Huulisylkirauhasten patologia Sjögrenin oireyhtymässä

Vastaväittäjä: Hans Carlsten, professori, Sahlgrenska akademin, Göteborgin yliopisto, Ruotsi

Kustos: Yrjö T. Konttinen, professori, Helsingin yliopisto

Esitarkastajat: Ilmo Leivo, dosentti, Helsingin yliopisto ja Marja Pertovaara, dosentti, Tampereen yliopisto

Ohjaajat: Yrjö T. Konttinen, professori, Helsingin yliopisto ja Ismo Virtanen, professori, Helsingin yliopisto

Väitöskirja tarkastettiin 11.6.2010 Helsingin yliopistossa.

Sjögrenin oireyhtymää sairastavista 90 % on naisia. Tauti todetaan tyypillisesti menopaussin aikaan, ja sylkirauhanen on yksi taudin kohdekudoksista. Androgeenien esiasteen, dehydroepiandrosteronisulfaatin (DHEA-S) seerumipitoisuudet ovat matalia Sjögren-potilailla.

Tyvikalvot rakentuvat lähinnä laminiineista ja tyypin IV kollageeneista. Ne välittävät yllä oleville epiteelisoluille erilaistumis- ja ylläpitoviestejä solukalvon reseptoreiden kautta.

Tutkimuksessa määritettiin huulisylkirauhasten tyvikalvojen koostumusta Sjögrenin oireyhtymässä ja terveillä verrokeilla. Laminiinien ja niiden reseptoreiden esiintyminen huulisylkirauhasissa on moniulotteista ja tarkan säätelyn alaista, ja niillä on toiminnallisia tai rakenteellisia tehtäviä. LM-111, -211 ja -411 ovat tärkeitä huulisylkirauhassolujen normaalille toiminnalle, kun taas LM-311, -332 ja -511 ovat rakenteellisia laminiineja ja vastaavat sylkirauhasten normaalirakenteen ylläpidosta. Integriinit α3β1, α6β1, α6β4 ja Lutheran-veriryhmäantigeeni ovat rakenteellisia laminiinireseptoreita. α1β1- ja α2β1-integriinien esiintyminen eroaa selkeästi muista integriineistä, koska ne liittyvät yksinomaan asinus- ja välimuotoisiin tiehytsoluihin. Sylkirauhasten normaali toiminta tarvitsee LM-111:n ja Int α1β1/α2β1:n välisiä signaalireittejä, ja nämä häiriintyvät Sjögren-potilailla.

DHEA:n riittävä pitoisuus seerumissa ja sylkirauhasissa näyttää olevan tärkeää sylkirauhasten toiminnalle. Vaikutusta tutkittiin käyttämällä androgeeniriippuvaista CRISP-3-proteiinia markkerina. CRISP-3:n pitoisuus oli Sjögren-potilailla selvästi verrokkeja pienempi syljessä ja sylkirauhasissa. DHEA:n solunsisäinen muokkaaminen edelleen tehokkaammiksi androgeeneiksi epäonnistuu Sjögren-potilailla.

Huulisylkirauhasten välimuotoisten eritystiehyiden esiastesolut vaeltavat asinusten alueelle ja muuttavat fenotyyppiään tiehytsoluista asinussoluiksi LM-111- ja Int α1β1/Int α2β1-vuorovaikutusreittien ohjaamana. Signaalireitin heikentyminen rajoittaa sylkirauhasten normaalia uusiutumista ja toimintaa Sjögrenin oireyhtymässä. Androgeenit stimuloivat tehokkaasti integriinien α1β1 ja α2β1 ekspressiota. Erityisesti DHEA:lla oli soluviljelmissä voimakas stimuloiva vaikutus, mikä joko puuttuu tai on selvästi heikentynyt Sjögren-potilaiden sylkirauhasissa.

Tutkimustyö on tehty Helsingin yliopiston kliinisellä laitoksella (invärtes medicin) ja biolääketieteen laitoksella (anatomia) sekä Orton Invalidisäätiöllä.

Väitöskirjan verkkojulkaisun osoite http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-9657-54-4 «http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-9657-54-4»1