Suomen Hammaslääkärilehti

Leukojen alueen osteoradionekroosi

Suomen Hammaslääkärilehti
2006;13(16):878-884
Kirsi Höök, Taina Mäki, Riitta Suuronen, Risto Kontio ja Christian Lindqvist

Tässä artikkelissa kuvataan sädehoidon harvinaista mutta vakavaa haittavaikutusta, osteoradionekroosia. Etenkin tarkastellaan osteoradionekroosin etiologiaa, riskitekijöitä, oireita, hoitoa ja ehkäisevää hoitoa.

Osteoradionekroosin etiologia ja esiintyvyys

Osteoradionekroosi (ORN) tarkoittaa ionisoivan säteilyn, yleisimmin sädehoidon, haitallisista vaikutuksista aiheutunutta pehmyt- ja kovakudoksen tuhoutumista. Perinteinen osteoradionekroosin määritelmä on "parantumaton, halkaisijaltaan yli 1 cm suuruinen haava säteilytetyllä iholla tai limakalvolla, johon liittyy paljastunut luu. Lisäksi tila on kestänyt yli 4-6 kk konservatiivisesta hoidosta huolimatta" «Store G, Larheim T. Mandibular osteoradionecrosis: A comparison of computed tomography with panoramic radiography. Dentomaxillofac Radiol 1999; 28: 295-300. »1 «Aitasalo K, Niinikoski J, Grénman R, Virolainen E. A modified protocol for early treatment of osteomyelitis and osteoradionecrosis of the mandible. Head Neck 1998; 20: 411-7. »2.

Osteoradionekroosi voidaan jaotella sen etiologian mukaan traumaperäiseen osteoradionekroosiin (tyypit I ja II) tai spontaaniin osteoradionekroosiin (tyyppi III) «Uiskamo A, Montonen M. Osteoradionekroosi (Luentomoniste, Kirurgisen sairaalan aamu-meeting 13.5.2003). »3. Valtaosalla, 61 %:lla, osteoradionekroosipotilaista sairaus on traumaperäinen. I-tyypin ORN kehittyy sädehoidon jälkeisten kolmen kuukauden aikana ja liittyy lähes aina kirurgiseen toimenpiteeseen. II-tyypin ORN kehittyy yleensä yli kaksi vuotta sädehoidon jälkeen (toinen sykli), huippu on viiden vuoden kohdalla. III-tyypin ORN ilmenee useimmiten puolesta vuodesta kolmeen vuoteen sädehoidon jälkeen eikä siihen liity traumaa «Marx R. Osteoradionecrosis, a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 283-8. »4.

Osteoradionekroosin ja säteilyterapian yhteydestä raportoitiin kliinisiä tuloksia ensimmäisen kerran vuonna 1922 «Marx R. Osteoradionecrosis, a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 283-8. »4. Sen jälkeen osteoradionekroosin etiologiaa on tutkittu useiden vuosikymmenien ajan, ansioituneimmin mm. Marx 1980-luvulla «Marx R. Osteoradionecrosis, a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 283-8. »4. Hän osoitti tutkimuksissaan, että ORN ei kehity vain säteilyn, trauman ja tulehduksen seurauksena kuten ennen luultiin, vaan sen etiologiana on a) säteily, b) hypoksinen, hypovaskulaarinen ja hyposellulaarinen kudos, c) kudoksen tuhoutuminen (trauman seurauksena tai spontaanisti) ja d) krooninen parantumaton haavauma «Aitasalo K, Niinikoski J, Grénman R, Virolainen E. A modified protocol for early treatment of osteomyelitis and osteoradionecrosis of the mandible. Head Neck 1998; 20: 411-7. »2 «Marx R. Osteoradionecrosis, a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 283-8. »4.

Etenkin alaleuan päävaltimon, arteria alveolaris inferiorin tukkeutuminen säteilystä johtuen on määräävä tekijä osteoradionekroosin etiologiassa. Tukos johtaa iskeemiseen nekroosiin, ja sitä kautta luun tuhoutumiseen «Aitasalo K, Niinikoski J, Grénman R, Virolainen E. A modified protocol for early treatment of osteomyelitis and osteoradionecrosis of the mandible. Head Neck 1998; 20: 411-7. »2 «Uiskamo A, Montonen M. Osteoradionekroosi (Luentomoniste, Kirurgisen sairaalan aamu-meeting 13.5.2003). »3. Marx osoitti myös, että mikro-organismit ovat vain osatekijöitä osteoradionekroosin etiologiassa «Marx R. Osteoradionecrosis, a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 283-8. »4. Tätä ennen niiden luultiin olevan merkittävin tekijä sairauden patogeneesissä «Aitasalo K, Niinikoski J, Grénman R, Virolainen E. A modified protocol for early treatment of osteomyelitis and osteoradionecrosis of the mandible. Head Neck 1998; 20: 411-7. »2.

Osteoradionekroosin esiintyminen pään ja kaulan alueen syöpäkasvainten sädehoidon jälkeen vaihtelee kolmesta neljääntoista prosenttiin «Store G, Larheim T. Mandibular osteoradionecrosis: A comparison of computed tomography with panoramic radiography. Dentomaxillofac Radiol 1999; 28: 295-300. »1. Osteoradionekroosi on melko myöhäinen radioterapian komplikaatio, ja se diagnosoidaan keskimäärin 22 kuukautta sädehoidon loppumisesta «Sykes L. An interim extraoral prothesis used for the rehabilitation of a patient treated for osteoradionecrosis of the mandible: A clinical report. J Prosthet Dent 2001; 86: 130-4. »5. Suurin osa tapauksista diagnosoidaan 3-12 kk sädetyksen jälkeen «Uiskamo A, Montonen M. Osteoradionekroosi (Luentomoniste, Kirurgisen sairaalan aamu-meeting 13.5.2003). »3. Keskimääräistä diagnosointiin kuluvaa aikaa pidentää se, että osa tapauksista ilmenee vasta kovinkin monta vuotta sädehoidon jälkeen. Riskialtteinta aikaa ovat kuusi ensimmäistä kuukautta «Epstein J, Wong F, Stevenson-Moore P. Osteoradionecrosis: Clinical experience and proposal for classification. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45: 104-10. »6. Kuuden kuukauden jälkeen riski pienenee, mutta 12 kk jälkeen se taas nousee asteittain. Joka tapauksessa on muistettava, että ORN-riski on sädehoidon jälkeen elinikäinen «Marunick M, Donat T, Ahmad S, Jakobs J. Total maxillary osteoradionecrosis after adjuvant neutron radiotherapy: A clinical report . J Prosthet Dent 1998; 79: 617-20. »7. Tämä kertoo siitä, että osteoradionekroosin kehittyminen on riippuvainen monesta eri osatekijästä, ja sairaus on huonosti ennustettavissa.

Sädehoidon vaikutukset solutasolla

Kun kudokseen osuu sädehoidon aikana pieniä korkeaenergisiä partikkeleita, vesimolekyylit muuttuvat vapaiksi radikaaleiksi, jotka reagoivat DNA:n, RNA:n tai entsyymimolekyylien kanssa ja sekoittavat niiden nukleotidi- ja aminohappojärjestyksen. Tämän seurauksena solut kuolevat tai korjaavat DNA- ja entsyymivaurionsa, mutta eivät enää saavuta täyttä toimintakykyään. Näin ollen ne eivät voi replikoitua normaalisti tai korjata DNA:taan moitteettomasti uusien vaurioiden sattuessa. Säteilytetty kudos ei siis voi ylläpitää normaalia kollageenin ja solujen metaboliaa tai uusiutumiskiertoa ja sen vaste mekaaniselle traumalle on merkittävästi heikentynyt «Uiskamo A, Montonen M. Osteoradionekroosi (Luentomoniste, Kirurgisen sairaalan aamu-meeting 13.5.2003). »3.

Jos runsaasti säteilyä saaneeseen kudokseen tulee vaurio, on epärealistista olettaa sen parantuvan täydellisesti, kun otetaan huomioon paranemisen vaatima kasvanut hapen, energian ja ravinnon tarve. Trauma on näin ollen yksi etiologinen tekijä, joka lisää oleellisesti osteoradionekroosin kehittymisen riskiä.

Osteoradionekroosiin johtavat kudosmuutokset

Leukojen osteoradionekroosin histologisiin löydöksiin kuuluvat päätearterioiden tukkeutuminen ja tuhoutuminen hyytymämuodostuksen takia. Lisäksi histologiselle kuvalle on tyypillistä hyperemia eli kudoksen verisuonien lisääntynyt verimäärä, ja hypovaskularisaatio eli verisuonten uudismuodostuksen väheneminen. Nekroottisella alueella on myös nähtävissä hyalinisaatiota eli soluttoman, hyytelömäisen rappeutumistuotteen muodostumista, solukatoa, sekä fibroosia eli sidekudostumista. «Marunick M, Donat T, Ahmad S, Jakobs J. Total maxillary osteoradionecrosis after adjuvant neutron radiotherapy: A clinical report . J Prosthet Dent 1998; 79: 617-20. »7

Jotkut näistä radioterapian vaikutuksista ilmenevät jo aikaisessa vaiheessa, kuten hyperemia, akuutti solukato ja tromboosi. Myöhemmin ilmaantuvia muutoksia ovat hypovaskularisaatio ja fibroosi, joita voidaan havaita 6-12 kuukautta radioterapian päättymisen jälkeen. «Marunick M, Donat T, Ahmad S, Jakobs J. Total maxillary osteoradionecrosis after adjuvant neutron radiotherapy: A clinical report . J Prosthet Dent 1998; 79: 617-20. »7

Nekroosialtis alue saattaa olla oireeton kunnes alueelle tulee trauma, joka johtaa parantumattoman haavan kehittymiseen. Tällainen trauma voi olla esimerkiksi hampaan poisto.

Osteoradionekroosin oireet ja diagnosointi

Osteoradionekroosin diagnosointi perustuu ensisijaisesti kliinisiin löydöksiin ja oireisiin. Aikaisessa vaiheessa se saattaa olla hankala tunnistaa ja erottaa esimerkiksi uusiutuneesta syöpäkasvaimesta «Store G, Boysen M. Mandibular osteoradionecrosis, clinical behaviour and diagnostic aspects, Clin Otolaryngol 2000; 25: 378-84. »8. ORN suosii kallon alueella erityisesti alaleukaa, jossa kollateraali- eli yhdyssuonia on vähän. Suun limakalvon haavautuminen ja luun paljastuminen, eriasteinen kipu, turvotus, kuume, hampaiden liikkuvuus ja märkävuoto ovat yleisiä oireita.

Leesioon voi liittyä myös neurologisia oireita kuten dysestesiaa (tuntoaistimusten vähenemistä tai muuntumista) tai anestesiaa eli tunnottomuutta, jos vaurioalue sijaitsee n. alveolaris inferiorin läheisyydessä «Epstein J, Wong F, Stevenson-Moore P. Osteoradionecrosis: Clinical experience and proposal for classification. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45: 104-10. »6.

Pahanhajuinen hengitys ja maku suussa kuuluvat myös osteoradionekroosin oireisiin. Tilan eteneminen voi johtaa patologisten murtumien ja intra- tai ekstraoraalifisteleiden muodostumiseen «Epstein J, Wong F, Stevenson-Moore P. Osteoradionecrosis: Clinical experience and proposal for classification. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45: 104-10. »6 «Makkonen T. Studies on oral complications of head and neck cancer radiotherapy. Turku: Turku University, 1988. »9. Vähitellen kuvaan astuvat tässä vaiheessa myös rajoittunut suun avautuminen, vaikeutunut pureskelu sekä nieleminen ja puheen hankaloituminen. Osteoradionekroosista kärsivä alue on lisäksi erittäin altis tulehdukselle, ja vaurioalueelta se leviää myös nopeasti jopa yleisoireiseksi infektioksi «Epstein J, Wong F, Stevenson-Moore P. Osteoradionecrosis: Clinical experience and proposal for classification. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45: 104-10. »6.

ORN saattaa olla aikaisessa vaiheessa oireeton, mutta tilan edetessä siihen liittyy yhä useampia edellä mainituista oireista ja siten se heikentää potilaan elämänlaatua huomattavasti.

Röntgenlöydökset

Osteoradionekroosin röntgenlöydös panoraamatomografiassa muistuttaa usein osteomyeliittiä, luuydintulehdusta. Alueella nähdään epäsäännöllinen kirkastuma, joka hävittää edetessään hampaiden lamina durat. Luun normaali trabekulaatio samenee ja lopulta katoaa. Luussa saatetaan nähdä myös sklerooseja eli kovettunutta kudosta. Sekvesteri, kuollut, vaille verenkiertoa jäänyt luualue tai luukappale, syntyy kuitenkin osteomyeliittiin verrattuna myöhemmin. Alueelle voi syntyä lopulta myös patologisia murtumia.

Radiologinen diagnostiikka on kuitenkin perinteisin keinoin vain kliinistä diagnoosia vahvistava menetelmä, koska luussa tapahtuvat muutokset ovat havaittavissa verrattain myöhään, eivätkä pienet luun tiheyden muutokset erotu tavallisella röntgendiagnostiikalla «Epstein J, Wong F, Stevenson-Moore P. Osteoradionecrosis: Clinical experience and proposal for classification. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45: 104-10. »6. Luun mineraalikadon on oltava 30-50 % ennen kuin se on selkeästi havaittavissa «Store G, Boysen M. Mandibular osteoradionecrosis, clinical behaviour and diagnostic aspects, Clin Otolaryngol 2000; 25: 378-84. »8. Näin ollen taudin etenemisastetta ei voida täysin päätellä pelkästään röntgenkuvan perusteella.

Verrattaessa panoraamatomografiaa (OPTG) ja tietokonetomografiaa (TT), tietokonetomografia antaa selkeämmän kuvan vaurioalueesta «Store G, Larheim T. Mandibular osteoradionecrosis: A comparison of computed tomography with panoramic radiography. Dentomaxillofac Radiol 1999; 28: 295-300. »1. Luumuutokset, kuten korteksin ohentuminen tai tuhoutuminen, skleroosi, sekvesteroituminen, sekä sentraalinen nekroosi tulevat paremmin esiin TT-kuvassa «Store G, Larheim T. Mandibular osteoradionecrosis: A comparison of computed tomography with panoramic radiography. Dentomaxillofac Radiol 1999; 28: 295-300. »1. Mikäli suunnitellaan kirurgista hoitoa, suositellaan magneettikuvausta (MRI). Tietokonetomografia kuvaa luurakenteen karkeat muutokset, mutta magneettikuvauksella todetaan luuytimen turvotukset ja muutoksen laajuus vielä aikaisemmin ja tarkemmin «Uiskamo A, Montonen M. Osteoradionekroosi (Luentomoniste, Kirurgisen sairaalan aamu-meeting 13.5.2003). »3.

Osteoradionekroosille altistavat tekijät

Osteoradionekroosille altistavia tekijöitä on useita, kuten sädehoito, anatominen rakenne (alaleuka), trauma ja potilaan vaste. Ne kaikki tulisi ottaa huomioon kun suunnitellaan sädehoidon aloitusta.

Sädehoidon vaikutus

Sädehoidossa syöpäsolut pyritään tuhoamaan kasvaimen ja siihen liittyvien imusolmukkeiden alueelta. Tämä merkitsee sitä, että on tarkoin otettava huomioon normaalikudosten sädetyksen kestävyys ja annosteltava kasvainsolujen tuhoamiseen tarvittava sädehoito siten, että ympäröivät normaalit kudokset eivät vaurioidu pysyvästi. Muuten riski sekä osteoradionekroosin että muiden säteilyvaurioiden kehittymiselle kasvaa.

Säteilyn vaikutuksen mittana pidetään kudokseen absorboituneen säteilyenergian määrää. Absorboituneen annoksen SI-järjestelmän mukainen mittayksikkö on Gray (Gy).

Todennäköisyys sairastua leukojen alueen osteoradionekroosiin riippuu mm. säteilyn kerta-annoksen suuruudesta, kokonaisannoksesta ja säteilytystavasta. Kaikilla sädehoitopotilailla on röntgenologisesti ja histologisesti havaittava sädetyksen aiheuttama luun kudosvaurio «Malmström M, Grenman R, Mäkelä M, Ojala A, Suominen S, Syrjänen S et al. Suusyöpä. Käypä hoito -suositus 17.11.2002. Suomen Hammaslääkäriseura Apollonia ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. [http://w»10. Kirjallisuudessa esiintyy melko ristiriitaista tietoa siitä, onko säteilyn kerta- ja totaaliannokselle olemassa sellaista kynnysarvoa, jota pienemmillä sädemäärillä ORN-riskiä ei ole «Lozza L, Cerrotta A, Gardani G, Marie M, Russo A, Kenda R et al. Analysis of risk factors mandibular bone radionecrosis after exclusive low dose-rate brachytherapy for oral cancer. Radiother Oncol 199»11. Totaaliannokselle on esitetty n. 48-50 Gy:n kynnysarvoa (tuumoriannos), kun annetaan tavallista ulkoista sädehoitoa «Peterson L, Ellis E, Hupp J, Tucker M. Contemporary oral and maxillofacial surgery, 4. pianos. St. Louis, Missouri: Mosby, 2003: 405-12. »12.

Kun kokonaisannoksen määrä kasvaa 50 Gy:tä ylöspäin, kasvaa myös osteoradionekroosin todennäköisyys, ei kuitenkaan aivan suorassa suhteessa «Curi M, Lauria L. Osteoradionecrosis of the jaws: A retrospective study of the background factors and treatment in 104 cases. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55: 540-4. »13. Joka tapauksessa säteily aiheuttaa aina jonkinasteisia vaurioita myös terveeseen kudokseen, ja sen korjautumiskyvystä riippuu pystyykö se palautumaan takaisin normaaliin muotoonsa.

Uusimpia osteoradionekroosin ehkäisemiseksi kehiteltyjä menetelmiä ovat mm. happistabilisaattorit. Happistabilisaattorit ovat terveiden solujen suoja-aineita, jotka tehostavat sädehoitoa. Niiden toiminta perustuu happimolekyylien stabilisointiin terveissä soluissa, jolloin sädehoidon epäsuorat vaikutukset estyvät. Happistabilisaattorit eivät kuitenkaan heikennä sädehoidon vaikutusta syöpäsoluihin. Haittapuolena stabilisaattoreissa on niiden korkea hinta. «Uiskamo A, Montonen M. Osteoradionekroosi (Luentomoniste, Kirurgisen sairaalan aamu-meeting 13.5.2003). »3

Alaleuka on alttein säteilylle

Alaleuan alttius säteilylle johtuu suureksi osaksi sen anatomisista ominaisuuksista. Alaleuka on kompaktia luuta ja siinä on korkea mineraalipitoisuus, joka voi johtaa suurempaan absorboituneeseen annokseen. Alaleuan runko, symfysis ja sen viereiset alueet ovat suurimman riskin alueita, koska niitä suonittaa pääasiassa vain yksi suoni, arteria alveolaris inferior. Lisäksi nämä ovat ne alueet jotka yleensä saavat suurimman annoksen säteilyä «Jereczek-Fossa B, Caribaldi C, Catalano G, D`Onofrio A, De Pas T, Bocci C et al. Analysis of mandibular dose distribution in radiotherapy for oropharyngeal cancer : dosimetric and clinical results in »14. Ramus ja kondyylien alue ovat suhteellisen vastustuskykyisiä säteilyn aiheuttamalle iskemialle.

Yläleuan hohkaluumainen rakenne, alueen runsas verisuonitus ja usein kaukaisempi sijainti säteilykenttään nähden turvaavat paremman suojan säteilyn haitallisia vaikutuksia vastaan.

Syöpäkasvaimen sijainti

Tutkimuksissa on todettu, että tuumorin sijainnilla ja osteoradionekroosin puhkeamisella on jonkinasteinen yhteys «Marx R. Osteoradionecrosis, a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 283-8. »4 «Curi M, Lauria L. Osteoradionecrosis of the jaws: A retrospective study of the background factors and treatment in 104 cases. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55: 540-4. »13 «Thorn J, Hansen H, Specht L, Bastholt L. Osteoradionecrosis of the jaws: Clinical characteristics and relation to the field of irridation. J Oral Maxillofac Surg 2000; 58: 1088-93. »15. Suun alueen syövistä kielen, retromolaarialueen ja suun pohjassa sijaitsevien syöpien sädehoidon jälkeen riski ORN:n kehittymiselle on suurin. Todennäköisesti tähän ovat syynä alaleuan suora sijainti sädetysalueella sekä aggressiivinen ja radikaali kirurginen hoito näiden kasvaimien resekoimiseksi.

Tuumorikirurgia ennen sädeterapiaa

Mikäli tuumorin eliminoimiseksi käytetään sädehoidon lisäksi kirurgiaa, on osteoradionekroosin riski suurempi «Celik N, Wei F, Chen H, Cheng M, Huang W, Tsai F et al. Osteoradionecrosis of the mandible after oromandibular cancer surgery. Plas Reconstr Surg 2002; 109:1875-80. »16. Tämä kombinaatio on kuitenkin yleisimmin käytetty ja välttämätön hoitomuoto, jotta tuumori saadaan poistettua tarkasti sekä metastasointi-ja residiiviriski minimoitua.

Kirurginen hoito voidaan siis laskea primaariseksi trauman aiheuttajaksi ORN:n kehittymisen suhteen. Kun kirurgian jälkeen aloitetaan sädehoito, muuttuu kudos entisestään vähäsoluisemmaksi ja vähähappisemmaksi verisuonten tukkeutumisen takia «Marx R. Osteoradionecrosis, a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 283-8. »4. Mikäli sädehoitoa joudutaan antamaan ennen kirurgista hoitoa, tai sädehoidon aikana tehdään kirurgisia toimenpiteitä, lisää se ORN-riskiä «Celik N, Wei F, Chen H, Cheng M, Huang W, Tsai F et al. Osteoradionecrosis of the mandible after oromandibular cancer surgery. Plas Reconstr Surg 2002; 109:1875-80. »16 Preoperatiivinen sädehoito kuitenkin vaikeuttaa kirurgista toimenpidettä, minkä vuoksi sitä annetaan yleensä vain silloin, kun tuumori on liian suuri leikattavaksi «Malmström M, Grenman R, Mäkelä M, Ojala A, Suominen S, Syrjänen S et al. Suusyöpä. Käypä hoito -suositus 17.11.2002. Suomen Hammaslääkäriseura Apollonia ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. [http://w»10. Osteoradionekroosin puhkeamiseen ja sen ajankohtaan liittyy oleellisesti se, millaista kirurgiaa tuumorin poistamiseksi on jouduttu tekemään «Curi M, Lauria L. Osteoradionecrosis of the jaws: A retrospective study of the background factors and treatment in 104 cases. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55: 540-4. »13 «Celik N, Wei F, Chen H, Cheng M, Huang W, Tsai F et al. Osteoradionecrosis of the mandible after oromandibular cancer surgery. Plas Reconstr Surg 2002; 109:1875-80. »16.

Tutkimuksissa on todettu, että radioterapian lopun ja osteoradionekroosin diagnosoinnin välinen aika lyhentyi, jos potilaalle oli tehty mandibulan osteotomia tai mandibulektomia «Celik N, Wei F, Chen H, Cheng M, Huang W, Tsai F et al. Osteoradionecrosis of the mandible after oromandibular cancer surgery. Plas Reconstr Surg 2002; 109:1875-80. »16. Jos taas rakenteita oli välittömästi rekonstruoitu luu-, iho- ja verisuonisiirtein, ilmeni ORN myöhemmin.

Osteotomian ja mandibulektomian riskialttius selittyy sillä, että juuri näissä toimenpiteissä joudutaan puuttumaan suhteellisen paljon mandibulan verenkiertoon «Celik N, Wei F, Chen H, Cheng M, Huang W, Tsai F et al. Osteoradionecrosis of the mandible after oromandibular cancer surgery. Plas Reconstr Surg 2002; 109:1875-80. »16, ja näin altistetaan kudos säteilyn aiheuttamille lisävaurioille.

Trauman yhteys osteoradionekroosin kehittymiseen

Useimmiten osteoradionekroosin kehittymiseen liittyy jonkinlainen trauma. Tällainen trauma voi olla esim. radikaali tuumorikirurgia tai hampaan poisto sädehoidetusta leuasta.

Sädehoidettu kudos on erittäin altis uusille vaurioille, eikä välttämättä enää pysty vastaamaan esim. hampaanpoiston aiheuttamaan puolustus- ja uusiutumistarpeeseen. Tämän takia hampaiston huolellinen saneeraus on ehdottoman tärkeää ennen syövän radioterapian aloittamista. Näin ehkäistään mahdollisia tulevia invasiivisia toimenpiteitä kuten hampaan poistoja.

Potilaasta riippuvat tekijät

Yleisiä potilaasta johtuvia osteoradionekroosille altistavia tekijöitä ovat huono suuhygienia, runsas karies, devitaalit tai parodontologisesti huonokuntoiset hampaat, puhkeamattomat hampaat «Ylikontiola L, Oikarinen K. Saako sädehoidetusta leuasta poistaa hampaita? Suom Hammaslaakaril 1998; 14: 784-8. »17, sekä terävät luureunat tai torukset jotka voivat hangata esim. proteesia vasten limakalvon rikki «Curi M, Lauria L. Osteoradionecrosis of the jaws: A retrospective study of the background factors and treatment in 104 cases. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55: 540-4. »13.

Lääkitysten ja sidekudostautien, kuten SLE:n, on todettu lisäävän sairastumisalttiutta. Myös korkea ikä on yksi riskitekijä. Siksi huolellinen anamneesi ja perusteellinen riskitekijöiden selvitys ovat ehdottoman tarpeellisia hampaiston saneerausta suunniteltaessa.

On myös osoitettu, että tupakointi ja alkoholin käyttö, diabetes, kilpirauhassairaus ja ravitsemushäiriö heikentävät haavan parantumiskykyä, mutta eivät välttämättä suoranaisesti altista osteoradionekroosille «Cavez J, Adkinson C. Adjunctive hyperbaric oxygen in irritated patients requiring dental extractions: Outcomes and complications. J Oral Maxillofac Surg 2001; 59: 518-22. »18. On kuitenkin syytä keskittyä valistamaan ja informoimaan potilasta terveiden elintapojen tärkeydestä hyvissä ajoin ennen sädehoitoa.

Bisfosfonaatit

Viime vuosina useilla syöpäpotilailla, joiden hoitoon on käytetty bisfosfonaatteja, on raportoitu leuan osteonekroosia. Monia heistä on hoidettu samanaikaisesti myös kemoterapialla ja kortikosteroideilla. Useimmissa raporteissa osteonekroosia on esiintynyt Zometa® (tsoledronaatti) tai Aredia® (pamidronaatti) -hoitojen aikana «Ajankohtaista: Bisfosfonaatit ja leukojen osteonekroosin riski. Suom Hammaslaakaril 2005: 22: 1338-9. »19. Bisfosfonaattien toimintaa ei täysin tunneta, mutta ne vähentävät luun resorptiota estämällä osteoklastien toimintaa ja sitoutumalla luussa hydroksiapatiittiin estäen sen liukenemista. Täten ne ehkäisevät kipua ja luunmurtumia sekä hidastavat uusien osteolyyttisten, luuta syövyttävien, leesioiden ilmaantumista.

Kaikki raportoidut bisfosfonaattien käyttöön liittyvät osteonekroosit ovat ilmenneet leuoissa, eikä niillä ole ollut yhteyttä luun metastaaseihin tai leukojen alueen sädehoitoon (vrt. ORN) «Ajankohtaista: Bisfosfonaatit ja leukojen osteonekroosin riski. Suom Hammaslaakaril 2005: 22: 1338-9. »19. Bisfosfonaattien ja leukojen osteonekroosin välistä syy-seuraussuhdetta ei ole toistaiseksi osoitettu, mutta yhteys on kuitenkin erittäin todennäköinen. Bisfosfonaattien aiheuttaman osteonekroosin patofysiologia on toistaiseksi epäselvä. Sillä on kuitenkin eri patofysiologia kuin osteoradionekroosilla, joka aiheutuu hypoksian, hyposellulaarisuuden ja hypovaskulaarisuuden aiheuttamasta nekroosista. On arveltu, että bisfosfonaattien aiheuttamassa osteonekroosissa on kyse luun osteoklastien ja osteoblastien toiminnan epäsuhdasta, ja sen aiheuttamasta epänormaalista luusta, joka nekrotisoituu ja infektoituu helposti. Muita patofysiologisia selityksiä ovat mm. muutokset tietyissä luun metabolian entsyymireaktioissa tai angiogeneesissä (verisuonien uudismuodostuksessa). «Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): Is this phossy jaw of the 21st Century? J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 682-9. »20 Bisfosfonaattihoitojen ja osteonekroosille altistavien muiden tekijöiden lisätutkimukset ovat parhaillaan käynnissä.

Osteoradionekroosin hoitomuodot

Osteoradionekroosin hoito jaetaan kirurgisiin ja ei-kirurgisiin menetelmiin. Osteoradionekroosia on aikaisemmin yritetty pääasiassa ehkäistä ja hoitaa ns. konservatiivisin, ei-kirurgisin keinoin. Näitä ovat tehostettu hammashoito, limakalvojen hoito, suuhuuhtelut, särkylääkkeet sekä ylipainehappihoito. Käytännössä ei-kirurgiset hoitomuodot ovat nykyään vain pieni osa ORN:n kokonaishoitoa. Nykyään käytetyin ja tehokkain hoitokeino on kirurgian ja ylipainehapen yhdistelmähoito.

Ylipainehappihoito

Tutkija Hart esitti vuonna 1976, että ylipainehappihoito eli hyperbaarinen happihoito vaikuttaa haavan paranemiskykyyn lisäämällä vaskulaarista proliferaatiota, verisuonien solujen uudiskasvua «Uiskamo A, Montonen M. Osteoradionekroosi (Luentomoniste, Kirurgisen sairaalan aamu-meeting 13.5.2003). »3. Näin tämä uusi hoito kohdistui suoraan osteoradionekroosin suurimpaan ongelmaan; nekrotisoituneen ja ympäröivän kudoksen huonon uusiutumiskyvyn parantamiseen.

Sädetetyn luun happiosapaine on 5-15 mmHg, ja yhden ylipainehappi-hoitokerran aikana se nousee hetkellisesti 150-250 mmHg:en. Hoidon jälkeen happiosapaine on tasolla 20-35mmHg, mutta laskee nopeasti takaisin hypoksiselle tasolle. Kuitenkin ajoittainen happiosapaineen nousu on riittävä ärsyke stimuloimaan fibroblastien kollageenituotantoa, joka taas edistää vaskulaarista proliferaatiota ja uudissolumuodostusta haavassa «Uiskamo A, Montonen M. Osteoradionekroosi (Luentomoniste, Kirurgisen sairaalan aamu-meeting 13.5.2003). »3. On myös raportoitu, että ylipainehappihoito lisää leukosyyttien fagosytoosikykyä, estää aerobisia ja anaerobisia bakteereja ja bakteerien toksiinimuodostusta «Vudiniabola S, Pirone C, Williamson J, Goss A. Hyperbaric oxygen in the therapeutic management of osteoradionecrosis of the facial bones. Int J Oral Maxillofac Surg 2000; 29: 435-8. »21.

Seitsemänkymmentäluvulla monet tutkijat yrittivät hoitaa osteoradionekroosipotilaita pelkästään happihoidon avulla, mutta tulokset eivät olleet niin lupaavia kuin oli odotettu. Hoidolla saatiin vain lievitettyä oireita ja viivästettyä etenevää kudosnekroosia, mutta kokonaan sairautta parantavaa vaikutusta ei pystytty osoittamaan «Marx R. A new concept of the treatment of osteoradionecrosis. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 351-7. »22. Nykyään ylipainehappihoitoa käytetään tukihoitona profylaktisen antibiootin kanssa, jos sädetetystä leuasta joudutaan poistamaan hampaita. «Ylikontiola L, Oikarinen K. Saako sädehoidetusta leuasta poistaa hampaita? Suom Hammaslaakaril 1998; 14: 784-8. »17 Samoin ORN:n kirurgiseen hoitoon liitetään yleensä myös ylipainehappihoito «Jisander S, Grenthe B, Salemark L. Treatment of mandibular osteoradionecrosis by cancellous bone crafting. J Oral Maxillofac Surg 1999; 57: 936-42. »23.

Kirurginen hoito

Kun nekroottinen alue on laaja, ja siihen liittyy paljastunut luu tai patologisia murtumia, on kirurginen hoito ainoa vaihtoehto. Vaurioitunut kudos poistetaan ja rekonstruoidaan mahdollisuuksien mukaan. Mikrovaskulaarinen rekonstruktio ja erilaisten siirteiden käyttö on mahdollistanut aikaisempaa esteettisemmän ja toimivamman osteoradionekroosin hoidon. Rekonstruktioleikkaukset ovat laajoja ja vaativia. Uusimpia ORN:n hoitomuotoja on nekroottisen kudoksen radikaali kirurginen poisto ja rekonstruktio mikrovaskulaarisella siirteellä esimerkiksi potilaan omasta suoliluusta.

Osteoradionekroosia ehkäisevä hoito

Koska osteoradionekroosi on vaikeasti hoidettava ja potilaan elämänlaatua huomattavasti heikentävä sairaus, sen ehkäisy on ensisijaisen tärkeää.

Ennen sädehoitoa

Ennen sädehoidon aloitusta on tehtävä huolellinen suun, leukojen ja hampaiston kliininen ja röntgenologinen tutkimus (OPTG ja BW:t). Lisäksi olisi hyvä tietää alustavasti sädehoidon aloittamisajankohta, sädeannos ja säteilytettävä alue. Epäilyttävät periapikaali- ja muut alueet varmennetaan suunsisäisillä täydennyskuvilla ja vertailu mahdollisesti aikaisemmin otettuihin kuviin on toivottavaa.

Kaikki kariesleesiot korjataan, juurihoitoja ei suositella ainakaan periapikaalimuutoksen ollessa kyseessä, jolloin hammas mieluummin poistetaan «Malmström M, Grenman R, Mäkelä M, Ojala A, Suominen S, Syrjänen S et al. Suusyöpä. Käypä hoito -suositus 17.11.2002. Suomen Hammaslääkäriseura Apollonia ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. [http://w»10. Yleensä myös sädekentässä olevat puhkeamattomat, osittain puhjenneet, pahoin karioituneet ja parodontiittiset hampaat poistetaan «Tuominen S, Malmström M. Pään ja kaulan alueelle sädehoitoa saavan potilaan suun ja hampaiston hoito. Suom Hammaslaakaril 1991; 19: 1314-7. »24. Jos suurin osa alaleuasta joutuu sädekenttään, on huonokuntoiset alamolaarit syytä poistaa «Makkonen T. Studies on oral complications of head and neck cancer radiotherapy. Turku: Turku University, 1988. »9 «Ylikontiola L, Oikarinen K. Saako sädehoidetusta leuasta poistaa hampaita? Suom Hammaslaakaril 1998; 14: 784-8. »17. Hampaiden poistot tulisi suorittaa vähintään 2-3 viikkoa ennen sädehoidon aloittamista «Ylikontiola L, Oikarinen K. Saako sädehoidetusta leuasta poistaa hampaita? Suom Hammaslaakaril 1998; 14: 784-8. »17, samoin kuin myös ien- ja tukikudosten hoidot, jotta haavat ehtisivät parantua ennen sädehoidon aloittamista «Malmström M, Grenman R, Mäkelä M, Ojala A, Suominen S, Syrjänen S et al. Suusyöpä. Käypä hoito -suositus 17.11.2002. Suomen Hammaslääkäriseura Apollonia ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. [http://w»10.

Huonot proteesit uusitaan tai korjataan ennen sädehoidon aloittamista, jotta mahdolliset painohaavat ehtivät parantua «Tuominen S, Malmström M. Pään ja kaulan alueelle sädehoitoa saavan potilaan suun ja hampaiston hoito. Suom Hammaslaakaril 1991; 19: 1314-7. »24. Hampaallisille, mutta myös hampaattomille potilaille tulisi tehdä ruokavalioarviointi, samoin kuin heille tulisi antaa neuvoa ja tukea ottaen huomioon mahdolliset sairaudet, lääkitykset ja yhteistyökyky jatkossa. Potilaalle on selvitettävä jo ennen sädehoitoa, miten tärkeää on huolehtia suun terveydestä, ja noudattaa terveellisiä elämäntapoja. Potilasta on motivoitava lopettamaan tupakointi ja liiallinen alkoholin käyttö. Lisäksi hammaslääkärin tiivistetty seuranta kuuluu sädehoidon jälkeiseen hoitoon, ja tästä on syytä informoida potilasta jo etukäteen.

Sädehoitoa saaneen potilaan hammashoito

Pään ja kaulan alueelle sädehoitoa saaneet potilaat kärsivät usein monenlaisista suun ongelmista. Syljenerityksen vähentymisen seurauksena suu kuivuu ja näin ollen kariesriski kasvaa. Limakalvot ohentuvat ja ovat alttiita sieni-infektioille ja haavaumille. Potilaat eivät myöskään aina ole itse selvillä minne alueelle sädehoitoa on annettu, ja kuinka paljon. Tarvittaessa kannattaa selvittää potilaan saama sädeannos tilaamalla sädekartta potilaan luvalla sädehoitoklinikalta. Pään ja kaulan alueelle sädehoitoa saaneen potilaan suu tulisi tarkastaa ja antaa tarvittava hoito neljä kertaa vuodessa «Tuominen S, Malmström M. Pään ja kaulan alueelle sädehoitoa saavan potilaan suun ja hampaiston hoito. Suom Hammaslaakaril 1991; 19: 1314-7. »24.

Paikkaukset ja supragingivaalinen hammaskiven poisto voidaan tehdä normaalisti. Juurihoidoissa ja subgingivaalisen hammaskiven poiston yhteydessä tarvitaan antibioottiprofylaksia. Proteettisen hoidon suunnittelussa on käytettävä harkintaa ja aikaa, sillä esimerkiksi huonosti istuva osa- tai kokoproteesi voi aiheuttaa painaumia ja haavaumia, joiden parantuminen on hidasta. Myös suun kuivuus voi aiheuttaa epämukavuutta proteesin käytössä. Kuivan suun hoitoon voidaan käyttää Xylitol-pastilleja tai -purukumia, öljyjä tai tekosylkivalmisteita. Suun sienitulehdukset hoidetaan tavalliseen tapaan, huomioiden että potilaan kyky imeskellä tabletteja on kuivasta suusta johtuen heikentynyt «Tuominen S, Malmström M. Pään ja kaulan alueelle sädehoitoa saavan potilaan suun ja hampaiston hoito. Suom Hammaslaakaril 1991; 19: 1314-7. »24. Lisäksi potilaan motivoiminen ja ohjaaminen tehokkaaseen kotihoitoon on ensisijaisen tärkeää.

Säteilytetyn alueen kirurgiset toimenpiteet, kuten poistot, parodontologiset leikkaukset ja biopsiat, on syytä jättää spesialistille. Potilas tulee lähettää keskussairaalan suusairauksien yksikköön, jossa päätöksen hoidosta tekevät suukirurgi ja syöpätautien erikoislääkäri yhdessä «Ylikontiola L, Oikarinen K. Saako sädehoidetusta leuasta poistaa hampaita? Suom Hammaslaakaril 1998; 14: 784-8. »17. Mikäli sädehoitoa saaneelle potilaalle joudutaan tekemään kirurgisia toimenpiteitä suun alueella, ne suoritetaan sairaalassa antibioottisuojassa ja joissakin tapauksissa ylipainehappihoidon aikana. Myös erittäin atraumaattista kirurgista tekniikkaa on toteutettava.

Tärkeä rooli leukojen alueen osteoradionekroosin ehkäisyssä on potilaan lisäksi häntä hoitavalla hammaslääkärillä. Sädehoitoa saaneen potilaan hoitohistoriaan ja nykytilaan tutustuminen on ehdoton edellytys ennen kuin suunnitellaan toimenpiteitä sädehoitoa saaneelle alueelle.

Lopuksi

Osteoradionekroosi on sairaus, jonka jokapäiväisessä työssään harvemmin kohtaa. Hammaslääkäri voi kuitenkin edesauttaa tai jopa aiheuttaa ORN:n kehittymisen, mikäli hän ei osaa huomioida sädehoidettujen potilaiden erityishoitovaatimuksia. Seuraukset voivat olla potilaan kannalta kohtuuttomat jos sädehoidetusta leuasta esimerkiksi poistetaan hammas ilman tarvittavia selvityksiä, antibioottiprofylaksiaa ja mahdollista ylipainehappihoitoa. Siksi ORN:n riskitekijät ja etenkin trauman osuus osteoradionekroosin synnyssä on tärkeää tuntea.

Osteoradio-necrosis of the jaws - Etiology, symptoms, treatment and prevention

Osteoradionecrosis of the jaws is a severe disease that may sometimes proceed without symptoms. Nevertheless, patients usually have swelling in the face, ulceration of the mucous membrane and severe pain. As the disease progresses the symptoms can result in prolonged suffering. The incidence of head and neck osteoradionecrosis after tumour radiotherapy is 3-14 %. Osteoradionecrosis is a rather late complication of radiotherapy; and it is diagnosed, on average, 22 months after radiotherapy. In general, because of cases that appear many years after radiotherapy, it takes a long time to diagnose osteoradionecrosis; but most cases are diagnosed 3-12 months after radiation. The risk of developing osteoradionecrosis is greatest during the first six months following radiotherapy. After that the risk diminishes, gradually rising again after 12 months. There are several treatments for osteoradionecrosis, but treatment is very difficult to manage and time-consuming. There is no guarantee of a symptomless and stabile result. It is important to focus on prevention of osteoradionecrosis when treating oral cancer. Dentists also need to consider all possible risk factors when planning even small operations for patients treated with radiotherapy.

Kuva 1. Potilaan suunpohjan syöpä on leikattu käyttäen alaleuan osteotomia-avausta. Potilas on saanut postoperatiivisen sädehoidon, jonka seurauksena laaja osteoradionekroosi sekä ihokuolio. Myös fiksaatiolevy on paljastunut.
Kuva 2. A, B ja C. Potilas on 65-vuotias nainen, jonka vaikea alaleuan osteoradionekroosi hoidettu käyttäen verisuonitettua suoliluusiirrettä. Ongelmana ovat sädehoidon seurauksena syntyneet kudosvauriot sekä kudosten riittämättömyys, joka vaikeuttaa rekonstruktiota.
Kuva 3. A. 20-vuotiaalta mieheltä leikattiin oikean puolen kielisyöpä v. 1989 ja annettiin postoperatiivisesti 70 Gy:n sädehoito. Preoperatiivinen OPTG 1989. B. Kuusi vuotta postoperatiivisesti selvät osteoradionekroosimuutokset erityisesti oikealla alaleuassa. OPTG 1995. C. Viisi vuotta myöhemmin d. 46 on juurihoidettu. OPTG 2000. D. 15 vuotta syöpähoidon jälkeen d. 46 on jouduttu poistamaan. Nyt luu on paljaana poiston jälkeen, ja dd. 45 ja 47 prognoosi epävarma. Luu on skleroottista ja läikikästä aiemmin todettuun osteoradionekroosiin sopien. Potilas on jatkuvan erityissairaanhoitotasoisen tutkimuksen ja hoidon tarpeessa. Kuitenkin hoidossa pyritään selviämään konservatiivis-kirurgisella hoitolinjalla. OPTG 2005.
Kuva 4. A ja B. Potilas on 51-vuotias mieshenkilö, joka sai 65 Gy:n sädehoidon jälkeen oikean alaleuan rungon osteoradionekroosin. Osteoradionekroosin pohjalta syntyneen kroonisen fistelöinnin vuoksi tehty alaleuan laaja resektio sekä rekonstruktio käyttäen verisuonitettua suoliluusiirrettä. A) Postoperatiivinen OPTG 4 vuotta leikkauksen jälkeen. B) Intraoraalinen kuva, huomaa hammasharjanteen ja limakalvon muotoutuminen lähes anatomiseen muotoon.

Artikkeli perustuu Kirsi Höökin syventävinä opintoina tehtyyn opinnäytetyöhön.

Kuvat ovat erikoislääkäri Risto Kontion potilaskuvia, joiden julkaisemiseen on lupa sekä Kontiolta että potilailta.

Hyväksytty julkaistavaksi 26.4.2006

Kirsi Höök, HLL
Suu- ja leukakirurgian oppiala
Hammaslääketieteen laitos, Helsingin yliopisto
kirsi.hook@fimnet.fi
Taina Mäki, HLL
Suu- ja leukakirurgian oppiala
Hammaslääketieteen laitos, Helsingin yliopisto
taina.maki@fimnet.fi
Riitta Suuronen, Professori, LT, EHL, EL
Solu- ja kudosteknologiakeskus Regea
Biokatu 12, 33520 Tampere
riitta.suuronen@regea.fi
Risto Kontio, Leukakirurgian erikoislääkäri, LT, EL, HLL
Suu- ja leukasairauksien klinikka
Kirurgian toimiala, HUS
risto.kontio@hus.fi
Christian Lindqvist, Professori, Ylilääkäri
Suu- ja leukasairauksien klinikka, Kirurgian toimiala, HUS
Suu- ja leukakirurgian oppiala, Hammaslääketieteen laitos, Helsingin yliopisto
christian.lindqvist@hus.fi

Kirjallisuutta

  1. Store G, Larheim T. Mandibular osteoradionecrosis: A comparison of computed tomography with panoramic radiography. Dentomaxillofac Radiol 1999; 28: 295-300.
  2. Aitasalo K, Niinikoski J, Grénman R, Virolainen E. A modified protocol for early treatment of osteomyelitis and osteoradionecrosis of the mandible. Head Neck 1998; 20: 411-7.
  3. Uiskamo A, Montonen M. Osteoradionekroosi (Luentomoniste, Kirurgisen sairaalan aamu-meeting 13.5.2003).
  4. Marx R. Osteoradionecrosis, a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 283-8.
  5. Sykes L. An interim extraoral prothesis used for the rehabilitation of a patient treated for osteoradionecrosis of the mandible: A clinical report. J Prosthet Dent 2001; 86: 130-4.
  6. Epstein J, Wong F, Stevenson-Moore P. Osteoradionecrosis: Clinical experience and proposal for classification. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45: 104-10.
  7. Marunick M, Donat T, Ahmad S, Jakobs J. Total maxillary osteoradionecrosis after adjuvant neutron radiotherapy: A clinical report . J Prosthet Dent 1998; 79: 617-20.
  8. Store G, Boysen M. Mandibular osteoradionecrosis, clinical behaviour and diagnostic aspects, Clin Otolaryngol 2000; 25: 378-84.
  9. Makkonen T. Studies on oral complications of head and neck cancer radiotherapy. Turku: Turku University, 1988.
  10. Malmström M, Grenman R, Mäkelä M, Ojala A, Suominen S, Syrjänen S et al. Suusyöpä. Käypä hoito -suositus 17.11.2002. Suomen Hammaslääkäriseura Apollonia ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim. [http://www.kaypahoito.fi/]
  11. Lozza L, Cerrotta A, Gardani G, Marie M, Russo A, Kenda R et al. Analysis of risk factors mandibular bone radionecrosis after exclusive low dose-rate brachytherapy for oral cancer. Radiother Oncol 1997; 44: 143-7.
  12. Peterson L, Ellis E, Hupp J, Tucker M. Contemporary oral and maxillofacial surgery, 4. pianos. St. Louis, Missouri: Mosby, 2003: 405-12.
  13. Curi M, Lauria L. Osteoradionecrosis of the jaws: A retrospective study of the background factors and treatment in 104 cases. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55: 540-4.
  14. Jereczek-Fossa B, Caribaldi C, Catalano G, D`Onofrio A, De Pas T, Bocci C et al. Analysis of mandibular dose distribution in radiotherapy for oropharyngeal cancer : dosimetric and clinical results in 18 patients. Radiother Oncol 2003; 66: 49-56.
  15. Thorn J, Hansen H, Specht L, Bastholt L. Osteoradionecrosis of the jaws: Clinical characteristics and relation to the field of irridation. J Oral Maxillofac Surg 2000; 58: 1088-93.
  16. Celik N, Wei F, Chen H, Cheng M, Huang W, Tsai F et al. Osteoradionecrosis of the mandible after oromandibular cancer surgery. Plas Reconstr Surg 2002; 109:1875-80.
  17. Ylikontiola L, Oikarinen K. Saako sädehoidetusta leuasta poistaa hampaita? Suom Hammaslaakaril 1998; 14: 784-8.
  18. Cavez J, Adkinson C. Adjunctive hyperbaric oxygen in irritated patients requiring dental extractions: Outcomes and complications. J Oral Maxillofac Surg 2001; 59: 518-22.
  19. Ajankohtaista: Bisfosfonaatit ja leukojen osteonekroosin riski. Suom Hammaslaakaril 2005: 22: 1338-9.
  20. Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): Is this phossy jaw of the 21st Century? J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 682-9.
  21. Vudiniabola S, Pirone C, Williamson J, Goss A. Hyperbaric oxygen in the therapeutic management of osteoradionecrosis of the facial bones. Int J Oral Maxillofac Surg 2000; 29: 435-8.
  22. Marx R. A new concept of the treatment of osteoradionecrosis. J Oral Maxillofac Surg 1983; 41: 351-7.
  23. Jisander S, Grenthe B, Salemark L. Treatment of mandibular osteoradionecrosis by cancellous bone crafting. J Oral Maxillofac Surg 1999; 57: 936-42.
  24. Tuominen S, Malmström M. Pään ja kaulan alueelle sädehoitoa saavan potilaan suun ja hampaiston hoito. Suom Hammaslaakaril 1991; 19: 1314-7.