MMP-8 uusi markkeri tulehdus- ja syöpäsairauksiin

Väitöskirja tarkastettiin 7.10.2011 Oulun yliopistossa

Matrix metalloproteinase-8 as a diagnostic tool for the inflammatory and malignant diseases

Vastaväittäjä: Seppo Nikkari, professori, Tampereen yliopisto

Kustos: Pirkko J. Pussinen, dosentti, Helsingin yliopisto

Esitarkastajat: Ernst Malle, professori, Grazin yliopisto, Itävalta, Katariina Öörni, dosentti, Wihurin Tutkimuslaitos, Helsinki

Ohjaajat: Timo Sorsa, professori, Helsingin yliopisto, Tuula Salo, professori, Oulun yliopisto, Pirkko J. Pussinen, dosentti, Helsingin yliopisto

Matriksin metalloproteinaasit (MMP:t) ovat sinkkiriippuvaisia endopeptidaaseja, jotka kuuluvat laajaan proteiineja pilkkovaan proteolyyttiseen entsyymiperheeseen. MMP:t pilkkovat ja uudelleenmuokkaavat soluväliaineen proteiineja kasvun, elinten kehityksen ja kudosten uusiutumisen aikana. MMP:t toimivat aktiivisesti myös patologisissa prosesseissa, kuten tulehdustiloissa ja syövissä. Syövissä MMP:ien vaikutus voi johtaa ei-toivottuun kudostuhoon. Yksi laajimmin tutkituista MMP-ryhmän entsyymeistä on MMP-8, jonka alunpitäen ajateltiin ilmenevän vain neutrofiileissä. Nykytietämyksen mukaan MMP-8:aa ilmentyy myös mm. makrofageissa, plasmasoluissa, T-soluissa, endoteelisoluissa, sileälihassoluissa, suun limakalvon epiteelisoluissa ja fibroblasteissa. MMP-8:aa on aikaisemmin tutkittu erityisesti tulehdustiloissa ja pahanlaatuisissa kasvaimissa. Korkean MMP-8-seerumipitoisuuden on havaittu liittyvän valtimokovettumatautiin ja huonoon ennusteeseen sydän- ja verisuonisairauksissa, kun taas plasman kohonnut MMP-8:n pitoisuus suojaa imusolmuke-etäpesäkkeiltä. Tiedetään, että tietyt muutokset MMP-8:n geenissä voivat muuttaa sen promoottoriaktiviteettia ja täten säädellä geenin ilmentymistä. MMP-8:n geenimuutokset vaikuttanevat raskauden kulkuun sekä keuhko- ja rintasyövän ennusteeseen. Tutkimushypoteesimme mukaan MMP-8:n seerumipitoisuudet riippuvat vaihtelusta MMP-8:aa koodaavassa geenissä ja niitä voidaan pitää uusina riskinarvioinnin merkkiaineina.

Tavoitteenamme oli osoittaa yleisesti MMP:ien ja erityisesti MMP-8:n sekä näiden proteinaasien säätelytekijöiden merkitys tietyissä tulehdustiloissa ja maligniteeteissa, kuten sepelvaltimotaudissa ja pään ja kaulan alueen syövissä. Havaitsimme, että korkea MMP-8:n seerumipitoisuus ja alhainen myeloperoksidaasitaso yhdistyvät vahvasti valtimotautiriskiin. Lisäksi osoitimme, että tietty MMP-8:n geenimuunnos on suojaava tekijä valtimotaudille ja että MMP-8:n seerumikonsentraatio on siitä riippuvainen terveillä tutkituilla. Tämän lisäksi todensimme, että MMP:n kudosestäjän (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMP-1) plasmapitoisuus liittyy pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavien potilaiden eloonjääntiin ja että TIMP-1:n genotyyppi liittyy sen plasmapitoisuuteen ainoastaan naisilla.

Tulostemme mukaan seerumin MMP-8-pitoisuutta voidaan pitää hyvänä riskinarviointivälineenä verisuonitaudeissa sekä TIMP-1-pitoisuutta vastaavasti pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövissä. Saadut tulokset tukevat olettamustamme, jonka mukaan MMP-8 on tärkeä tautimarkkeri. Tämä on lisännyt kiinnostusta selvittää MMP:ien merkitystä laajemmin muissa tulehdustiloissa ja syövissä. Jos tulokset saadaan toistetuksi laajemmassa tutkimusaineistossa, seerumin MMP-8:sta voidaan kehittää kliinisten ja analyyttisten laboratorioiden käyttöön sopiva diagnostinen menetelmä. Tämä väitöskirjaan johtanut tutkimustyö on tehty Helsingin yliopiston hammaslääketieteen laitoksella.

Väitöskirjan verkkojulkaisun osoite: http://herkules.oulu.fi/isbn9789514295096/isbn9789514295096.pdf