Candida-proteaasien merkitys hiivasienitulehduksen etenemisessä

Vastaväittäjä: Peter Holbrook, professori, Islannin yliopisto

Kustos: Jukka H. Meurman, professori, Helsingin yliopisto, Helsingin yliopistollinen keskussairaala

Esitarkastajat: Erik Dabelsteen, professori, Kööpenhaminan yliopisto ja Malcolm Richardson, professori, Manchesterin yliopisto

Ohjaajat: Jukka H. Meurman, professori, Helsingin yliopisto, Helsingin yliopistollinen keskussairaala ja Ismo Virtanen, professori, Helsingin yliopisto

Väitöskirja tarkastettiin 16.4.2010 Helsingin yliopistossa.

Candida-hiivasienitulehdukset ovat yleistyvä ongelma ikääntyvän väestön immuunivastetta heikentävien tautien ja lääkkeiden sivuvaikutusten vuoksi. Candida- hiivasienten aiheuttamat tulehdukset ovat kolmanneksi yleisin mikrobitauti sairaalapotilailla ja lääkeresistentit hiivasienikannat ovat hälyttävästi lisääntymässä.

Hiivasienten taudinaiheuttamismekanismit tunnetaan huonosti ja selkeää kuvaa hiivasieni-infektion etenemisestä ei ole. Tähän asti on oletettu, että hiivasienet pääsevät verenkiertoon trauman, kuten kanyylin välityksellä aiheuttaen systemaattisia infektioita. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää eri Candida-hiivasienilajien proteiineja hajottavien entsyymien ja niitä aktivoivien ympäristötekijöiden osuus hiivasienitulehduksen etenemiseen. Tutkimuksen hypoteesina oli, että Candida-proteaasit kykenevät hajottamaan suun limakalvon proteiineja ja aiheuttavat tällä mekanismilla tulehduksen etenemisen syvempiin kudoksiin.

Laboratoriotutkimuksissa testasimme seitsemän ienkudoksessa esiintyvän proteiinin hajoamista hiivasienten proteaaseilla. Uutta tutkimuksessa oli se, että käytetyt rakenneproteiinit olivat ihmisen soluista peräisin. Näitä proteiineja olivat: epiteelin tyvikalvon rakenneproteiinit laminiini-332 ja laminiini-511, rakenne- ja signaaliproteiini fibronektiini, epiteelisoluja yhdessä pitävä proteiini E- kadheriini, matriksin metalloproteaasi-9 (MMP-9) sekä metalloproteaasien toimintaa estävät proteiinit TIMP-1 ja TIMP-2.

Candida-kannoiksi valittiin yleisimmin esiintyvä hiivalaji Candida albicans sekä nykyisin yhä useammin tulehduksia aiheuttavia non-albicans hiivakantoja, joihin kuuluvat Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida krusei ja Candida tropicalis.

Saatujen tulosten perusteella voidaan todeta, että useimmat Candida-kannat pystyvät hajottamaan suun limakalvon proteiineja. Näyttää mahdolliselta, että Candidat voivat edetä ientaskun epiteelin liitosepiteelin ja epiteeliä kannattelevan tyvikalvon läpi tai epiteelisolujen välistä kudoksiin ilman edeltävää traumaa. Kudoksen happamuus vaikuttaa proteaasien aktiivisuuteen. Tietyt Candida-hiivakannat voivat aktivoida ienkudoksessa olevia MMP-9 -entsyymejä joko suoraan tai välillisesti hajottamalla niitä estäviä proteiineja ja voivat näin edistää mm. hammaskiven aiheuttaman ientulehduksen etenemistä. Tutkimustulosten perusteella on mahdollista kehittää fluoresenssiin perustuva diagnostinen testi hiivatulehduksen toteamiseksi. Lisää tutkimusta kuitenkin tarvitaan hiivasienitulehduksen molekyylitason mekanismien ymmärtämiseksi.

Tutkimustyö on tehty Helsingin yliopistossa Hammaslääketieteen laitoksella sekä Biolääketieteen laitoksen Anatomian osastolla.

Väitöksen verkkojulkaisun osoite: http://urn.fi/N:ISBN:978-952-10-6147-9 «http://urn.fi/N:ISBN:978-952-10-6147-9»1