Suomen Hammaslääkärilehti

Uusien hoitomenetelmien arviointi tieteelliseltä ja kliiniseltä kannalta

Suomen Hammaslääkärilehti
2004;11(5):290-297
Per Ramberg ja Kaj Stoltze

Uusia hoitomenetelmiä esitellään jatkuvasti, ja hammaslääkärin täytyy voida luottaa siihen, että niistä saatavilla oleva tieto on perusteltua ja oikeaa. Tieteellinen dokumentaatio on usein kuitenkin puutteellista ja vaikeasti tulkittavaa, ja se vaikeuttaa uuden hoitomuodon tehon arviointia.

Uusia hoitomenetelmiä arvioitaessa on niitä mm. verrattava vakiintuneisiin menetelmiin, mutta eri hoitomuotojen välisillä tilastollisesti merkitsevillä eroilla ei aina ole kliinistä merkitystä.

Parodontaali-infektion hallintaan kehitetään tulevaisuudessa varmastikin uusia antiseptisiä ja mahdollisesti myös anti-inflammatorisia aineita. Joitakin aineita voidaan todennäköisesti lisätä hammastahnoihin. Paikallisantiseptit kehittyvät todennäköisesti niin, että niiden antaman lisätehon kliininen merkitys on nykyistä ratkaisevampi. Tulevista uusista hoitomenetelmistä huolimatta potilaan halu ja kyky pitää yllä hyvää suuhygieniaa on edelleen ratkaiseva pitkäaikaisen hoitotuloksen saavuttamiseksi.

Gingiviitin ja parodontiitin hoito tähtää ensisijaisesti hampaita ympäröivän tulehduksen vähentämiseen tasolle, jossa parodontaalikudoksen tuhoutuminen pysähtyy. Parodontaali-infektion hallinta perustuu erilaisiin hoitomenetelmiin, joiden tarkoituksena on poistaa bakteeripeitteet hampaiden pinnalta tai vähentää niitä.

Vakiintuneet hoitomenetelmät perustuvat bakteeripeitteiden poistamiseen mekaanisin keinoin, siis depuraatioon käsi-instrumenteilla tai ultraäänilaitteella. Se on kuitenkin teknisesti vaativaa ja aikaa vievää, ja siksi tulokset usein vaihtelevat. Parodontaalikirurgia voi vaikeapääsyisissä kohdissa parantaa hoitotulosta «Caffesse RG, Sweeney PL, Smith BA. Scaling and root planing with and without periodontal flap surgery. J Clin Periodontol 1986; 13: 205-210. »1 «Lindhe J, Westfelt E, Nyman S, Socransky SS, Heijl L, Bratthall G. Healing following surgical/non-surgical treatment of periodontal disease: A clincal study. J Clin Periodontol 1982; 9: 115-128. »2.

Onnistuneen, pitkäaikaisen hoitotuloksen saavuttaminen vaatii lisäksi potilaalta hyvää suuhygieniaa. Parodontaalihoidon jälkeen onkin äärimmäisen tärkeää, että potilaan kanssa sovitaan yksilöllisistä määräaikaistarkastuksista, jotta mahdollinen tulehduksen uusiutuminen voidaan todeta ja hoitaa «Axelsson P, Lindhe J. The significance of maintenance care in the treatment of periodontal disease. J Clin Periodontol 1981; 8: 281-294. »3.

Koska plakin ja hammaskiven poisto on vaikeaa, voi joskus olla aiheellista yhdistää mekaaniseen hoitoon antiseptisiä aineita tai antibiootteja. Supragingivaalisen tulehduksen hoitoon on olemassa plakkiin todistetusti tehoavia antiseptisiä aineita, joita käytetään hammastahnoissa ja suuvesissä «Kornman KS. Antimicrobial agents. State-of-the-science review. In: Löe H, Kleinman DV (eds.). Dental plaque control measures and oral hygiene practices. IRL Press Ltd. Oxford-Washington DC 1986: 121-1»4 «Van der Ouderaa FJG. Anti-plaque agents. Rationale and prospects for prevention of gingivitis and periodontal disease. J Clin Periodontol 1991; 18: 447-454. »5 «Ramberg P, Furuichi Y, Sherl D, Volpe AR, Nabi N, Gaffar A, Lindhe J. The effect of triclosan on developing gingivitis. J Clin Periodontol 1995; 22: 442-448. »6.

Viime vuosina on kehitetty uusia lääkemuotoja parodontiitin paikalliseen antibioottihoitoon «Greenstein G, Polson A. The role of local drug delivery in the management of periodontal disease: a comprehensive review. J Periodontol 1998; 69: 507-520. »7 «Kinane DF, Radvar M. A six-month comparison of three periodontal local antimicrobial therapies in persistent periodontal pockets. J Periodontol 1999; 70: 1-7. »8. Annostelemalla antibiootti paikallisesti suoraan ientaskuun saadaan subgingivaaliseen plakkiin huomattavasti suurempi pitoisuus kuin systeemisellä annostelulla. Samalla minimoidaan antibiootin yleisvaikutukset potilaaseen. Kun aikaisemmin hoidolla tähdättiin vain parodontaali-infektion poistamiseen, pyritään nykyisin kehittämään hoitomuotoja, joilla on vähemmän haittoja, kuten ienvetäytymiä, hammaskaulojen vihlomista jne. Näillä hoitomenetelmillä on myös menetetyn parodontaalikudoksen uudismuodostus mahdollista. Potilaillakin on entistä suuremmat vaatimukset; parodontiitin hoidon lisäksi he odottavat esteettisesti hyvää tulosta.

GTR (guided tissue regeneration), yleisemmin kalvoterapia, on esimerkki menetetyn kiinnityksen uudelleenkasvuun tähtäävästä tekniikasta «Gottlow J. Periodontal regeneration. In: Lang NP, Karring T (eds.). Proceedings of the 1st European Workshop on Periodontology. Quintessence Publishing Co Ltd. London 1994: 172-192. »9 «Hammarström L. Enamel matrix, cementum development and regeneration. J Clin Periodontol 1997; 24: 658-668. »10. Periaatteena on luoda juurisementille ja juurikalvolle mahdollisuus kasvaa haava-alueelle ienleikkauksen jälkeen ja kiinnittyä depuroituun juuren pintaan muodostamaan uutta kiinnitystä.

Viime vuosina kehitetty toinen regeneraatiomenetelmä perustuu kiilleproteiinin annosteluun ienleikkauksen yhteydessä depuroidulle juurenpinnalle «Heijl L, Heden G, Svärdström G, Östgren A. Enamel matrix derivative (Emdogain®) in the treatment of intrabony periodontal defects. J Clin Periodontol 1997; 24: 705-714. »11. Juuren kehityksen aikana vapautuvat proteiinit saavat ympäröivän kudoksen aloittamaan juurisementin ja juurikalvon muodostuksen.

Uusien hoitomenetelmien arviointi

Miten arvioida uutta tuotetta tai hoitomenetelmää? Mitä parodontaalisairauden tai sen etenemisen mittaria käytetään ja miten potilaan subjektiivinen arvio hoitotuloksesta eroaa hammaslääkärin "objektiivisesta" arviosta? Hampaiden menetys on parodontiitin äärimmäinen seuraamus. Hoitamatonta parodontiittia sairastavat menettävät keskimäärin 0,2-0,4 hammasta vuodessa, hoidetut taas 0,01-0,05 hammasta «Wennström JL, Serino G, Lindhe J, Eneroth L, Tollskog G. Periodontal conditions of adult regular dental care attendants. A 12-year longitudinal study. J Clin Periodontol 1993; 13: 714-722. »12 «Papapanou PN, Wennström JL, Gröndahl K. A 10-year retrospective study of periodontal disease progression. J Clin Periodontol 1989; 16: 403-411. »13. Vaihtelua on kuitenkin paljon, ja muutamat harvat yksilöt menettävät suurimman osan hampaista «Lindhe J, Okamoto H, Yoneyama T, Haffajee A, Socransky SS. Longitudinal changes in periodontal disease in untreated subjects. J Clin Periodontol 1989; 16: 662-670. »14 «Axelsson P, Lindhe J, Nyström B. On the prevention of caries and periodontal disease. Results of a 15-year longitudinal study in adults. J Clin Periodotol 1991; 18: 182-189. »15.

Jos hoitomenetelmää arvioidaan käyttäen hampaiden menetystä parodontiitin mittarina, tarvitaan hyvin pitkäkestoisia tutkimuksia. Hampaiden menetys täytyy siksi korvata muuttujilla, jotka paljon aikaisemmin ilmaisevat parodontaalisairauden esiintymisen ja etenemisen sekä hampaiden menetyksen riskin myöhemmin. Esimerkkejä tällaisista muuttujista (surrogaattiparametreista) ovat kiinnitystaso, ientaskujen syvyys, verenvuoto, märkävuoto, liikkuvuus, ienvetäytymät ja luureunan muutokset röntgenkuvassa. Nämä rekisteröintimenetelmät kuvaavat eri tavoin ja vaihtelevan asteisesti parodontaalisairauden esiintymistä. Suoranaisia hampaiden kiinnityskudoksen tuhoutumisen mittareita ovat vain kiinnityskato ja röntgenkuvassa havaittavat luureunan muutokset. Muut muuttujat kuvaavat vain parodontaalikudosten tulehdusastetta, mutta ne eivät kuvaa varsinaisesti sairauden etenemistä, siis kiinnityksen menetystä.

Hampaiden menetys parodontaalisairauden mittarina on ns. "true endpoint". Esimerkiksi verenvuodon, ientaskun syvyyden tai kiinnitystason muutokset ovat korvaavia kliinisiä muuttujia (ns. "surrogate endpoints"), joilla kuvataan sairauden etenemistä. Ongelmana on, ettemme tiedä varmasti, miten hyvin "true endpoint" -muuttuja ja käyttämämme korvaava muuttuja (surrogaattiparametri) korreloivat keskenään. Tämä voi johtaa taloudellisten voimavarojen joustamattomaan käyttöön hoidossa. Jos esimerkiksi kaikille hoidoille annetaan yhtä paljon voimavaroja, on riski, että tärkeät hoidot jäävät liian vähälle. Toisin sanoen syntyy ylihoidon riski, jos annettavan hoidon vaikutus "true endpoint" -muuttujaan on pieni.

Taulukossa «Kudostuhon jatkumista ennustavat kliiniset muuttujat.»1 on esimerkki parodontaalikiinnityksen menettämisriskistä sen mukaan, onko havaittavissa märkävuotoa, verenvuotoa tai 6 mm tai syvempiä ientaskuja vai ei. Käsite sensitiivisyys ilmaisee kiinnityksen menetyksen todennäköisyyttä, kun tietty muuttuja antaa positiivisen löydöksen. Niinpä vertavuotavassa kohdassa on 30 %:n riski menettää kiinnitystä «Lang NP, Joss A, Orsanic T, Gusberti FA, Siegrist BE. Bleeding on probing. A predictor for the progression of periodontal disease? J Clin Peri-odontol 1986; 13: 590-596. »16. Spesifisyys taas ilmaisee, miten suuri todennäköisyys on, ettei menetetä kudosta, jos ei havaita märkävuotoa, verenvuotoa tai 6 mm tai syvempiä taskuja. Sairauden merkit eivät ilmeisestikään merkitse sairauden etenemistä, kun taas sairauden merkkien puuttuminen on melko hyvä takuu kiinnityksen säilymisestä.

Tieteelliselle dokumentaatiolle asetettavat vaatimukset

Uusia tutkimustuloksia voi joskus olla vaikeaa arvioida, erityisesti jos on vähän kokemusta tieteellisten julkaisujen tai raporttien tulkinnasta. Tietoa saamme pääasiassa tuotteiden valmistajien enemmän tai vähemmän asiallisesti perustelluista esitteistä, joissa luvataan hyviä hoitotuloksia. Jotta uutta hoitomuotoa kyetään arvioimaan, täytyy tieteellisen dokumentaation perustua tutkimuksiin, joiden muoto, toteutus ja tulkinta täyttävät tietyt vaatimukset. Kaikki tutkimukset eivät niitä täytä. Siispä uuden hoitomuodon arvoa on joskus vaikea päätellä «Pocock SJ. Clinical trials. A practical approach. John Wiley amp Sons Inc. Chichester, England 1986. »17.

Tieteellisesti oikein tehdyn kliinisen tutkimuksen täytyy täyttää satunnaistetulle kontrolloidulle tutkimukselle (Randomized Controlled Trial, RCT) asetettavat vaatimukset. Kaikilla ennalta määrätyt vaatimukset, ns. sisäänottokriteerit, täyttävillä yksilöillä tulee olla yhtä suuri mahdollisuus tulla valituksi koe- tai verrokkiryhmään (randomized) «Faktaruutu»4). Verrokkiryhmä, jota useimmiten hoidetaan jollain vakiintuneella hoitomuodolla, on olennaisen tärkeä uuden hoitomenetelmän tehon arvioimiseksi (controlled) «Pocock SJ. Clinical trials. A practical approach. John Wiley amp Sons Inc. Chichester, England 1986. »17.

Joskus tieteellisyyden vaatimasta satunnaisesta valinnasta luovutaan esimerkiksi ottamalla tutkimukseen uusia koehenkilöitä sillä perusteella, että he hakeutuvat klinikalle hoitoon. Silloin potilasryhmä ei ole satunnaisesti valittu vaan valikoitunut. Näin käy varsinkin, jos koehenkilöille tarjotaan taloudellisesti edullista hoitoa tai he asuvat tutkimusta tekevän laitoksen lähellä. Tällaisen "case series" -tutkimuksen tulosten ei voida sanoa pätevän potilaisiin yleensä, vaan ainoastaan tutkimukseen osallistuneiden tyyppisiin. Erityisellä potilasryhmällä saatujen hoitotulosten ei voi odottaa toistuvan samanlaisina esimerkiksi iältään, sukupuolijakaumaltaan, koulutukseltaan, sairauden vakavuudelta jne. erilaisella ryhmällä.

Ruotsissa arvioidaan parhaillaan laajasti hammaslääketieteen eri hoitomenetelmiä. Tätä työtä tekevän laitoksen SBU:n (Statens beredning för medicinsk utvärdering) tehtävänä on mm. arvioida lukuisien, spesifisten hoitomenetelmien tehoa tieteellisen kirjallisuuden perusteella. Hoitomenetelmän väitetyn tehon todistamiseksi SBU vaatii, että se perustuu näyttöön (evidence based), eli tutkimusten pitää täyttää tietyt vaatimukset tullakseen hyväksytyiksi väitteen tieteellisiksi perusteiksi «Rökning och ohälsa i munnen. En evidensbaserad kunskapssammanställning. Rapport nr 157. SBU 2002. »18.

Kun useat tutkimukset täyttävät tieteelliset vaatimukset, mutta yksittäisten tutkimusten tulokset eivät esimerkiksi liian pienen koeryhmän vuoksi riitä luotettavan arvioinnin pohjaksi, voidaan käyttää meta-analyysiä. Siinä useiden samantyyppisten tutkimusten tulokset yhdistetään ja analysoidaan erityisillä tilastollisilla menetelmillä. Tämä analyysimuoto voi olla arvokas, kun joltain erityisalueelta on suhteellisen paljon tieteellistä dokumentaatiota. Meta-analyysillä voidaan tehdä luotettavampia päätelmiä tutkittavan hoitomenetelmän tuloksista. Johtopäätökset perustuvat silloin toisistaan riippumattomissa tutkimuslaitoksissa tehtyihin eri tutkimuksiin. Niin sanotuissa monikeskustutkimuksissa monta tutkimuskeskusta noudattaa samaa tutkimussuunnitelmaa. Tämän etuna on, että potilaista saadaan edustavampi otos ja nähdään, miten yhdenmukaisia tuloksia eri keskuksista saadaan «Pocock SJ. Clinical trials. A practical approach. John Wiley amp Sons Inc. Chichester, England 1986. »17. Monikeskustutkimuksissa saadaan helpommin kokoon riittävä määrä potilaita, joilla esimerkiksi on jokin erityinen sairaus, ja näin voidaan tehdä luotettavampia tilastollisia analyysejä.

Kliininen ja tilastollinen merkitsevyys

Useimmissa tieteellisissä tutkimuksissa analysoidaan tutkimustulokset erilaisin tilastollisin menetelmin. Jos analyysi osoittaa, että kahden eri hoitomenetelmän ero on tilastollisesti merkitsevä, katsotaan yleensä, että toinen hoito on toista parempi. Ongelmana on kuitenkin, että tilastollinen analyysi perustuu tilastomatematiikkaan ja olettamuksiin, jotka eivät aina kuvaa kliinisesti tärkeitä näkökohtia. Tilastollista merkitsevyystestiä käytetään, kun halutaan tutkia, voidaanko väittää, että kahdella tai useammalla hoitomuodolla on eroa vai voiko havaittu ero yhtä hyvin johtua sattumasta. On tärkeätä tietää, että mitä useampia yksilöitä on osallistunut tutkimukseen, sitä pienemmät kliiniset erot voidaan osoittaa tilastollisesti merkitseviksi. Tilastollisen merkitsevyystestin tulos riippuu paljolti siitä, montako yksilöä tutkimuksessa on mukana.

Tulosten tulkinnan tulee perustua tilastolliseen analyysiin, mutta ratkaisevaa on uuden hoitomenetelmän kliininen merkitys. Millimetrin muutaman kymmenesosan ero ientaskujen syvyydessä voi olla tilastollisesti merkitsevä, mutta sillä ei välttämättä ole kliinistä merkitystä.

Kliinisen tutkimuksen suunnittelussa on olennaista määritellä, millaista hoitotulosten eroa pidetään kliinisesti huomionarvoisena. Power-analyysin avulla voidaan laskea, montako yksilöä tutkimuksessa pitää olla, jotta etukäteen määritetyllä varmuudella voitaisiin todeta ero. Power-analyysi on siis tärkeä työkalu otoksen kokoa määritettäessä «Pocock SJ. Clinical trials. A practical approach. John Wiley amp Sons Inc. Chichester, England 1986. »17.

Ryhmän keskiarvo vai yksittäinen ientasku

Tutkimustulokset esitellään usein keskiarvoina, eikä silloin aina ilmene, miten hoito on vaikuttanut yksittäisiin henkilöihin tai ientaskuihin. Tietyt yksilöt/ientaskut reagoivat joko hyvin huonosti tai erittäin hyvin hoitoon. Etteivät poikkeavat hoitotulokset peittyisi keskiarvoihin, täytyy tulokset esittää myös taulukkoina ja kaavakuvina, joista ilmenee hoidon vaikutus yksittäiseen yksilöön tai ientaskuun. Hoidon tehoa voidaan kuvata esimerkiksi erilaisiin parodontaalisiin sairausluokkiin ryhmiteltyjen/jaoteltujen yksilöiden tilanteen muutoksina. Kahden eri hoitomuodon vaikutukset voidaan havainnollistaa myös kaavakuvalla, jossa esitetään kiinnitystason muutokset suhteessa ientaskujen lähtösyvyyteen, esimerkiksi 3 mm, 4-6 mm ja 7 mm tai enemmän «»1 «Ramberg P, Rosling B, Serino G, Hellström MK, Socransky SS, Lindhe J. The long-term effect of systemic tetracycline used as an adjunct to non-surgical treatment of advanced peri-odontitis. J Clin Peri»19. Tällainen kuvaileva statistiikka antaa monivivahteisemman kuvan eri hoitomuotojen tehosta verrattuna siihen, että kiinnitystason muutokset esitetään kummankin hoitomuodon tulosten keskiarvoina, kuten useimmiten on tapana.

Toinen tapa kuvata tutkimustuloksia on laskea luottamusväli (CI). Luottamusväli ilmaisee rajat, joiden sisällä todellisten arvojen ennalta määrätyllä varmuudella voidaan olettaa olevan, esimerkiksi jollain hoidolla saavutettu keskimääräinen taskujen madaltuminen tai uudiskiinnitys. Useimmiten ilmoitetaan 95 %:n luottamusväli, toisin sanoen on vain 5 %:n riski, että todellinen (oikea) arvo ei sijoitu luottamusvälin ylä- ja alarajan väliin. Jos halutaan verrata kahta hoitomuotoa ja todetaan, että keskimääräinen taskusyvyyden ero on 0,3 mm ja että eri hoitomuotojen eron vastaavan 95 %:n luottamusvälin alarajaksi lasketaan -0,1 mm ja ylärajaksi 0,7 mm, luottamusväliin sisältyy 0 (nolla). Silloin voimme sanoa, että todellisuudessa kahden tutkitun hoitomuodon välillä ei ole eroa. Jos rajojen väliin ei sisältyisi 0, voisimme sen sijaan sanoa, että oletettavasti (95 %:n varmuudella ja 5 %:n epävarmuudella) hoitomuotojen välillä on eroa. Keskimääräisen eron suuruusluokka voidaan siis ilmaista, mutta ei sitä, mitä se todellisuudessa on. Viimeinen esimerkki kuvaa riittävän selvästi, että ero voi hyvin olla tilastollisesti pitävä, mutta saavutettu vaikutus ei silti ansaitse paljonkaan huomiota kliinisestä näkökulmasta.

Oikeanlaisen tutkimusryhmän valinta on myös tärkeätä, kun halutaan tutkia tietyn hoidon vaikutusta. Jos halutaan tutkia uuden suuhygieniamenetelmän vaikutusta, pitää koehenkilöt valita ryhmästä, joiden suuhygienia on puutteellinen. Jos koehenkilöiden suuhygienia on hyvä, voidaan tuskin odottaa eroa eri hoitomuotojen välillä. Tällaisella koeryhmällä voi olla vaikea osoittaa, että esimerkiksi antiseptistä ainetta sisältävällä hammastahnalla olisi vaikutusta. Siksi suuhygieniatuotteita usein tutkitaankin maailman vähemmän kehittyneissä maan-osissa, joissa esiintyy enemmän plakkia ja gingiviittiä ja hoidon teho tulee paremmin esille. Vastaavia vaikutuksia ei sen sijaan voida osoittaa kehittyneempien maiden asukkailla, joiden suuhygienia ja myös suun terveys on huomattavasti parempi.

Uudet hoitomenetelmät ja etiikka

On tärkeää, että käyttöön ottamamme uudet hoitomenetelmät ovat yhtä hyviä (tai parempia) kuin vakiintuneet menetelmät. Jokaiselle hoidon tarjoajalle täytyy olla itsestään selvää, ettei hän ota käyttöön uusia hoitomuotoja ennen kuin on varmaa, ettei potilas joudu kärsimään vahinkoa ja että uudella hoitomuodolla potilaan tila paranee, eikä ainakaan tule huonommaksi kuin vakiintuneilla hoitomuodoilla. Toisaalta uusia hoitomenetelmiä otetaan käyttöön kustannusten säästämiseksi ja kivun ja ajankäytön vähentämiseksi, vaikkei hoitotulos olisikaan parempi. Tosin uudet hoitomenetelmät tahtovat olla suhteellisen kalliita, riippumatta siitä, kuinka hyvin niiden teho on dokumentoitu.

Käyttämällä tieteellistä tarkastelutapaa uusia hoitomenetelmiä kokeiltaessa voidaan näiden menetelmien luotettavuutta arvioida paremmin. Näin voidaan estää tehottomiksi ja jopa haitallisiksi osoittautuvien menetelmien vakiintuminen käyttöön. Hammaslääketieteen alalla on esimerkiksi tehty kokeellisia tutkimuksia, joita nykyisen näkemyksen mukaan pidettäisiin epäeettisinä, vaikkakaan esimerkkejä suorastaan vahingollisista hoidoista tuskin on nykyaikana.

Teknologian nopea kehitys on myös tuonut markkinoille hoitomuotoja, joiden väitetyn tehon dokumentaatio on enemmän tai vähemmän virheellinen. Yksi esimerkki on parodontaalihoitoon tarkoitettu laserlaite, jonka CE-merkintä käsitetään viralliseksi käytön hyväksynnäksi. Varsinaisesti tämä merkintä tarkoittaa, että laite täyttää sähkölaitteille asetettavat vaatimukset, etteivät hammaslääkäri ja potilas joudu hengenvaaraan laitetta käytettäessä. (Samat normit koskevat myös pölynimureita ja pesukoneita).

Infektion hoitomenetelmien arviointi

Tavallinen ja sähköhammasharja

Supragingivaalisen plakin mekaaninen poistaminen on tärkein yksittäinen gingiviitin ja parodontiitin hoitotoimi. Hampaiden puhdistamisen päämäärä on plakin poistaminen. Useita erilaisia sähköhammasharjoja on kehitetty ajatellen sekä teknisiä vaikeuksia että potilailta vaadittavaa pitkäjänteisyyttä «Frandsen A. Mechanical oral hygiene practices. In: Löe H, Kleinman DV (eds.). Dental plaque control measures and oral hygiene practices. IRL Press Ltd. Oxford-Washington DC 1986: 93-116. »20.

Sähköhammasharjan plakinpoistokyvyn arvioimiseksi on tärkeätä suunnitella tutkimus siten, että asetettuun kysymykseen saadaan vastaus. Koehenkilöillä ei saa olla liian hyvä suuhygienia. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus edellyttää, että sähköhammasharjan (testattava) tehoa verrataan vakiintuneeseen menetelmään, tässä tapauksessa tavalliseen hammasharjaan (verrokki).

Viime vuosina on tehty useita eri tavoin suunniteltuja tutkimuksia. Tulokset osoittavat kauttaaltaan, että sähköhammasharjat poistavat plakkia paremmin kuin tavalliset harjat «Van der Weiden GA, Timmerman MF, Danser MM, van der Velden, U. In: Proceedings of the European Workshop on Mechanical plaque Control. Lang NP, Attström R, Löe H (eds.). Quintessence Publishing Co Ltd.»21 «Heanue M, Deacon SA, Deery C, Robinson PG, Walmsley AD, Worthington HV, Shaw WC. Manual versus powered toothbrushing for oral health (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Update Software. Oxfor»22.

Miten suurista eroista on kysymys ja mitä muuttujia on käytetty? Vaikka sähköhammasharja näyttää poistavan plakkia paremmin kuin tavallinen, on tärkeämpää tutkia, miten paljon se vaikuttaa gingiviittiin ja ajan kuluessa myös parodontiittiin. Eräässä sähkö- ja tavallista hammasharjaa vertailevassa tutkimuksessa «Cronin M, Dembling W, Warren PR, King DW. A 3-month clinical investigation comparing the safety and efficacy of a novel electric toothbrush (Braun Oral-B 3D Plaque Remover) with a manual toothbrush. A»23 päädyttiin tulokseen, että sähköhammasharja vähensi kolmessa kuukaudessa merkitsevästi plakkia ja gingiviittiä verrattuna tavalliseen harjaan. Näillä harjausmenetelmillä plakki ja gingiviitti vähenivät kolmessa kuukaudessa 7 ja 4 % «Plakin, gingiviitin ja verenvuodon prosentuaalinen väheneminen kolmen kuukauden kuluttua.»2. Plakin ja gingiviitin ero erityisesti approksimaalipinnoilla oli vastaavasti 8 ja 4 %. Gingivaali-indeksillä (GI) ilmaistuna gingiviitti väheni approksimaalipinnoilla 0,17 yksikköä sähköhammasharjaa käyttäneiden ryhmässä ja 0,14 yksikköä verrokkiryhmän vastaavilla hammaspinnoilla «»2. Näiden harjausmenetelmien välinen gingiviitin vähenemisen ero oli tilastollisesti merkitsevä, ja se voidaan ilmaista myös siten, että sähköhammasharjaryhmän koehenkilöillä oli kolmen kuukauden kuluttua 3-4 approksimaalipinnalla vähemmän tulehdusta kuin verrokeilla. Toisin sanoen on olennaista tulkita tilastollisen tutkimustuloksen kliininen merkitys. Prosenttilukuja pitää aina tulkita varoen. Kahdeksankymmentä prosenttia ei mistään on ei mitään. Kliinisen muuttujan todellinen muutos ja sen kliininen merkitys pitää aina huomioida. Verenvuotoindeksin pieneneminen «Faktaruutu»4neljästä kolmeen prosenttiin on 25 %:n vähennys, mutta sitä tuskin voidaan pitää kliinisesti merkityksellisenä.

Antibioottihoito

Infektiotautien hoitoon kuuluu usein antibioottihoito. Koska parodontiitin tiedetään liittyvän hampaiden pintojen ja ientaskujen bakteeripeitteisiin, on luonnollista harkita antibioottien käyttöä .

Systeemistä antibioottihoitoa yhdistettynä perinteiseen mekaaniseen hoitoon on käytetty vuosia. Yksimielisen käsityksen mukaan systeeminen antibioottihoito perinteisen hoidon lisänä ei merkittävästi paranna kroonisen parodontiitin hoitotuloksia. Useissa tutkimuksissa on antibioottien lisävaikutukseksi esimerkiksi kliiniseen kiinnitystasoon todettu keskimäärin 0,3-0,4 mm verrattuna perinteiseen hoitoon «Ramberg P, Rosling B, Serino G, Hellström MK, Socransky SS, Lindhe J. The long-term effect of systemic tetracycline used as an adjunct to non-surgical treatment of advanced peri-odontitis. J Clin Peri»19 «Listgarten MA, Lindhe J, Hellden L. Effect of tetracycline and/ or scaling on human periodontal disease. J Clin Periodontol 1978; 5: 246-271. »24 «Lindhe J, Liljenberg B, Adielsson B. Effect of long-term tetracycline therapy on human periodontal disease. J Clin Periodontol 1983; 10: 590-601. »25 «Herrera D, Sanz M, Jepsen SJ, Needleman IG, Roldán S. A systemic review of the effect of systemic antimicrobials as an adjunct to scaling and root planing in periodontitis patients. J Clin Periodotol »26.

Paikallishoito antibiooteilla ja antiseptisillä aineilla

Antibioottien ja antiseptisten aineiden annosteluun suoraan ientaskuun on kehitetty useita uusia menetelmiä. Yksi tämän hoitomuodon ongelma on parodontaali-infektiossa erittyvä ientaskuneste. Tulehtuneesta ientaskusta voi tunnin aikana erittyä 40-kertainen nestemäärä ientaskun tilavuuteen verrattuna. Kun ientaskuun annostellaan lääkettä, se alkaa heti huuhtoutua pois, ja sen pitoisuus pienenee nopeasti alle hoitotason «Stoltze K. Elimination of Elyzol® 25% Dentalgel matrix from peri-odontal pockets. J Clin Periodontol 1995; 22: 185-187. »27. Ientaskunesteen proteiinit neutraloivat nopeasti tietyt antiseptiset aineet, kuten klooriheksidiinin.

Liittämällä vaikuttavat aineet erityisiin kuljetinaineisiin, joista aktiivinen aine erittyy hitaasti, voidaan ientaskussa pitää yllä hyvin suuria pitoisuuksia pitkän aikaa.

Ientaskujen paikalliseen antibi- ootin annosteluun on nykyisin markkinoilla Elyzol®-dentaaligeeli (jossa on 25 % metronidatsolia) ja Atridox® (jossa on 8,8 % doksisykliiniä). Muitakin paikallisia antibiootteja kokeillaan, ja näiden hoitomuotojen odotetaan kehittyvän edelleen.

PerioChip® taas on ientaskuun laitettava, resorboituva, antiseptistä klooriheksidiiniä sisältävä lastu, josta klooriheksidiiniä vapautuu 7-10 päivää.

Tunnusomaista näille valmisteille on aktiivisen aineen pieni määrä. PerioChipissä® on 2,5 mg klooriheksidiiniä lastua kohden, kun taas suun huuhteluliuoksessa sitä käytetään päivittäin 30-40 mg.

Myös Atridoxissa® lääkkeen kokonaisannos on pieni, noin 40 mg, niiden 10 päivän aikana, jolloin sitä vapautuu, kun taas systeemisellä annostuksella saadaan noin 1 000 mg. Vaikka lastussa ja geelissä on suhteellisen vähän vaikuttavaa ainetta, saadaan ientaskuun huomattavasti suurempi pitoisuus kuin esimerkiksi ientaskun klooriheksidiinihuuhtelulla tai doksisykliinin systeemisellä annostelulla.

Elyzol®-dentaaligeeli

Tutkimuksissa on osoitettu, että Elyzol®-käsittely subgingivaaliseen depuraatioon yhdistettynä tuo tietyn lisävaikutuksen pelkkään depuraatioon verrattuna. Griffiths ym. «Griffiths GS, Smart GJ, Bulman JS, Weiss G, Schrowder J, Newman HN. Comparison of clinical outcomes following treatment of chronic adult periodontitis with subgingival scaling or subgingival scaling p»28 osoittivat, että lisävaikutus ilmaistuna taskujen madaltumisena oli 0,5 mm ja kliinisen kiinnityksen lisääntymisenä 0,4 mm eli samaa suuruusluokkaa kuin metronidatsolin systeemisellä annostelulla. Depuraatioryhmässä 42 % ja Elyzol®-geelillä ja depuraatiolla hoidetuilla 35 % ientaskuista oli vertavuotavia. Verenvuodon vähenemisen ero eri hoidoilla oli yhdeksän kuukauden kuluttua 9 %. Tätäkin tulosta on punnittava arvioitaessa paikallisen antibioottihoidon kliinistä merkitystä «Griffiths GS, Smart GJ, Bulman JS, Weiss G, Schrowder J, Newman HN. Comparison of clinical outcomes following treatment of chronic adult periodontitis with subgingival scaling or subgingival scaling p»28.

Tulosten luotettavuutta arvioitaessa on tärkeätä, että tutkimus on hyvin suunniteltu ja tehty. Kliiniset muuttujat, kuten ientaskujen ja kiinnitystason mittaukset, ovat alttiita mittausvirheille. Edellä mainitussa tutkimuksessa pyrittiin tekemään kaikki kliiniset rekisteröinnit mahdollisimman yhdenmukaisesti. Yksilöllisten kiskojen avulla voitiin jokainen rekisteröinti kaikilla tutkimuskerroilla tehdä samoista mittauspisteistä, jotka oli merkitty kiskoon. Tutkimuksessa käytettiin myös ns. split mouth -järjestelyä eli leuan toinen puoli hoidettiin depuraation ja Elyzol®-geelin yhdistelmällä ja toinen pelkällä depuraatiolla. Jokainen potilas oli siis oma verrokkinsa. Se on etu, koska eri yksilöiden hoitovasteiden erot voivat olla suuret.

Doksisykliinihoito

Doksisykliini on tetrasykliinijohdos ja Atridoxin® vaikuttava aine. Atridox® annostellaan depuraation jälkeen paikallisesti ientaskuun. Toisin kuin Elyzol®-geeli, Atridox® pitää yllä suurta doksisykliinipitoisuutta ientaskuissa noin kymmenen päivää. Pitoisuudet ovat niin suuret, että tämä systeemisesti annosteltuna bakteriostaattinen aine saa bakterisidisiä ominaisuuksia.

Vastikään julkaistussa tutkimuksessa «Wennström JL, Newman HN, Macneill SR, Killoy WJ, Griffiths GS, Gillam DG, Krok L, Needleman JG, Weiss G, Garrett S. Utilisation of locally delivered doxycycline in non-surgical treatment of chronic pe»29 Atridox® perinteisen depuraation lisänä 5 mm ja syvemmissä taskuissa ei madaltanut taskuja merkitsevästi enemmän, mutta lisäsi merkitsevästi enemmän kiinnitystasoa kuin pelkkä depuraatio. Atridoxilla® hoidettujen yli 5 mm ientaskujen syvyys oli keskimäärin 0,2 mm pienempi ja kiinnitys lisääntynyt keskimäärin 0,3 mm enemmän kolmen kuukauden kuluttua kuin pelkällä depuraatiolla hoidetuissa taskuissa. Prosentteina ilmaistuna kiinnitys oli lisääntynyt 2 mm tai enemmän 38 %:ssa Atridox®-ryhmän ientaskuista ja 30 %:ssa depuraatioryhmän taskuista.

Kolmen kuukauden kuluttua 5 mm tai syvempiä taskuja oli Atridox®-ryhmässä jäljellä 42 % ja depuraatioryhmässä 50 %. Hoitomuotojen vaikutuksen ero kolmen kuukauden kuluttua oli siis pieni ja samantasoinen kuin systeemisellä antibioottihoidolla saatava.

Paikallishoito klooriheksidiinillä, PerioChip®, on suhteellisen uusi menetelmä «Soskolne WA, Heasman PA, Stabholz A, Smart GJ, Palmer M, Flashner N, Newman HN. Sustained local delivery of chlorhexidine in the treatment of periodontitis. A multi-center study. J Periodontol 1997; 6»30 «Killoy WJ. The use of locally-delivered chlorhexidine in the treatment of periodontitis. Clinical results. J Clin Periodontol 1998; 25: 953-958. »31. Soskolnen ym. «Soskolne WA, Heasman PA, Stabholz A, Smart GJ, Palmer M, Flashner N, Newman HN. Sustained local delivery of chlorhexidine in the treatment of periodontitis. A multi-center study. J Periodontol 1997; 6»30 tutkimuksessa ilmeni, että 5 mm ja syvemmät ientaskut madaltuivat depuraation ja PerioChipin® yhdistelmällä enemmän kuin pelkkällä depuraatiolla. PerioChipillä® ja depuraatiolla taskut madaltuivat keskimäärin 0,4 mm enemmän kuin pelkällä depuraatiolla. Tutkijat osoittivat myös, että lisävaikutus oli suurempi normaalisti vaikeasti depuroitavissa syvissä, 7 mm ja syvemmissä taskuissa. Tieto on kliinisesti merkityksellinen, koska juuri syvissä taskuissa tulehdus helposti uusiutuu.

PerioChipin® vaikutuksen edelleen arvioimiseksi sitä kannattaa kuitenkin verrata samantyyppisiin hoitoihin, kuten paikallisantibiootteihin. Salvi ym. «Salvi GE, Mombelli A, Mayfield L, Rutar A, Suvan J, Garrett S, Lang NP. Local antimicrobial therapy after initial periodontal treatment. A randomized clinical trial comparing three biodegradable susta»32 vertasivat PerioChipin® tehoa Elyzol® ja Atridox®-paikallishoitoihin. Kaikille tutkimuspotilaille tehtiin ensin perinteinen depuraatio. Potilaat tutkittiin uudelleen 2-4 kuukauden kuluttua, ja kaikki 5 mm tai syvemmät taskut käsiteltiin joko PerioChipillä®, Elyzolilla® tai Atridoxilla®. Kolmen kuukauden kuluttua tehdyssä tarkastuksessa hoitomuotojen välillä todettiin tilastolliset erot, mutta ne olivat kliinisesti katsottuina vähäiset «Kiinnitystason muutos 5 mm ja syvemmissä taskuissa 18 viikon kuluttua.»3. Tutkimusta on vaikea tulkita, koska yhtään taskua, joka perushoidon jälkeen oli edelleen 5 mm tai syvempi, ei hoidettu uudelleen pelkällä depuraatiolla. Eri liitännäishoitojen vaikutusta ei siis voitu verrata perinteiseen depuraatioon. Yhteenvetona voidaan todeta, että paikallisilla antibiooteilla/antisepteillä saatu lisävaikutus on kliinisesti katsoen vähäinen, eivätkä tulokset juuri eroa esimerkiksi systeemisellä antibioottihoidolla saavutetuista «Pavia M, Nobile CG, Angelillo IF. Meta-analysis of local tetracycline in treating chronic periodontitis. J Periodontol 2003; 74: 916-932. »33.

Parodontaalinen kudosregeneraatio

Resorboituvia kalvoja (GTR, Guided Tissue Regeneration,) ja/tai kiilleproteiinia (Emdogain®) käytetään tilanteissa, joissa perinteisellä parodontaalikirurgialla ei ole odotettavissa hyväksyttävää tulosta joko vaurion laajuuden vuoksi tai esteettisistä syistä. Useista tutkimuksista tehty meta-analyysi on osoittanut, että vertikaalisiin luutaskuihin saadaan uudiskudosta kasvattavilla tekniikoilla keskimäärin 1 mm enemmän kliinistä kiinnitystä kuin vastaavilla perinteisillä leikkauksilla. Vastaava lisävaikutus on raportoitu myös hoidettaessa alakuutosten bukkaalisia II asteen furkaatioleesioita. Yläposkihampaiden approksimaalifurkaatiot eivät kuitenkaan ole parantuneet paremmin kuin perinteisilläkään hoitomuodoilla «Heijl L, Heden G, Svärdström G, Östgren A. Enamel matrix derivative (Emdogain®) in the treatment of intrabony periodontal defects. J Clin Periodontol 1997; 24: 705-714. »11 «Pontoriero R, Wennström J, Lindhe J. The use of barrier membranes and enamel matrix proteins in the treatment of angular bone defects. J Clin Periodontol 1999; 26: 833-840. »34 «Jepsen S, Eberhard J, Herrera D, Needleman I. A systematic review of guided tissue regeneration for peri-odontal furcation defects. What is the effect of guided tissue regeneration compared with surgi»35 «Trombelli L, Heitz-Mayfield LJ, Needleman I, Moles D, Scabbia A. A systematic review of graft materials and biological agents for periodontal intraosseous defects. J Clin Periodontol 2002; 29 (Suppl 3»36.

Vaikka nykyiset regeneraatiomenetelmät näyttävät johtavan perinteisiä menetelmiä parempaan hoitotulokseen, ne ovat herkkiä tekniikkavirheille. Useiden kontrolloitujen tutkimusten perusteella ei ole odotettavissa 1 mm kiinnityksen lisäystä suurempaa lisävaikutusta. Vaurion laajuus vaikuttaa paranemiseen. Matala ja laaja luutasku, jossa on vähän seinämiä jäljellä, paranee huonommin, käytettiin regeneraatiotekniikkaa tai ei. Kapeat, syvät taskut, joissa on useita luuseinämiä, voivat parantua hyvin perinteiselläkin hoidolla, kun vain juuren pinta saadaan depuroiduksi. Sellaisissa tapauksissa yhden millimetrin kiinnityksen lisäys ei ehkä merkitse paljoakaan, eikä regeneraatiohoito kannata. Ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa arvioidaan pelkästään kliinisesti rekisteröityä kiinnityksen lisääntymistä, eikä sitä voi pitää todellisen sidekudoskiinnityksen palautumisen merkkinä. Tasku on voinut parantua muodostamalla pitkän liitosepiteelin, ja luudefekti on vaihtelevassa määrin täyttynyt luulla. Ei myöskään ole tieteellistä näyttöä siitä, että regeneraatiohoidon jälkeen parantunut parodontaalivaurio olisi vastustuskykyisempi parodontiitin uusiutumiselle kuin perinteisesti hoidettu.

Tulevaisuuden uudet hoitomuodot

Parodontaali-infektion hoitoon voidaan odottaa kehitettävän uusia antiseptisiä ja mahdollisesti myös anti-inflammatorisia aineita. Joitakin niistä lisätään todennäköisesti hammastahnoihin. Paikalliskäyttöön kehitetään varmastikin antimikrobiaineiden annostelumuotoja, joilla saadaan kliiniseltä merkitykseltään suurempi lisävaikutus kuin nykyisillä.

Suuri tulevaisuuden haaste on myös kehittää uusia regeneraatiomenetelmiä, joilla voitaisiin muodostaa sekä pehmytkudosta että luuta ja parodontaalikiinnitystä. Luun ja parodontaalikiinnityksen uudismuodostus on tällä hetkellä rajallista ja riippuu vaurion muodosta. Luutaskun seinämät vaikuttavat ratkaisevasti siihen, paljonko uutta luuta voi muodostua. Nykyisillä hoitomenetelmillä ei saada palautettua alkuperäistä kiinnitystä millään hoitokeinolla, jos hampaan kaikilta pinnoilta luuta on tuhoutunut tasaisesti (horisontaalinen luukato).

Tulevaisuuden tarjoamista uusista hoitomenetelmistä huolimatta potilaan halu ja kyky pitää yllä hyvää suuhygieniaa on kuitenkin edelleen ratkaiseva hoitotuloksen säilymiselle.

Evaluation of new treatment methods from a scientific and clinical point of view

Treatment of gingivitis and periodontitis focuses on reduction of inflammation to a level where further breakdown of the periodontal tissues is arrested. Most established methods of treatment are, however, technically demanding and time-consuming. Several new treatment methods include various adjunctive measures, i.e. electric toothbrushes as well as antiseptics and antibiotics for subgingival application to improve the effect of the mechanical treatment.

New treatment methods should be developed and documented in accordance with a high level of scientific standards. When a clinical trial is designed, it is important that the outcome of the application of a new treatment method can be weighed against an established method. Moreover, the periodontal condition of the subjects recruited for the trial and the periodontal parameters selected for examination must match the treatment method under investigation.

The fact that a statistical analysis shows a significant difference when the outcomes of various treatments are compared does not necessarily mean that the difference is of clinical importance. Whether statistical analysis results in a significant difference or not may depend on several factors, i.e. the number of patients included in the study as well as their initial periodontal condition.

Kuva 1. Kiinnityskudosmuutos eri taskusyvyysryhmille 12 kuukauden jälkeen.
Kuva 2. Gingivaali-indeksin (GI) muutos. Alkutilanne - 3 kuukautta. *= merkitsevä ero sähköhammasharjan ja tavallisen hammasharjan välillä (p < 0,05).
Taulukko 1. Kudostuhon jatkumista ennustavat kliiniset muuttujat.
SensitiivisyysSpesifisyys
Märkävuoto0,02 0,92
Verenvuoto taskumittauksessa0,30 0,99
Taskusyvyys 6 mm tai enemmän 0,250,92
Taulukko 2. Plakin, gingiviitin ja verenvuodon prosentuaalinen väheneminen kolmen kuukauden kuluttua.
Kaikki pinnat Approksimaalipinnat
* = tilastollisesti merkitsevä ero (p < 0,05)
Sähköharja Tavall. harjaSähköharja Tavall. harja
Plakki 15* 8 15* 7
Gingiviitti 16* 12 14* 12
Verenvuoto 65 56 64 55
Taulukko 3. Kiinnitystason muutos 5 mm ja syvemmissä taskuissa 18 viikon kuluttua.
Hoito Alkutilanne 4 kkMuutosMuutos Atridoxiin® verrattuna
Elyzol® 5,01±0,35 4,98±0,34 0,03±0,10 p =0,014
PerioChip® 5,25±0,46 5,09±0,42 0,16±0,12 p = 0,078
Atridox® 4,61 0,26 4,28±0,23 0,33±0,23*
Taulukko 4. Faktaruutu
Sanojen selityksiä
Sisäänottokriteerit Kriteerit, jotka henkilön tulee täyttää, että hänet kelpuutetaan koehenkilöksi, esimerkiksi ikä, sukupuoli, yleisterveys, hampaiden lukumäärä, parodontiitin esiintyminen
Verenvuotoindeksi Verenvuotoindeksi ilmoitetaan yleensä prosentteina eli esimerkiksi ientaskumittauksessa vertavuotavien pintojen prosentuaalinen osuus
Sensitiivisyys (herkkyys) = positiivinen testi kiinnityksen menetykselle eli niiden osuus sairaista, joilla testitulos on positiivinen (oikeat positiiviset)
Spesifisyys (tarkkuus) = negatiivinen testi sille, että kiinnitystä ei menetetä eli niiden osuus terveistä, joilla testi-tulos on negatiivinen (oikeat negatiiviset)

Suom. Reija Lahtinen

Per Ramberg
Lektor, övertandläkare, odont dr
Avdelningen för parodontologi, Odontologiska fakulteten
Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet
Box 450, SE-405 30 Göteborg, Sverige
Per.Ramberg@odontologi.gu.se
Kaj Stoltze
Lektor, Ph d.
Avdelningen för parodontologi, Odontologisk institut
Köpenhamns universitet
Nørre alle 20, DK-2200 Köpenhamn, Danmark
ks@odont.ku.dk

Kirjallisuutta

  1. Caffesse RG, Sweeney PL, Smith BA. Scaling and root planing with and without periodontal flap surgery. J Clin Periodontol 1986; 13: 205-210.
  2. Lindhe J, Westfelt E, Nyman S, Socransky SS, Heijl L, Bratthall G. Healing following surgical/non-surgical treatment of periodontal disease: A clincal study. J Clin Periodontol 1982; 9: 115-128.
  3. Axelsson P, Lindhe J. The significance of maintenance care in the treatment of periodontal disease. J Clin Periodontol 1981; 8: 281-294.
  4. Kornman KS. Antimicrobial agents. State-of-the-science review. In: Löe H, Kleinman DV (eds.). Dental plaque control measures and oral hygiene practices. IRL Press Ltd. Oxford-Washington DC 1986: 121-142.
  5. Van der Ouderaa FJG. Anti-plaque agents. Rationale and prospects for prevention of gingivitis and periodontal disease. J Clin Periodontol 1991; 18: 447-454.
  6. Ramberg P, Furuichi Y, Sherl D, Volpe AR, Nabi N, Gaffar A, Lindhe J. The effect of triclosan on developing gingivitis. J Clin Periodontol 1995; 22: 442-448.
  7. Greenstein G, Polson A. The role of local drug delivery in the management of periodontal disease: a comprehensive review. J Periodontol 1998; 69: 507-520.
  8. Kinane DF, Radvar M. A six-month comparison of three periodontal local antimicrobial therapies in persistent periodontal pockets. J Periodontol 1999; 70: 1-7.
  9. Gottlow J. Periodontal regeneration. In: Lang NP, Karring T (eds.). Proceedings of the 1st European Workshop on Periodontology. Quintessence Publishing Co Ltd. London 1994: 172-192.
  10. Hammarström L. Enamel matrix, cementum development and regeneration. J Clin Periodontol 1997; 24: 658-668.
  11. Heijl L, Heden G, Svärdström G, Östgren A. Enamel matrix derivative (Emdogain®) in the treatment of intrabony periodontal defects. J Clin Periodontol 1997; 24: 705-714.
  12. Wennström JL, Serino G, Lindhe J, Eneroth L, Tollskog G. Periodontal conditions of adult regular dental care attendants. A 12-year longitudinal study. J Clin Periodontol 1993; 13: 714-722.
  13. Papapanou PN, Wennström JL, Gröndahl K. A 10-year retrospective study of periodontal disease progression. J Clin Periodontol 1989; 16: 403-411.
  14. Lindhe J, Okamoto H, Yoneyama T, Haffajee A, Socransky SS. Longitudinal changes in periodontal disease in untreated subjects. J Clin Periodontol 1989; 16: 662-670.
  15. Axelsson P, Lindhe J, Nyström B. On the prevention of caries and periodontal disease. Results of a 15-year longitudinal study in adults. J Clin Periodotol 1991; 18: 182-189.
  16. Lang NP, Joss A, Orsanic T, Gusberti FA, Siegrist BE. Bleeding on probing. A predictor for the progression of periodontal disease? J Clin Peri-odontol 1986; 13: 590-596.
  17. Pocock SJ. Clinical trials. A practical approach. John Wiley amp Sons Inc. Chichester, England 1986.
  18. Rökning och ohälsa i munnen. En evidensbaserad kunskapssammanställning. Rapport nr 157. SBU 2002.
  19. Ramberg P, Rosling B, Serino G, Hellström MK, Socransky SS, Lindhe J. The long-term effect of systemic tetracycline used as an adjunct to non-surgical treatment of advanced peri-odontitis. J Clin Periodontol 2001; 28: 446-452.
  20. Frandsen A. Mechanical oral hygiene practices. In: Löe H, Kleinman DV (eds.). Dental plaque control measures and oral hygiene practices. IRL Press Ltd. Oxford-Washington DC 1986: 93-116.
  21. Van der Weiden GA, Timmerman MF, Danser MM, van der Velden, U. In: Proceedings of the European Workshop on Mechanical plaque Control. Lang NP, Attström R, Löe H (eds.). Quintessence Publishing Co Ltd. London 1998: 138-155.
  22. Heanue M, Deacon SA, Deery C, Robinson PG, Walmsley AD, Worthington HV, Shaw WC. Manual versus powered toothbrushing for oral health (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Update Software. Oxford 2003: Issue 3.
  23. Cronin M, Dembling W, Warren PR, King DW. A 3-month clinical investigation comparing the safety and efficacy of a novel electric toothbrush (Braun Oral-B 3D Plaque Remover) with a manual toothbrush. Am J Dent 1998; 11: 17-21.
  24. Listgarten MA, Lindhe J, Hellden L. Effect of tetracycline and/ or scaling on human periodontal disease. J Clin Periodontol 1978; 5: 246-271.
  25. Lindhe J, Liljenberg B, Adielsson B. Effect of long-term tetracycline therapy on human periodontal disease. J Clin Periodontol 1983; 10: 590-601.
  26. Herrera D, Sanz M, Jepsen SJ, Needleman IG, Roldán S. A systemic review of the effect of systemic antimicrobials as an adjunct to scaling and root planing in periodontitis patients. J Clin Periodotol 2002; 29 (Suppl 3): 136-139.
  27. Stoltze K. Elimination of Elyzol® 25% Dentalgel matrix from peri-odontal pockets. J Clin Periodontol 1995; 22: 185-187.
  28. Griffiths GS, Smart GJ, Bulman JS, Weiss G, Schrowder J, Newman HN. Comparison of clinical outcomes following treatment of chronic adult periodontitis with subgingival scaling or subgingival scaling plus metronidazole gel. J Clin Periodontol 2000; 27: 910-917.
  29. Wennström JL, Newman HN, Macneill SR, Killoy WJ, Griffiths GS, Gillam DG, Krok L, Needleman JG, Weiss G, Garrett S. Utilisation of locally delivered doxycycline in non-surgical treatment of chronic peri-odontitis. A comparative multi-center trial in 2 treatment approaches. J Clin Periodontol 2001; 28: 753-761.
  30. Soskolne WA, Heasman PA, Stabholz A, Smart GJ, Palmer M, Flashner N, Newman HN. Sustained local delivery of chlorhexidine in the treatment of periodontitis. A multi-center study. J Periodontol 1997; 68: 32-38.
  31. Killoy WJ. The use of locally-delivered chlorhexidine in the treatment of periodontitis. Clinical results. J Clin Periodontol 1998; 25: 953-958.
  32. Salvi GE, Mombelli A, Mayfield L, Rutar A, Suvan J, Garrett S, Lang NP. Local antimicrobial therapy after initial periodontal treatment. A randomized clinical trial comparing three biodegradable sustained release polymers. J Clin Periodontol 2002; 29: 540-550.
  33. Pavia M, Nobile CG, Angelillo IF. Meta-analysis of local tetracycline in treating chronic periodontitis. J Periodontol 2003; 74: 916-932.
  34. Pontoriero R, Wennström J, Lindhe J. The use of barrier membranes and enamel matrix proteins in the treatment of angular bone defects. J Clin Periodontol 1999; 26: 833-840.
  35. Jepsen S, Eberhard J, Herrera D, Needleman I. A systematic review of guided tissue regeneration for peri-odontal furcation defects. What is the effect of guided tissue regeneration compared with surgical debridement in the treatment of furcation defects? J Clin Periodontol 2002; 29 (Suppl 3): 103-116.
  36. Trombelli L, Heitz-Mayfield LJ, Needleman I, Moles D, Scabbia A. A systematic review of graft materials and biological agents for periodontal intraosseous defects. J Clin Periodontol 2002; 29 (Suppl 3): 117-135.