Tunnetko Marfan-oireyhtymän?

Taustaa

Marfan-oireyhtymä on harvinainen sidekudossairaus. Sen esiintymistiheydeksi on arvioitu 2-3:10 000 «Judge DP, Dietz HC. Marfan´s syndrome. Lancet 2005; 366: 1965-76. »1. Marfan-oireyhtymä ei kuulu suomalaiseen tautiperintöön, mutta sen geneettistä taustaa on aktiivisesti tutkittu maassamme. Suomalainen tutkijaryhmä paikansi sairauden geenivirheen kromosomiin 15 «Kainulainen K, Pulkkinen L, Savolainen A, Kaitila I, Peltonen L. Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome. N Engl J Med 1990; 323: 152-9. »2. Sittemmin sen syyksi osoitettiin geenivirhe FBN-1 -geenissä, joka koodaa fibrilliiniä, mikrofibrillien yhtä proteiinia «Kainulainen K, Karttunen L., Puhakka L, Sakai L, Peltonen L. Mutations in the fibrillin gene responsible for dominant ectopia lentis and neonatal Marfan syndrome. Nat Genet 1994; 6: 64-9. »3 «Dietz HC, Loeys B, Carta L, Ramirez F. Recent progress towards a molecular understanding of Marfan syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 139: 4-9. »4. Hiljattain taudin ilmiasun moninaisuutta on alettu paremmin ymmärtää, kun käsitys fibrilliinin roolista elastisten säikeiden proteiinina on laajentunut. Nyt tiedetään fibrilliinin osallistuvan myös solujen toimintoja säätelevän tärkeän kasvutekijän signalointiin. Kyseessä on TGFß eli transformoiva kasvutekijä ß «Dietz HC, Loeys B, Carta L, Ramirez F. Recent progress towards a molecular understanding of Marfan syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 139: 4-9. »4. Siten on ymmärrettävissä havainto, että osalla Marfan-potilaista geenivirhe ei sijaitsekaan itse fibrilliinigeenissä vaan transformoivan kasvutekijän reseptorigeenissä, TGFBR2:ssa «Mizuguchi T, Collod-Beroud G, Akiyama T, Abifade M, Harada N, Morisaki T ym. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nat Genet 2004; 36: 855-60. »5. Marfan-oireyhtymä periytyy vallitsevasti, mutta uusien mutaatioiden osuus on huomattava eli noin 25 % «Judge DP, Dietz HC. Marfan´s syndrome. Lancet 2005; 366: 1965-76. »1. Tämä korostaa myös hammaslääkärien valppauden merkitystä oireyhtymän riittävän varhaisessa diagnostiikassa.

Diagnoosi ja oireyhtymän kliininen kuva

Marfan-oireyhtymän diagnoosikriteereistä on kansainvälisesti sovittu vuonna 1996 «De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RCM, Pyeritz RE. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 1996; 62: 417-26. »6. Ne ilmenevät taulukossa «Marfan-oireyhtymän diagnoosikriteerit . »1, joka on suomeksi julkaistu myös Invalidiliiton julkaisemassa, Marfan-oireyhtymää käsittelevässä "Harvinaiset" -oppaassa vuonna 2004. Taulukko julkaistaan tässä Invalidiliiton luvalla.

Marfaanikon raajat, sormet ja varpaat ovat yleensä pitkät muuhun vartaloon nähden. Nivelet voivat olla ylitaipuvat ja skolioosi on yleinen vaiva. Usein he ovat likinäköisiä ja silmän ongelmina ovat myös linssin luksaatio ja verkkokalvon irtoaminen. Oireyhtymän riittävän aikainen diagnosointi on kuitenkin tärkeintä siksi, että saataisiin estetyksi kuolemaan johtavat aorttakomplikaatiot. Marfaanikoilla voidaan jo lapsuudessa todeta erilaisia sydänläppävikoja. Iän myötä kehittyy aorttaläpän vuoto sekä nousevan aortan laajentuma ja lopulta repeämä varhaisessa aikuisiässä. Nykyisin potilaat elävät keskimäärin lähes normaalin mittaisen elämän, sillä verenkiertoelimistön tilaa seurataan tarkkaan ja potilaita voidaan hoitaa aortan laajenemista hidastavin lääkkein sekä läppä- ja verisuoniproteesein «Judge DP, Dietz HC. Marfan´s syndrome. Lancet 2005; 366: 1965-76. »1. Lääkkeistä käytetyimpiä ovat beetasalpaajat, mutta ACE-estäjä losartan saattaa osoittautua näitä tehokkaammaksi «Kainulainen K, Pulkkinen L, Savolainen A, Kaitila I, Peltonen L. Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome. N Engl J Med 1990; 323: 152-9. »2 «Travis J. Old drug, new hope for Marfan syndrome. Science 2006; 312: 36-7. »7.

Kasvojen luusto ja purennan kehitys

Marfan-oireyhtymän aiheuttamia luustomuutoksia ovat mm. pitkäkasvuisuus, raajojen pituus, rintakehän kehityspoikkeamat ja skolioosi. Sille tyypillisiä piirteitä on kuvattu myös kasvojen ja leukojen luustossa «»1. Näistä tunnetuimmat ovat pitkäkasvoisuus, korkea ja kapea suulaki sekä alaleuan retrognatia «Westling L, Mohlin B, Bresin A. Craniofacial manifestations in the Marfan syndrome: palatal dimensions and a comparative cephalometric analysis. J Craniofac Genet Dev Biol 1998; 18: 211-8. »8. Vuonna 2004 belgialaiset tutkijat raportoivat kasvojen luuston ominaispiirteistä, jotka perustuivat 26 marfaanikon lateraalikallokuvista tehtyihin mittauksiin. He havaitsivat, että Marfan-oireyhtymässä alaleuka oli tavallista pienempi kondyyliä lukuun ottamatta ja alaleuka oli muodoltaan vähemmän kulmikas kuin vertailuaineistossa. Koko alaleuka oli alas ja taakse kiertynyt ja sen seurauksena alakasvokorkeus oli suurempi kuin kontrolleilla. Suulaki oli keskimäärin lyhyt ja merkittävästi korkeampi kuin verrokeilla «De Coster P, De Pauw G, Martens L, De Paepe A. Craniofacial structure in Marfan syndrome: a cephalometric study. Am J Med Genet 2004; 131A: 240-8. »9.

Leukojen pienuudesta johtuen hammaskaarille syntyy ahtautta «»2. Kapea ja korkea suulaki, hampaiston ahtaus ja taakse kiertyvä alaleuka ovat toisaalta yleisiä tai melko yleisiä löydöksiä koko väestössä eikä niiden perusteella tehdä Marfan-diagnoosia. Näiden tekijöiden olemassaolo, kun samalla yksilöllä on muita, diagnostisesti merkityksellisempiä oireyhtymän piirteitä «Marfan-oireyhtymän diagnoosikriteerit . »1, voi kuitenkin osaltaan edesauttaa päätöstä ohjata hänet lisätutkimuksiin esimerkiksi perinnöllisyyslääkärin vastaanotolle. Kapea, korkea suulaki ja hampaiston ahtaus potilaalla, joka on pitkäkasvuinen, pitkäraajainen ja mahdollisesti likinäköinen, herättävät epäilyn Marfan-oireyhtymästä. Näin tulisi olla viimeistään silloin, jos joku suvussa on kuollut aortan repeymään (dissekaatioon).

Jonkin asteisina vastaavat leukojen ja hampaiston piirteet ovat varsin yleisiä lapsilla, jotka hengittävät suun kautta. Suuhengittäjillä kieli on usein alhaalla suuontelossa eikä sen paine normaaliin tapaan kehitä suulakea ja ylähammaskaarta. Näin suulaki jää kapeaksi ja korkeaksi ja ylähammaskaari pieneksi, mistä seuraa hampaiden ahtautta. Edelleen tilaan liittyy usein avautuva kasvumalli eli alaleuka kiertyy alas ja taakse kasvun myötä. Nämä piirteet säilyvät myös aikuisiässä. Koska Marfan-oireyhtymä näyttää aiheuttavan pitkäkasvoisuutta samaan tapaan kuin suuhengitys, ne vaikuttanevat yhdessä esiintyessään voimakkaasti kasvojen ja purennan kehittymiseen. Kirjallisuudessa onkin viitteitä siitä, että ainakin osalla Marfan-potilaista nenähengitys olisi vaikeutunut «Cistulli PA, Sullivan CE. Influence of maxillary morphology on nasal airway resistance in Marfan´s syndrome. Acta Otolaryngol 2000; 120: 410-3. »10.

Kallo ja keskikasvot kasvavat eri mekanismilla kuin raajojen luut. Niissä ei ole etukallonpohjaa lukuun ottamatta rustoisia kasvukeskuksia, vaan ne koostuvat useista litteistä luista ja niiden välisistä sidekudossaumoista, joissa kasvu pääosin tapahtuu. Saumoissa syntyy sitä enemmän uutta luutta mitä voimakkaammin ne venyttyvät esimerkiksi kasvojen alueen lihasten vaikutuksesta. On arveltu, että Marfan-oireyhtymässä kudokset eivät pystyisi reagoimaan tavalliseen tapaan tällaiseen venytykseen tai lihasvoima voisi olla jonkin verran tavallista vähäisempi. Tämä selittäisi myös alaleuan pienuuden, sillä sen kasvu tapahtuu valtaosin luun pinnalla juuri lihasvoiman ohjaamana. Alaleuasta suurin osa syntyy suoran luutumisen kautta samalla mekanismilla kuin kasvojen ja päälaen luut, mutta sen nivelpäissä on rustoa, joka osin käyttäytyy kuin pitkien luiden kasvurustot. Voitaisiinkin olettaa, että pitkäraajaisilla marfaanikoilla olisi myös pitkä alaleuka. Vaikka kirjallisuuden mukaan alaleuan pienuus on oireyhtymälle tyypillistä, on myös päinvastaista tilaa eli progeniaa kuvattu «De Coster P, De Pauw G, Martens L, De Paepe A. Craniofacial structure in Marfan syndrome: a cephalometric study. Am J Med Genet 2004; 131A: 240-8. »9.

Leukanivelet

Leukanivelen toimintahäiriöt ovat yleisiä sidekudossairauksissa, joille on tyypillistä nivelten yliliikkuvuus. Näitä ovat mm. Ehlers-Danlos -oireyhtymä sekä Marfan-oireyhtymä. Belgialaiset julkaisivat vuonna 2005 tutkimuksen, johon osallistui aikuisia näistä molemmista ryhmistä «De Coster PJ, Van den Berghe LI, Martens LC. Generalized joint hypermobility and temporomandibular disorders: inherited connective tissue disease as a model with maximum expression. J Orofac Pain 2005»11. Heistä yli 70 %:lla oli kasvojen alueen ongelmia, mutta vain 13 % oli hakeutunut hoitoon. Yleisimpiä diagnooseja olivat purentalihasten kiputila, leukanivelen välilevyn toimintahäiriö ja leukanivelen kiputila, ja usein tehtiin useampi kuin yksi näistä diagnooseista. Äänet leukanivelestä suuta avattaessa ja suljettaessa sekä nivelen yliliikkuvuus olivat yleisempiä sidekudossairauksista kärsivillä kuin verrokeilla.

Samasta aiheesta on toinenkin tutkimus. Vuonna 2004 julkaistiin 350 saksalaiselle marfaanikolle tehdyn kyselyn tulokset «Bauss O, Sadat-Khonsari R, Fenske C, Engelke W, Schwetska-Polly R. Temporomandibular joint dysfunction in Marfan syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 97: 592-8. »12. Vastanneista vähän yli puolella oli leukaniveltensä kanssa ongelmaa ja neljännes heistä kärsi leukanivelen sijoiltaan menosta. Muita ongelmia olivat leukanivelen äänet ja kipu leukaa liikuttaessa. Osa potilaista tutkittiin kliinisesti ja magneettikuvauksen avulla ja yleisin löydös heillä oli välilevyn dislokaatio, joka saattoi olla tois- tai molemminpuoleinen ja luonteeltaan joko palautuva tai palautumaton. Yleinen diagnoosi oli myös leukanivelen artroosi.

Huomionarvoista on, että saman tutkimuksen valikoimattomista kontrolleista kolmannes vastasi kärsivänsä kasvojen alueen kivuista, leukanivelen naksumisesta jne. Harvinaisempaa on kuitenkin leukanivelen sijoiltaan meno. Se, että neljänneksellä marfaanikoista oli ollut tällainen ongelma kerran tai toistuvasti, kuvannee hyvin nivelten yliliikkuvuutta. Merkillepantavaa on myös, että saksalaistutkimuksen potilaista peräti 12 % kertoi leukaniveliä korjatun kirurgisesti. Raportista ei valitettavasti ilmene, mitä toimenpiteitä oli tehty ja millä menestyksellä. Purentafysiologisia vaivoja voidaan useimmiten helpottaa purentakiskolla, joka valmistetaan stabilisaatiokiskon tyyppiseksi.

Hampaiden muodostuminen ja rakenne

Hampaiden muodostuminen on ainutkertainen, mutkikkaasti säädelty tapahtuma. Toistaiseksi ei tiedetä, että fibrilliini-proteiineja koodaavat geenit FBN-1 (jonka mutaatiot aiheuttavat Marfan-oireyhtymän) tai FBN-2 (jonka mutaatiot aiheuttavat ilmiasultaan samantyyppisen, hyvin harvinaisen taudin CCA:n eli kongenitaalisen kontraktaraalisen araknodaktylian) kuuluisivat lukuisten hampaan kehitystä säätelevien perintötekijöiden joukkoon «Gene expression in tooth. [http://bite-it.helsinki.fi/]. »13. Osalla marfaanikoista geenivirhe on TGFBR2-geenissä, joka koodaa solun pinnalla sijaitsevaa reseptorivalkuaista. Fibrilliini ja tämä reseptorimolekyyli ovat toisiinsa kytköksissä siten, että reseptoriin kiinnittyvä TGFß-kasvutekijä on itse sitoutuneena soluväliaineen fibrilliini-perheen valkuaiseen. Näin fibrilliini näyttää säätelevän TGFß:n aktivoitumista «Dietz HC, Loeys B, Carta L, Ramirez F. Recent progress towards a molecular understanding of Marfan syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 139: 4-9. »4.

TGFß-kasvutekijät säätelevät kasvua monella tapaa mm. estämälla solujen jakautumista, ohjaamalla verisuonten kehittymistä ja tasapainottamalla soluväliaineen tuottoa. TGFß-kasvutekijät ovat tärkeitä luun muodostuksessa ja hampaan kehityksessä «Prime SS, Pring M, Davies M, Paterson IC. TGF-? signal transduction in oro-facial health and non-malignant disease (part I). Crit Rev Oral Biol Med 2004; 15: 324-36. »14. Niillä on merkityksensä myös suulaen sulkeutumisessa sikiöaikana, ja kirjallisuudessa onkin mainintoja suulakihalkioista Marfan-oireyhtymän yhteydessä «De Coster PJA, Martens LCM, De Paepe A. Oral manifestations of patients with Marfan syndrome: A case-control study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93: 564-72. »15.

Odontoblasteissa ilmennetään myös TGFBR2-geeniä. Mielenkiintoista on, että sen toiminnan estämisen on todettu nopeuttavan hampaiden muodostusta hiirillä «Prime SS, Pring M, Davies M, Paterson IC. TGF-? signal transduction in oro-facial health and non-malignant disease (part I). Crit Rev Oral Biol Med 2004; 15: 324-36. »14, ja voidaankin spekuloida tämän ilmiön ainakin osin selittävän marfaanikoilla raportoitua hampaiden pitkäjuurisuutta. Toisaalta belgialaistutkijoiden mukaan hampaiden juuret voisivat kehittyä pitkiksi johtuen fibrilliinin puutteesta hammasta ympäröivässä sidekudoksessa, jos sen tehtävänä on vastaanottaa kudoksen kuormitusta ja rajoittaa sen kasvua «De Coster PJ, Martens LC, De Paepe A. Oral manifestations of congenital fibrillin deficiency: pathogenesis and clinical diagnostics. Pediatr Dent 2004; 26: 535-7. »16. Tällöin hampaiden pitkänomainen muoto ja raajojen pituus saisivat toisiaan muistuttavan selityksen kudostasolla.

Hampaiden juurten ja pulpaonteloiden muodon poikkeavuuksia on marfaanikoilla tavallista enemmän ja samoin kovakudosmuodostelmia pulpassa «De Coster PJA, Martens LCM, De Paepe A. Oral manifestations of patients with Marfan syndrome: A case-control study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93: 564-72. »15 «De Coster PJ, Martens LC, De Paepe A. Oral manifestations of congenital fibrillin deficiency: pathogenesis and clinical diagnostics. Pediatr Dent 2004; 26: 535-7. »16. On esitetty, että ne syntyisivät hampaan omana korjaavana toimenpiteenä hammasytimessä olevien pienten verisuonten repeydyttyä. Epäselvää siis on, kuinka paljon hampaiden ominaispiirteissä Marfan-oireyhtymässä on kyse perimmäisestä dentiinin muodostuksen poikkeavuudesta ja kuinka paljon arvelluista eroista hampaan kehitysympäristössä ja verisuonituksessa. Käytännössä hampaan rakennepoikkeavuudet saattavat hankaloittaa juurihoitojen tekemistä ja joskus hampaiden poistoja.

Suun terveys

Vuosina 2002 ja 2004 julkaistut tulokset osoittavat, että vanhemmissa tapausselostuksissa mainittu marfaanikkojen kohonnut kariesriski olisi totta lasten ja nuorten kohdalla «De Coster PJA, Martens LCM, De Paepe A. Oral manifestations of patients with Marfan syndrome: A case-control study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93: 564-72. »15 «De Coster PJ, Martens LC, De Paepe A. Oral manifestations of congenital fibrillin deficiency: pathogenesis and clinical diagnostics. Pediatr Dent 2004; 26: 535-7. »16. Ikäryhmässä 0-17 vuotta verrokeilla oli keskimäärin viisi karioitunutta hammasta, mutta marfaanikoilla niitä oli liki 13. Mitään yhtä tai selvää syytä tähän kariesriskin kohoamiseen ei tiedetä. Kiilteen kehityshäiriöitä näkyi myös enemmän kuin verrokeilla, mutta useimmiten kuoppa tai läikkä pysyvän hampaan kiilteessä oli selitettävissä maitohammasvaiheen reikiintymisestä tai maitohampaisiin osuneista iskuista johtuvana «De Coster PJA, Martens LCM, De Paepe A. Oral manifestations of patients with Marfan syndrome: A case-control study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93: 564-72. »15.

Marfan-ryhmässä oli myös enemmän hammaskiveä ja ientulehdusta kuin verrokeilla. Ientulehdus oli yli 60 %:lla belgialaisryhmän tutkimista potilaista. Marfan-oireyhtymää sairastavat voivat kokea monien terveysongelmiensa keskellä suun alueen terveyden sivuseikaksi ja siksi laiminlyödä hampaiden puhdistuksen. Puutteellisen suuhygienian lisäksi ientulehduksen selittäviä tekijöitä voisivat olla Marfan-potilaiden ikenien verisuonituksessa kuvatut poikkeavuudet «De Coster PJA, Martens LCM, De Paepe A. Oral manifestations of patients with Marfan syndrome: A case-control study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93: 564-72. »15. Kirjallisuuden mukaan Marfan-oireyhtymään voi liittyä myös nopeasti etenevää parodontiittia «Straub AM, Grahame R, Scully C, Tonetti MS. Severe periodontitis in Marfan´s syndrome: a case report. J Periodontol 2002; 73: 823-6. »17. Fibrilliiniä tiedetään olevan sekä ienkudoksessa että parodontaaliligamentissa «Tsuruga E, Irie K, Yajima T. Gene expression and accumulation of fibrillin-1, fibrillin-2, and tropoelastin in cultured periodontal fibroblasts. J Dent Res 2002; 81: 771-5. »18. TGFß-signaloinnin merkitystä parodontiitin synnyssä ei sen sijaan toistaiseksi juuri tunneta «Prime SS, Pring M, Davies M, Paterson IC. TGF-? signal transduction in oro-facial health and non-malignant disease (part I). Crit Rev Oral Biol Med 2004; 15: 324-36. »14.

Marfaanikon hammashoito

Hyvä kotihoito on marfaanikonkin hammashoidon kulmakivi, mutta huomattava hampaiston ahtaus voi sitä vaikeuttaa. Ksylitolipurukumi ei välttämättä sovellu leukanivelongelmista kärsivälle marfaanikolle, vaikka sen pureskelu voisi olla hyödyllistä sekä purennan kehitystä että kariesprofylaksiaa ajatellen. Jos potilas hengittää suun kautta ja suu kuivuu, tai syljen erityksen määrä on laskenut esimerkiksi lääkeaineiden sivuvaikutuksena, suun alueen tulehdustautien riski kasvaa entisestään ja hyvän kotihoidon tarve korostuu. Hammaskiven ja plakin poiston voi myös tehdä suuhygienisti, mutta ensin hammaslääkärin on arvioitava suun terveydentila, verenvuotoriski ja mahdollisen antibioottisuojan tarve eri toimenpiteiden yhteydessä.

Endokardiitin riski on suurentunut, jos sydämessä on läppävika tai sydämeen on asennettu tekoläppä. Sen vuoksi Marfan-diagnoosin saaneen kohdalla on huolehdittava infektiolähteiden minimoimisesta. Hammashoidollisten toimenpiteiden yhteydessä käytetään tarvittaessa antibioottisuojaa juuri endokardiittiriskin vuoksi. Potilasta hoitavaa lääkäriä kannattaa konsultoida antibioottisuojan tarpeellisuudesta ja sen muodosta. Laajat hammashoidolliset tai suukirurgiset toimenpiteet on tehtävä sairaalassa, koska niiden aikana on seurattava marfaanikon verenkiertoelimistön toimintaa.

Mekaanisen keinoläpän asettamisen jälkeen marfaanikot käyttävät säännöllisesti verenohennuslääkitystä. Anti-koagulanttihoidon seurantakortista hammaslääkäri tarkistaa plasman INR-arvon ja tarvittaessa konsultoi hoitavaa lääkäriä hoidon turvallisuudesta. Laajat hoidot, mm. useiden hampaiden poistot ja muut suuremmat suukirurgiset toimenpiteet tulee tästäkin syystä tehdä sairaalaolosuhteissa.

Are you familiar with Marfan´s syndrome?

Marfan´s syndrome is a rare connective tissues disease with an estimated incidence of 2-3 per 10 000 individuals. It is inherited as an autosomal dominant trait but about 25% of cases represent new mutations. Therefore, the role of the medical professionals, dentists included, in the early diagnosis of the disease can be crucially important. The cardinal diagnostic criteria include skeletal, cardiovascular and ocular features. The patients are generally tall with accentuated growth of the extremities. Without medical and surgical intervention they are at high risk of fatal aortic dilatation and rupture. The disease also affects craniofacial development. High and narrow palatal vault, severe tooth crowding and mandibular retrognathia are well documented and serve as minor diagnostic criteria. The general joint laxity is also expressed in the TMJ. Tooth roots may be long and deformed, and pulp cavities can be abnormal in shape and contain inclusions. Calculus, gingivitis, and dental caries are more frequently observed in patients with Marfan´s syndrome than in controls. Some of the findings listed can be directly related to the underlying genetic defects in the genes coding for fibrillin (FBN-1) and transforming growth factor ß receptor (TGFBR2). Others may be secondary to vascular changes, whereas some appear to be behavioral in nature.