Geenit ilmenevät huuli-suulakihalkioiden ja suulaen muodon kehittymisessä

Taustaa

Sellaisten huuli-suulakihalkioiden, jotka eivät ole osa oireyhtymää, tausta on monitekijäinen, eli niiden syntyyn vaikuttavat useat geenit ja ympäristötekijät yhdessä tai erikseen. Halkioiden etiologia on heterogeeninen eikä halkioiden syntyyn vaikuttavia tekijöitä yksittäisissä tapauksissa yleensä tiedetä. Halkiot ovat tyypillisiä kynnysominaisuuksia, joissa altistavien perintö- ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksen on ylitettävä tietty kynnysarvo ennen kuin kehityshäiriö muodostuu. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on todettu, että pieni poikkeama alkion kasvoja muodostavien ulokkeiden muodossa tai koossa lisää halkioiden esiintymistä joissakin hiirikannoissa. Poikkeavia kraniofakiaalisia piirteitä on esitetty yhdeksi mahdolliseksi halkioiden syntymiselle altistavaksi tekijäksi myös ihmisillä.

Turnerin syndroomassa (TS) on puolestaan kysymys kromosomihäiriöstä. TS-yksilöt ovat aina naisia ja heiltä puuttuu toinen sukupuolikromosomi joko kokonaan tai osittain. Tyypillisesti TS-naiset ovat lyhyitä. Heidän kokonaispituutensa lyhentymisen on esitetty selittyvän ainakin osittain X-kromosomissa sijaitsevan SHOX-geenin toisen puoliskon puuttumisella (haploinsuffisienssi). Kokonaispituuden vähentymisestä huolimatta TS-tyttärien pituus on riippuvainen heidän vanhempiensa pituudesta. X-kromosomissa sijaitsee myös hampaan kruunun kokoon vaikuttava geeni. TS:ssa kiilteen paksuus on ohentunut ja hampaan koko pienentynyt. TS:aan liittyy usein tyypillisiä kasvojen ja kallon alueen poikkeavuuksia, kuten lyhyt kallonpohjan klivus, pieni alaleuka ja kapea suulaki.

Useissa aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa on verrattu kraniofakiaalisten mittojen suhdetta sukulaisten (vanhempien ja lasten tai sisarusten, joista kaksoset muodostavat erityisryhmän) välillä, on esitetty, että perintötekijöillä on suhteellisen tärkeä osuus kasvojen rakenteiden muodostumisessa. Väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli määrittää huuli-suulakihalkio- ja TS-yksilöiden poikkeavat kraniofakiaaliset piirteet, ja arvioida halkioyksilöiden poikkeavien piirteiden suhdetta halkioperheenjäsenten, ja TS-yksilöiden poikkeavien piirteiden suhdetta TS-perheenjäsenten välillä.

Aineisto

Tutkimusaineistona oli costaricalaisia perheitä (n = 29), joissa oli lapsi, jolla oli täydellinen toispuoleinen huuli-suulakihalkio, sekä isä, äiti ja useimmissa perheissä myös sisarus, joilla ei ollut halkiota. Perheenjäsenten poikkeavat kraniofakiaaliset piirteet määriteltiin vertaamalla lateraali- ja frontaalikallokuvista tehtyjä mittauksia ja suoraan tutkimusyksilöistä tehtyjä antropometrisia mittauksia julkaistuihin normaaliarvoihin. Suomalaisten Turner (45,X) -yksilöiden (n = 71), jotka ovat osa Kvantti projektia, poikkeavat piirteet määriteltiin vertaamalla lateraalikefalometrisia ja kipsimalleilta määritettyjä suulaen mittoja TS-yksilöiden ja heidän normaalin kromosomiston omaavien naispuolisten sukulaistensa välillä. Vertailujen mahdollistamiseksi eri-ikäisten ja -kokoisten sekä eri sukupuolta olevien perheenjäsenten välillä, mittausarvot ikävakioistettiin. Perintötekijöiden osuutta poikkeavien kraniofakiaalisten piirteiden esiintymisessä arvioitiin poikkeavien piirteiden samankaltaisuudella vanhempien ja heidän halkio- tai TS-lastensa välillä. Tutkimukset tehtiin yhteistyössä Oulun, Rochesterin ja Liverpoolin yliopistojen kesken.

Tulokset

Tutkimuksessa todettiin, että muutamia halkiolapsilla esiintyviä poikkeavia kasvojen ja kallon alueen rakenteiden piirteitä oli myös heidän perheenjäsenillään, joilla ei ollut halkiota. Näitä piirteitä olivat lyhentyneet anteriorinen kallonpohja ja yläleuka, pienentyneet pään leveys ja kallon korkeus, sekä suurentuneet silmien välinen etäisyys ja nenäontelon leveys. Halkioperheenjäsenten keskikasvot olivat leveät suhteessa kasvojen korkeuteen. Monissa poikkeavissa kraniofakiaalisissa piirteissä oli halkiolasten ja heidän vanhempiensa välillä yhteys. Lisäksi se, oliko halkiolapsella vasemman- vai oikeanpuoleinen huuli-suulakihalkio, oli yhteydessä siihen, kumman puoleinen nenäontelo heidän vanhemmillaan oli leveämpi.

X-kromosomin monosomiassa tyypillisiä piirteitä ovat muiden muassa lyhyt kallonpohjan klivus, takana oleva alaleuka ja kapea suulaki. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että TS-tyttärillä klivuksen lyhyyden ja alaleuan retrognaattisuuden vaikeusaste riippui heidän äitiensä vastaavien rakenteiden koosta ja muodosta. Samanlainen suuntaus oli myös suulaen leveydessä. TS-tyttärien kielen lepoasema oli matala. Noin kolmasosalla TS-tyttäristä todettiin suulaessa niin sanotut sekundaariharjanteet, joiden esiintymisen todettiin tutkimuksessa liittyvän suulaen takaosan kapeuteen.

Johtopäätökset

Huuli-suulakihalkiot eivät ole dikotomisia "joko-tai" ominaisuuksia: halkioille altistavia poikkeavia kraniofakiaalisia piirteitä esiintyy myös halkioperheiden jäsenillä, joilla ei ole halkiota. Yhteneväisyys useissa poikkeavissa pään ja kasvojen alueen piirteissä halkiolasten ja heidän vanhempiensa välillä puoltaa geneettisten tekijöiden osuutta halkioiden synnyssä. Mikäli poikkeavat, halkion syntymiselle mahdollisesti altistavat kraniofakiaaliset piirteet tunnistetaan yksilötasolla, voidaan tietoa hyödyntää geneettisissä tutkimuksissa ja konsultaatiotilanteissa. Maternaaliset eli äidiltä peräisin olevat tekijät vaikuttavat TS-tyttärien kallonpohjan klivuksen lyhyyden, alaleuan retrognatian ja jossakin määrin myös suulaen kapeuden vaikeusasteeseen. Tällä voi olla merkitystä TS:lle ominaisten piirteiden arvioimisessa.

Parents' craniofacial dimensions affect orofacial clefting and palatal form

The aim of this study was to define distinct craniofacial features in subjects with nonsyndromic cleft lip and palate (CLP) and in subjects with Turner syndrome (TS), and to evaluate the resemblance of these features among their family members.

The study population consisted of 29 Costa Rican CLP subjects and of 71 Finnish TS (45,X) subjects and members of their families. Cleft family members were characterized by reduced cranial height and head width, greater interorbital and nasal cavity widths, and shorter anterior cranial base and palatal lengths compared to control values. Many of these features had statistically significant associations between parents and their children with CLP. The sidedness of the cleft in affected children was related to the asymmetry of the nasal cavity width in their parents. TS subjects' distinct craniofacial features, such as short clivus, retrognathic position of mandible, and to some degree also narrow palate were related to their mothers' corresponding measurements. Lateral palatine ridges were related to the narrowness of the palate.

Distinct craniofacial features segregate in cleft family members. Several significant associations in distinct craniofacial dimensions between parents and children with CLP emphasize the importance of genetic factors in the genesis of nonsyndromic orofacial clefting. Maternal factors contribute to the degree of deficiency in the growth of the cranial base and to the magnitude of mandibular retrognathism as well as to the degree of narrowness of the palate of their daughters with TS.

Alkuperäisjulkaisut

I Perkiomaki MR, Yoon YJ, Tallents RH, Barillas I, Herrera-Guido R, Moss ME, Fong CT, Kyrkanides S. Association of distinct craniofacial features in nonsyndromic cleft lip and palate family members. Cleft Palate-Craniofac J 2003; 40: 397–402.

II Yoon YJ, Perkiomaki MR, Tallents RH, Barillas I, Herrera-Guido R, Fong CT, Kyrkanides S. Association of nasomaxillary asymmetry in children with unilateral cleft lip and palate and their parents. Cleft Palate-Craniofac J 2003; 40: 493–7.

III Yoon YJ, Perkiomaki MR, Tallents RH, Barillas I, Herrera-Guido R, Fong CT, Kyrkanides S. Transverse craniofacial features and their genetic predisposition in families with nonsyndromic unilateral cleft lip and palate. Cleft Palate-Craniofac J 2004; 41: 256–261.

IV Perkiömäki MR, Kyrkanides S, Niinimaa A, Alvesalo L. The relationship of distinct craniofacial features between Turner syndrome females and their parents. Eur J Orthod 2005; 27: 48–52.

V Perkiömäki MR, Alvesalo L. Palatine ridges and tongue position in Turner syndrome subjects. Eur J Orthod 2008; 30: 163–8.

Väitöskirjan kirjoittamista ovat tukeneet Suomen Hammaslääkäriseura Apollonia ja SHS:n Ortodontian jaosto. Kvantti projektia on tukenut mm. Suomen Akatemia.

Julkaisun osoite: http://herkules.oulu.fi/isbn9789514288708