antaa viitteitä siitä, että suun limakalvon epiteelityyppi, josta syöpä on saanut alkunsa, saattaa muiden asioiden rinnalla vaikuttaa kasvaimen luonteeseen ja ennusteeseen. Molekyylitasolla kasvainten monimuotoisuus näkyi muun muassa siten, että tutkittujen kasvutekijäreseptoreiden ja adheesioproteiinien määrät vaihtelivat kasvaimesta toiseen. ERBB4:n siirtyminen solun pinnalta tumaan osassa kasvaimia saattaa vaikuttaa taudin kulkuun ja potilaan ennusteeseen. Yhden yksittäisen proteiinin tai geenin käyttö kasvainmerkkiaineena, markkerina, ei kuvasta riittävästi suusyövän tai sen esiasteen käyttäytymistä hoidon suunnittelun perustana, vaan ennusteen tulee käyttää rinnakkain useita markkereita kliinisten löydösten ohella. Suusyövän varhainen toteaminen ja hoito ovat merkittävimmät keinot, joilla hoitotuloksia voidaan parantaa. Tupakan ja alkoholin käytön vähentämiseen tähtäävällä terveyskasvatuksella on tärkeä merkitys suusyövän ennaltaehkäisyssä.
Squamous cell carcinoma and epithelial dysplasia of the oral cavity. Etiological, clinical, biological and prognostic considerations
The incidence of oral squamous cell carcinoma (OSCC) is increasing, especially among young people (= 40 yrs). The 5-year survival rate is less than 50%. A deeper knowledge of OSCC biology and novel diagnostic approaches are needed to predict behavior and to improve treatment. The study characterizes OSCC tumors and patients (n = 188) treated at the Turku university central hospital between 1988 and 1997. Epidermal growth factor receptors (EGFR, ERBB2-4) and cell adhesion proteins (syndecan-1, CD44v6) were studied by immunohistochemistry and quantitative RT-PCR to learn more about these molecules during oral carcinogenesis. Furthermore, the value of syndecan-1 and CD44v6 in predicting the behavior of oral dysplasia was evaluated.
The 5-year disease-specific survival rate of OSCC patients was 58%. The outcome was better for the young than the older patients. OSCCs originating from different types of oral epithelium seemed to have distinct properties with regard to their behavior. EGFR immunoreactivity was increased in 61% and 54%, ERBB2 in 48% and 12%, ERBB3 in 48% and 43% of epithelial dysplasias and OSCCs, respectively. ERBB4 was translocated to cell nuclei in 30% of dysplasias and in 26% of OSCCs. Syndecan-1 and CD44v6 stainings were decreased during oral carcinogenesis and mirrored disordered epithelial maturation. The loss of syndecan-1, but not CD44v6, was of value in predicting the dysplasia behavior.
OSCCs and epithelial dysplasias are heterogeneous diseases with distinct patterns of clinical presentation, patient outcome and molecular composition. One significant factor may be the type of oral epithelium from which they have originated.
Osajulkaisut:
I Rautava J, Luukkaa M, Heikinheimo K, Alin J, Grenman R, Happonen R-P. Squamous cell carcinomas arising from different types of oral epithelia differ in their tumor and patient characteristics and survival. Submitted.
II Soukka T, Pohjola J, Inki P, Happonen R-P. Reduction of syndecan-1 expression is associated with dysplastic oral epithelium. J Oral Pathol Med 2000; 29: 308-13.
III Rautava J, Soukka T, Inki P, Leimola-Virtanen R, Saloniemi I, Happonen R-P, Heikinheimo K. CD44v6 in developing, dysplastic and malignant oral epithelia. Oral Oncol 2003; 39: 373-9.
IV Rautava J, Soukka T, Heikinheimo K, Miettinen P, Happonen R-P, Jaakkola P. Different mechanisms of syndecan-1 activation through a fibroblast-growth-factor-inducible response element (FiRE) in mucosal and cutaneous wounds. J Dent Res 2003; 83: 382-7.
V Rautava J, Jee K, Miettinen P, Myllykangas S, Nagy B, Odell E, Soukka T, Morgan P, Heikinheimo K. ERBB receptors in developing, dysplastic and malignant oral epithelia. Submitted.
Lämmin kiitos väitöskirjatyötä taloudellisesti tukeneille: Suomen Hammaslääkäriseura Apollonia, Turun yliopistosäätiö, Lounais-Suomen syöpäjärjestöt, Turun Hammaslääkäriseura ry. ja Turun yliopistollinen keskussairaala (EVO-rahoitus).
HLL (väit.)
jaapoh@utu.fi