Oksikodonin farmakologinen teho rotalla on riippuvainen antoreitistä

Tutkimuksen taustaa

Opioidit ovat opioidireseptoreita aktivoivia lääkeaineita. Opiaateilla puolestaan tarkoitetaan opioideja, jotka ovat eristettävissä oopiumunikosta, kuten morfiini ja kodeiini. Loput opioideista, esimerkiksi metadoni ja fentanyyli, ovat synteettisiä opioidireseptoriligandeja tai puolisynteettisiä opioideja, kuten oksikodoni ja heroiini. Oksikodoni on syntetisoitu tebaiinista, joka on oopiumunikon alkaloidi. Oksikodonin synteesi tebaiinista on tunnettu jo yli 90 vuotta, ja lähes yhtä kauan sitä on myös käytetty kipulääkkeenä. Oksikodoni on Suomessa ja maailmalla morfiinin tavoin yleisesti käytetty opioidi postoperatiivisen ja syövästä aiheutuvan kivun hoidossa. Monien kliinisessä käytössä olevien opioidien (esim. morfiini, metadoni ja fentanyyli) tavoin oksikodoni luokitellaan vahvoihin opioideihin. Oksikodonin lääketieteellisen käytön lisääntyessä myös sen väärinkäyttö on lisääntynyt.

Oksikodonilla on morfiinia selvästi parempi oraalinen hyötyosuus. Ihmisellä oksikodonin metabolia tapahtuu pääosin maksassa. Oksikodonin metaboliaan osallistuvista entsyymeistä tärkeimmät ovat sytokromi P450 (CYP) 3A4 ja 2D6. Oksikodoni metaboloituu CYP 3A4:n katalysoimana noroksikodoniksi (päämetaboliareitti) ja CYP 2D6:n katalysoimana oksimorfoniksi. Edellä mainittujen metaboliittien edelleen metaboloituessa syntyy noroksimorfoni.

Väitöstutkimuksen tarkoitus

Väitöskirjatyössä selvitettiin oksikodonin farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa in vitro ja in vivo koe-eläinmalleissa ja ihmisellä. Erityisesti selvitimme oksikodonin metaboliittien farmakologista aktiivisuutta eri koe-eläinmalleissa ja annostelureitin vaikutusta sen farmakologiseen vasteeseen. Lisäksi selvitimme oksikodonin aiheuttaman analgesian yhteyttä CYP 2D6-välitteiseen metaboliaan ihmisellä.

Tulokset

Morfiinia selvästi heikommasta µ-opioi-direseptoriaffiniteetista huolimatta sekä akuutin kivun että kroonisen neuropaattisen kivun koe-eläinmalleissa ihonalaisesti annettu (s.c.) oksikodoni osoittautui morfiinia voimakkaammaksi.

Tutkimustemme perusteella oksikodonin päämetaboliitin, noroksikodonin, (s.c.) antinosiseptiivinen vaikutus on rotalla erittäin heikko. Oksimorfoni (s.c.) aiheuttaa akuutin kivun koe-eläin malleissa erittäin voimakkaan antinosiseptiivisen vasteen. Noroksimorfoni (s.c.) puolestaan osoittautui inaktiiviseksi aineeksi. Tämä johtunee noroksimorfonin varsin korkeasta hydrofiilisyydestä.

Selkäydinnesteeseen eli intratekaalisesti (i.t.) annosteltuna morfiinin ja kaikkien tutkittujen oksikodonin metaboliittien antinosiseptiivinen vaikutus oli oksikodonia voimakkaampi. I.t. oksikodonin heikko antinosiseptiivinen vaste korreloi sen varsin heikkoon tehoon aktivoida µ-opioidireseptorivälitteisiä solun sisäisiä G-proteiinijärjestelmiä (GTP)[S] autoradiografiatutkimuksessa. Noroksimorfonin (i.t.) vaikutusaika oli tutkituista lääkeaineista selvästi pisin.

Kroonisia kipupotilaita kliinisesti tutkittaessa ilmeni, että CYP 2D6:n esto paroksetiinilla ei vaikuttanut oksikodonilääkityksen analgeettiseen vasteeseen. Tämä viittaisi oksikodonin analgeettisen tehon olevan ihmisellä riippumaton CYP 2D6 -välitteisestä metaboliasta.

Pohdinta

Oksikodoni on morfiinin tavoin epäselektiivinen µ-opioidireseptoriagonisti, jonka suurin affiniteetti kohdistuu selvästi µ-opioidireseptoriin. Oksikodonin farmakodynaamiset vasteet ovat morfiinin kaltaiset.

Systeemisen annostelun jälkeen oksikodoni konsentroituu ainakin rotalla ja lampaalla suoritetuissa farmakologisissa tutkimuksissa keskushermostoon (aktiivinen kuljetus). Plasmapitoisuuteen verrattuna oksikodonin pitoisuuden keskushermostossa on todettu olevan jopa 2,5–6 kertaa suurempi. Oksikodonin plasmapitoisuus korreloi siis huonosti sen pitoisuuteen keskushermostossa ja ennustaa heikosti farmakologisten vasteiden voimakkuutta. Ilmeisimmin oksikodonin kyky tuottaa systeemisen annostelun jälkeen morfiinia voimakkaampi antinosiseptiivinen vaste selvästi heikommasta µ-opioidireseptori affiniteetista huolimatta, on seurausta juuri sen farmakokineettisesta ominaisuudesta konsentroitua keskushermostoon vielä tuntemattomalla mekanismilla. Edellä mainittua farmakokineettistä käyttäytymistä ei ole kuvattu morfiinilla eikä tunnetuilla oksikodonin metaboliiteilla.

Tutkimustemme sekä aikaisempien tutkimusten mukaan oksikodonin aiheuttama analgesia ei vaikuttaisi olevan riippuvainen sen metaboliiteista. Tässä oksikodoni poikkeaa esimerkiksi kemialliselta rakenteeltaan varsin samankaltaisesta opioidista, kodeiinista. Kodeiinin analgeettinen vaikutus on selvästi riippuvainen sen CYP 2D6 -välitteisestä metaboliasta morfiiniksi. Kroonisilla kipupotilailla oksikodonin aiheuttama analgesia pysyi muuttumattomana paroksetiinin aiheuttamasta CYP 2D6 -välitteisestä metabolianestosta huolimatta. CYP 3A4:n toimintaan vaikuttavat lääkeaineet puolestaan voivat muuttaa merkittävästi oksikodonin pitoisuutta ja täten sen vaikutusta. Oksikodonin metaboliitin, noroksimorfonin, pitkäkestoinen antinosiseptiivinen vaikutus rotalle spinaalisesti (i.t) annosteltuna on mielenkiintoinen löydös ajatellen tehokasta tulevaisuuden spinaalianalgeettia.

Oxycodone-induced antinociception is related to the route of administration

In Finland, oxycodone is a commonly used opioid in the management of moderate to severe post-operative pain and cancer-related pain. In models of acute nociception and in the SNL (spinal nerve ligation) model of neuropathic pain in rats, oxycodone produced a more potent antinociceptive effect after s.c. administration than morphine did. In rats the antinociceptive effect of oxycodone is mediated by µ-opioid receptors. The antinociceptive potency of oxycodone is low after i.t. administration compared with s.c. administration. The low i.t. potency of oxycodone in rats seems to be related to its low potency to stimulate intracellular G-protein activation, mediated by µ-opioid receptors, in the spinal cord. The main oxidative metabolites of oxycodone are noroxycodone, oxymorphone and noroxymorphone. Oxymorphone was found to be more potent than oxycodone after both s.c. and i.t. administrations. S.c. and i.t. noroxycodone showed poor antinociceptive potency. S.c. noroxymorphone was found to be inactive, but when administered i.t., it induced a potent anti-nociceptive effect with longer duration than oxycodone, oxymorphone, noroxycodone and morphine. In both rats and humans, oxycodone-induced analgesia is not dependent on the CYP 2D6-mediated metabolites.

Osajulkaisut

I. Lemberg K, Kontinen VK, Viljakka K, Kylänlahti I, Yli-Kauhaluoma J, Kalso E. Morphine, oxycodone, methadone and its enantio-mers in different models of nociception in the rat. Anesthesia and Analgesia. 2006; 102: 1768–74.

II. Lemberg K, Kontinen VK, Siiskonen A, Viljakka K, Yli-Kauhaluoma J, Korpi E, Kalso E. Antinociception by spinal and systemic oxycodone: why does the route make a difference? In vitro and in vivo studies in rats. Anesthesiology. 2006; 105: 801–12.

III. Lemberg K, Kontinen VK, Siiskonen A, Yli-Kauhaluoma J, Kalso E. Pharmacological characterization of noroxymorphone as a new opioid for spinal analgesia. Anesthesia and Analgesia. 2008; 106: 463–70.

IV. Lemberg K, Heiskanen T, Neuvonen M, Kontinen VK, Neuvonen P, Dahl ML, Kalso E. Does co-administration of paroxetine change oxycodone analgesia: an interaction study in chronic pain patients. Submitted 2008.

Kiitos Suomen Hammaslääkäriliitolle tutkimuksen tueksi annetusta apurahasta.

Kiitos Kaarina Hakalalle ja Reijo Kettuselle kyselyn käytännön toteutuksesta sekä Kaj ja Bob Karlssonille ruotsinkielisen kyselylomakkeen tarkastamisesta.