Suomen Hammaslääkärilehti

Ihmisen papilloomavirukset ja suun infektiot - suojaavatko HPV-rokotteet immuunikadossa?

Suomen Hammaslääkärilehti
2012;4(19):
Stina Syrjänen, Jaana Rautava ja Jaana Willberg
Suupatologia

Immuunikato lisää suun HPV-infektioita

Ihmisen papilloomavirus (HPV) infektoi ihon tai limakalvon epiteelisoluja aiheuttaen oireettoman infektion, hyvänlaatuisia muutoksia, levyepiteelisyöpää tai sen esiasteita. HPV16 on yleisin HPV-tyyppi suussa. Immuunikatopotilailla on enemmän suun oireettomia HPV-infektioita ja samanaikaisesti useampien HPV-tyyppien aiheuttamia infektioita. Lisäksi HPV:n aiheuttamat kliiniset muutokset, papilloomat ja kondyloomat, paranevat hitaammin. HIV:n hoitona käytetty antiretroviraalinen yhdistelmälääkehoito (HAART)on lisännyt suun syylien ilmaantuvuutta. Mekanismi on paljolti tuntematon, mutta virukset voivat edesauttaa toistensa lisääntymistä aktivoimalla toistensa geenejä. HPV:n aiheuttamat syövät ovat HIV-infektoituneilla lisääntyneet, mutta HIV-potilaiden suun syövistä on vain yksittäisiä tapausselostuksia. Myös elinsiirtopotilailla on enemmän suun syyliä ja ne paranevat hitaammin kuin terveillä henkilöillä. On todennäköistä, että HPV-rokotteet ehkäisevät myös suun HPV-infektioita. Rokotteen tehoon vaikuttaa kuitenkin rokotusajankohta: profylaktinen rokote tulee antaa ennen henkilön ensimmäistä HPV-infektoitumista. Tämän vuoksi useat immuunikadosta kärsivät potilaat ovat todennäköisesti saaneet jo HPV-infektion aikaisemmin. Terapeuttiset HPV-rokotteet syövän hoitamiseksi ovat vielä kehittelyn asteella.

Papilloomavirukset ja niiden luokittelu

Papilloomavirukset ovat pieniä DNA-viruksia (8 000 emäsparia), jotka aiheuttavat infektiokohdassaan ihon tai limakalvon liikakasvua. Papilloomavirukset ovat lajispesifisiä ja täten ihmisen papilloomavirus (HPV) voi infektoida vain ihmistä ja vastaavasti eläimillä on jokaisella lajilla omat papilloomaviruksensa. HPV:n perimässä on 6 aikaista (E) ja 2 myöhäistä (L) geeniä ja pitkä säätelyalue (LCR), johon sitoutuu isäntäsolun proteiineja sekä myös viruksen E2-proteiini (kuva «»1). HPV:n geeneistä L1:n emäsjärjestys poikkeaa vähiten eri HPV-tyypeillä. Tämän johdosta tämä geeni on kohdegeeninä HPV:n DNA- tai RNA-pohjaisessa diagnostiikassa. HPV-luokitus perustuu L1-geenin nukleiinihappojen erilaisuuteen. Myös HPV-rokotteiden perustana on keinotekoisesti valmistettu viruspartikkelin kuorikerros, jossa on vain L1-proteiini. HPV-tyypit ovat saaneet tyyppinumeronsa (esim. HPV1, HPV6, HPV16 jne.) niiden toteamisjärjestyksessä, kun viruksen koko perimän nukleiinihappojärjestys on selvitetty. Tällä hetkellä HPV-tyyppejä on tunnistettu jo 150. Virukset voidaan käyttäytymistapansa mukaan jakaa joko korkean riskin tai matalan riskin HPV-tyyppeihin tai infektiokohtansa perusteella joko iho- tai limakalvotyyppeihin. Papilloomavirukset hyväksyttiin kansainväliseen virusluokitukseen vasta vuonna 2004. Valtaosa limakalvoa infektoivista HPV-tyypeistä kuuluu alfaryhmään, jossa on 15 eri HPV-lajia. Lajissa 9 on tärkein syöpävirustyyppi, HPV16, sekä sitä lähinnä olevat muut HPV-tyypit. Lajissa 7 on HPV18 ja sitä lähimpinä olevat muut HPV-tyypit ja lajissa 10 sijaitsevat tärkeimmät hyvänlaatuiset tyypit HPV6 ja HPV11. Limakalvoja infektoivista viruksista 15 on korkean ja 12 matalan riskin HPV-tyyppejä (1).

Kuva 1. HPV16:n genomi ja sen liittyminen isäntäsolun perimään. (Julkaistu aiemmin Tandläkartidningen, 2006; 2: 41. Uudelleenjulkaisu Tandläkärtidningenin luvalla.)

Viruksen elämänkaari ja solutransformaatio

Nykykäsityksen mukaan HPV ei kykene infektoimaan tervettä limakalvoa tai ihoa. Infektio on mahdollista vain, jos limakalvo on rikkoutunut. Viruksen kohdesoluna on epiteelin tyvisolu. HPV:n mahdollisia reseptoreja, joiden avulla virus pääsee solun sisään, ovat alfa-6-integriini, laminiini-332 ja heparaanisulfaattiproteoglykaani. Solun tumassa ensimmäisenä ilmaantuvat viruksen E1- ja E2-proteiinit (kuva «»2). Viruksen elämänkaaren alkuvaiheessa E6- ja E7-proteiinit lisäävät solujakautumista ja DNA-synteesiä sekä häiritsevät solun jakautumisen säätelijöitä, mikä mahdollistaa viruksen perimän huomattavan monistumisen (2). Viruksen monistuminen ja kypsyminen ovat riippuvaisia epiteelin erilaistumisesta tavalla, jota ei vielä tunneta. Tämän vuoksi virusta ei voida viljellä, ja täten virusdiagnostiikka perustuu viruksen aiheuttamien solumuutosten toteamiseen mikroskooppisesti tai viruksen DNA:n tai RNA:n osoittamiseen otetussa näytteessä. Vasta epiteelin pintakerroksissa tuotetaan valmiita viruksia, jotka epiteelin hilseillessä vapautuvat ympäristöönsä. Valtaosa HPV-infektioista on ohimeneviä ja ne paranevat itsestään. Infektion kroonistuessa riski viruksen aiheuttamille solumuutoksille kasvaa. Tällöin on mahdollista, että HPV menee osaksi isäntäsolun perimää, jolloin E2-geeni rikkoutuu ja "syöpägeenien" E6 ja E7 luennan säätely estyy (kuva «»2). Näiden proteiinien jatkuva tuotto antaa infektoituneelle solulle kasvuedun ja solun jakautuessa sen perimä on epästabiilimpi, jolloin soluun kerääntyy mutaatioita. Tämä johtaa infektion haittavaikutuksena kuolemattoman solun syntyyn. Isännän vasteesta riippuen, esimerkiksi immunologisen vasteen puuttuessa, solut voivat muuttua vähitellen syöpäsoluksi, joka jakautumalla muodostaa vähitellen kasvaimen. E6- ja E7-proteiinit sitovat monia solun keskeisiä proteiineja kuten esimerkiksi E6 sitoutuu p53:een (ns. ihmisen perimän vartijaproteiini) aiheuttaen sen hajoamisen. Vastaavasti E7 sitoutuu retinoblastoomaproteiiniin (pRb), mikä sallii solun kontrolloimattoman jakautumisen ja jakautumisessa tärkeiden tarkastuspisteiden ohittamisen.

Kuva 2. Kaavakuva HPV-proteiinien ilmenemisestä epiteelin erilaistuessa. (Julkaistu aiemmin Tandläkartidningen 2006; 2: 44. Uudelleenjulkaisu Tandläkärtidningenin luvalla.)

Suun limakalvo ja HPV Ei-immuunikatoiset

HPV-infektio suun limakalvolla voi olla oireeton tai ilmaantua virustyypistä riippuen hyvänlaatuisina muutoksina, syövän esiastemuutoksina tai jopa levyepiteelisyöpinä (taulukko « HPV:n esiintyvyys suun limakalvolla ja sen muutoksissa.»1).

Taulukko 1. HPV:n esiintyvyys suun limakalvolla ja sen muutoksissa.
SijaintiHPV:n esiintyvyysKirjallisuusviitteet
Oireeton suun limakalvo4,5-12,0 %6, 7, 15, 16
Punajäkälä (lichen)23,4-27,8 %6, 8
Leukoplakia, ei dysplasiaa22,2-38,1 %6, 7
Dysplasia52,2 %6
Suusyöpä23,5-46,5 %6, 7, 17, 18
Oireeton suun limakalvo, HIV+7,0-25,5 %16, 19, 20, 21
Oireeton suun limakalvo, elinsiirtopotilaat20,0 %21

Oireeton infektio

Suun oireetonta HPV-infektiota esiintyy noin 3–20 %:lla aikuisista. Laaja vaihteluväli selittynee erilaisilla näytteiden ottotavoilla, näytteiden käsittelyn eroavuuksilla ja varsinkin käytetyillä HPV-testausmenetelmillä. HPV16 on yleisin suun oireettoman infektion aiheuttaja. Genitaalialueen HPV-infektio ei nykytutkimuksen valossa lisää riskiä suun infektiolle (3). Suun HPV-infektion taudinkulku on lähes tuntematon, mutta genitaalialueen HPV-infektion taudinkulku on laajalti tutkittu (4, 5). Genitaalialueen HPV-infektiot paranevat 6–12 kuukaudessa. Myös genitaalialueella HPV16 on tavallisin HPV-tyyppi. Mahdollisena syynä voi olla se, että erityisesti tämä virustyyppi infektoi helposti epiteelisolut. HPV16-infektio paranee myös hitaimmin, minkä on ajateltu johtuvan viruksen kyvystä estää immunologista vastetta. Soluvälitteisen immuniteetin vaje on mahdollisesti yksi todennäköisimmistä syistä infektion kroonistumiselle.

Hyvänlaatuiset syylät

Suun limakalvolla voi esiintyä sekä HPV:n ihotyyppien aiheuttamia syyliä (verruca) että kondyloomia ja papilloomia, jotka ovat pääasiallisesti HPV-tyyppien 6 ja 11 aiheuttamia. HPV-tyypit 13 ja 32 aiheuttavat fokaalista epiteliaalista hyperplasiaa (FEH), mikä kliinisesti ilmenee yksittäisenä tai useana vaaleana läiskänä, jotka muuttuvat näkymättömäksi limakalvoa venytettäessä. Muutokset ilmenevät perheittäin ja näille altistavat HLA-tyypit on tunnistettu. FEH:iin ei liity lisääntynyttä suusyöpäriskiä.

Syöpävaaraa lisäävät tilat ja muutokset (oral potential malignant disorders)

Noin 20–25 %:ssa suun leukoplakioista löydetään HPV:tä (7, 8, 11). Arviolta on noin 4–7 kertaa todennäköisempää löytää HPV:tä leukoplakiasta kuin vastaavalla tavalla otetusta verrokkinäytteestä. Arviolta n. 0,27 % suun punajäkälistä (lichen) malignisoituu vuosittain. Uusimmat tutkimukset ovat osoittaneet, että myös suun punajäkälistä löytyy HPV:tä, mutta sen merkitys taudin etiologiassa tai malignisoitumisessa on täysin epäselvä. Arviolta on noin 5 kertaa todennäköisempää löytää HPV:tä suun punajäkälä -näytteestä kuin kontrollinäytteistä. Näissä muutoksissa HPV16 oli yleisin, mutta myös HPV6:ta ja HPV11:ta löydettiin.

Suusyöpä

Suusyövän ja HPV:n välinen yhteys on ollut kiistanalainen lähes 30 vuotta alkuperäishavainnostamme lähtien. Sen sijaan viime vuosina on kiistattomasti osoitettu, että osa suunielun syövistä (jopa 60 %) on HPV:n aiheuttamia. Pään ja kaulan alueen syöpiä käsittelevissä tutkimuksissa ongelmana on ollut, ettei suusyövän sijaintia ole rekisteröity tarkkaan tai sitä miten näyte on otettu. Maailman suulääketieteen 5. työpaja vuonna 2010 otti yhdeksi aiheekseen HPV:n ja suusyövän (6). Meta-analyysin nollahypoteesi oli, ettei HPV:llä ole merkitystä suusyövässä. Valintakriteerit tutkimuksille olivat tiukat. Vain ne tutkimukset hyväksyttiin, joissa oli suusyövän (oral cavity) tarkka lokalisaatio ilmoitettu. Kaiken kaikkiaan vain 39 tutkimusta hyväksyttiin tähän meta-analyysiin. Näiden tutkimusten aineisto käsitti 1 885 suusyöpätapausta ja 2 248 kontrollinäytettä. Kaikkiaan HPV:tä löytyi 33,7 %:ssa syöpänäytteistä ja vain 12 %:ssa kontrollinäytteistä. HPV:n esiintyminen suusyöpänäytteissä oli 3,98 kertaa todennäköisempää kuin kontrollinäytteissä (95 % luottamusväli: 2,6–6,0). Tämä tukee aikaisempien meta-analyysien tuloksia, joissa verrokkien ei tarvinnut olla samaan tutkimukseen sisällytettynä (7, 8). HPV16 oli valtatyyppi esiintyen 68 %:ssa suusyövistä. Myös matalan riskin HPV-tyyppejä, erityisesti HPV6 ja HPV11, esiintyy suusyövissä, joten pään ja kaulan alueella nämä tyypit eivät välttämättä ole matalan riskin tyyppejä. Potilaat, joilla on HPV:hen liittyvä pään ja kaulan alueen syöpä, ovat nuorempia, he tupakoivat vähemmän ja heidän ennusteensa on parempi kuin "klassisilla" suu-syöpäpotilailla, joiden taudin etiologiaan liittyy pitkäaikainen alkoholin käyttö ja runsas tupakointi (9). Emme vielä tiedä, mikä on tupakoinnin ja alkoholin käytön merkitys HPV:n aiheuttamien suusyöpien osalta. Johtuen ennusteellisista ja jopa hoidollisista eroista HPV-positiivisten ja -negatiivisten pään ja kaulan alueen syöpien osalta HPV-diagnostiikka on kuitenkin tulossa rutiinidiagnostiikkaan.

HPV ja immuunikato

HPV ja HIV

Pitkään on tiedetty, että HIV-infektioon liittyy suurentunut riski sairastua suku-elinten ja peräaukon syöpään ja näiden esiasteisiin (10). Sen sijaan vastaavaa yhteyttä ei ole todettu suusyövän osalta (10). Antiretroviraalisten lääkehoitojen (HAART) aloittamisen myötä oireellisen HIV-infektion yhteydessä nähtävät suun limakalvojen sekundaari-infektioiden aiheuttamat muutokset (sieni-infektio, karvainen leukoplakia, Kaposin sarkooma) ovat selvästi vähentyneet, mutta suun syylät ovat lisääntyneet ja niiden hoito uusiutumisten myötä on tullut ongelmalliseksi (12). Myös sekä miesten ja naisten genitaalialueiden syövät ovat lisääntyneet, minkä aluksi uskottiin johtuneen HAART-hoidosta. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että HIV:n tietyt proteiinit voivat aktivoida HPV:n geenejä ja mahdollisesti myös päinvastoin, mikä edesauttaa molempien virusten lisääntymistä. Aikaisemmin on osoitettu, että esimerkiksi solun infektoituminen herpesviruksella helpottaa sen infektoitumista myös HIV:llä. Tällä hetkellä on epäselvää, onko mekanismi sama myös HPV:n ja HIV:n välillä.

Oireeton suun HPV-infektio

HIV-infektoituneilla genitaalialueen HPV-infektio lisää riskiä saada suun alueen HPV-infektio. Mielenkiintoista on myös se, että useamman HPV-tyypin samanaikaiset infektiot ovat tavallisempia HIV-infektoituneilla kuin terveillä henkilöillä. HIV-infektoituneella tupakointi lisäsi riskiä suun HPV-infektion kroonistumiselle. Lisäksi naisilla on suurempi riski saada krooninen suun HPV-infektio kuin miehillä HAART-hoitojen yhteydessä (13).

Suun syylät ja HIV

HIV-infektoituneilla suun syyliä aiheuttavat HPV6:n ja HPV11:n lisäksi myös HPV:n ihotyypit ja muut limakalvotyypit. Teurastajien sormien syylien aiheuttaja, HPV7, on myös yleinen suusyylien aiheuttaja HIV-infektoituneella. HPV32:n aiheuttamat suuinfektiot ovat huomattavasti yleisempiä HIV-infektoituneilla kuin terveillä verrokeilla, erityisesti kun immuunikato etenee ja HIV:n määrä veressä lisääntyy. Syytä tähän erityisesti HPV32:n valikoitumiseen ei tiedetä. Myös eri HPV-tyyppien aiheuttamat kliiniset muutokset tai histologia eivät ole tyypillisiä. Esimerkiksi HPV32 voi esiintyä histologisesti syylän näköisessä muutoksessa, jossa samanaikaisesti on myös 3–5:n eri HPV-tyypin aiheuttama infektio.

Suusyöpä, HPV ja HIV

Kohdunkaulan syöpä kuuluu yhtenä osana AIDS-määrittelyyn HIV-tartunnan saaneilla. Erityisesti peräaukon syöpä on lisääntynyt sekä HIV-infektoituneilla naisilla ja miehillä (14). Suusyövästä ja HIV:stä sen sijaan on vähän tietoa. On kuitenkin ennustettu, että HPV:n aiheuttama suusyöpä tulee lisääntymään myös HIV-infektoituneilla, kun HIV-tartunnan saaneiden potilaiden elinikä pitenee parantuneiden hoitojen myötä.

Suun HPV ja elinsiirrot

Elinsiirtoihin liittyvä immuunikato lisää HPV:n aiheuttamia syyliä sekä syöpiä. Valtaosa tutkimuksista on genitaalialueelta. Toistaiseksi yksittäisiä tapausselostuksia lukuun ottamatta on vähän tietoa suun HPV-infektion esiintyvyydestä tällä ryhmällä. Oletettavaa on kuitenkin perustuen HIV-infektoituneista saatuihin tutkimustuloksiin, että oireeton HPV-infektio on lisääntynyt myös tässä ryhmässä ja osalla potilaista on vaikeasti hoidettavia uusiutuvia syyliä sekä mahdollisesti myös syövän esiastemuutoksia ja syöpiä.

Suun HPV ja reumapotilaat

TNF-alfa -vasta-aineet ovat osoittautuneet tehokkaaksi reumapotilaiden täsmähoidoksi. Tämän hoidon haittavaikutuksina osalla potilaista on ollut kuitenkin muiden infektioiden akutisoituminen. Tällä hetkellä ei ole tietoa siitä, voiko ko. hoito aktivoida esim. latentin suun HPV-infektion, tai viivästyttää syylien spontaania paranemista.

Voidaanko HPV-infektio estää rokotuksella?

Tällä hetkellä saatavilla on kaksi profylaktista HPV-rokotetta: kaksivalentti HPV16-, HPV18-rokote, Cervarix® (GSK) ja nelivalentti rokote Gardasil® (Merck) HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 ja 18. Nämä rokotteet on lisensoitu maailmanlaajuisesti. Tällä hetkellä rokotteet on hyväksytty käytettäviksi kohdunkaulan syövän ja sen esiasteiden ehkäisyyn (Cervarix®) ja näiden lisäksi Gardasil® on hyväksytty käytettäväksi vulvan, vaginan ja peräaukon ja niiden esiastemuutosten sekä paikallisen kohdunkaulan adenokarsinooman ennaltaehkäisyyn. Gardasil® on tarkoitettu käytettäväksi myös genitaalisyylien (kondyloomien) ehkäisyyn, koska ne ovat HPV6 ja -11 aiheuttamia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että molemmat rokotteet ovat erittäin tehokkaita genitaalialueen syövän esiastemuutoksien ehkäisyssä. HIV-infektoituneilla rokote tehoaa, jos henkilöt eivät ole infektoituneet HPV:llä ennen rokottamista. Mielenkiintoista uutta tietoa on tullut immuunikadosta kärsivien potilaiden genitaalisyylien paranemisesta noin 2 vuoden viiveellä HPV-rokotuksesta. Täten rokotteilla voisi olla myös terapeuttista vaikutusta erityisesti näissä potilasryhmissä, mutta rokotteen vaikutusmekanismi on täysin tuntematon.

HPV on perimältään hyvin pysyvä, minkä vuoksi on todennäköistä, että nämä rokotteet tehoavat myös kaikkiin HPV16/18 aiheuttamiin infektioihin infektiokohdan sijaintia huomioimatta. Tämän vuoksi neljää eri HPV-tyyppiä vastaan suunnattu rokote Gardasil® voisi estää HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 aiheuttamat infektiot suun alueella ja Cervarix® HPV16- ja HPV18-infektiot. Kliinisissä tutkimuksissa on tällä hetkellä jo uudet HPV-rokotteet, jotka kohdistuvat yhdeksään eri korkean syöpäriskin HPV-tyyppeihin. Ongelmallisinta on kuitenkin se, että ennaltaehkäisevät rokotteet tulisi antaa ennen ensimmäistä infektiota. Tällä hetkellä infektoitumisajankohtaa ei voida tarkalleen tietää. Omat perhetutkimuksemme ovat osoittaneet, että infektoitumisikä saattaa olla paljon varhaisempi kuin on oletettu. HPV:tä on todettu mm. jo istukassa ja napaveressä. Varhaisen infektion merkitystä ei tällä hetkellä tunneta. Voisiko infektio myöhemmin suojata uusilta infektioilta vai voisiko varhainen infektio aiheuttaa jopa toleranssin, jolloin oma puolustusjärjestelmä ei pysty tunnistamaan viruksen valkuaisaineita vieraaksi? Tämä selviää vasta tulevaisuudessa. Jotta HPV-rokotteiden vaikutus voidaan nähdä väestötasolla, tulee väestöstä noin 70–80 %:n olla rokotettu. Väestötasolla rokotusohjelmat ovat riittävän laajat Kanadassa, Australiassa ja Skotlannissa. Näistä maista saadaan ehkä ensimmäisenä luotettavaa tietoa rokotteiden vaikutuksesta myös suusyövän ilmaantuvuuteen. Myös maailmanlaajuiset rokotetutkimukset pään ja kaulan HPV-infektioiden ennaltaehkäisemiseksi on aloitettu. Kliinisissä tutkimuksissa ovat myös hoidolliset rokotteet, jotka kohdistuvat lähinnä HPV16:n E6- ja E7-proteiineihin. Alustavat tulokset ovat olleet lupaavia, joskaan hoidolliset rokotteet eivät vielä toistaiseksi ole onnistuneet minkään viruksen osalta.

Human papillomaviruses and oral infections – do HPV vaccines provide protection in patients with immune deficiency?

Human papillomavirus (HPV) infects epithelial cells in the skin or mucous membrane, causing asymptomatic infection or benign lesions, squamous cell carcinoma or premalignant lesions. The natural history of HPV infection is best known in the female genital area. Research interest in oral infections has increased with the availability of commercial HPV vaccines. At the moment there is not enough information as to which HPV types infect the oral mucosa or on the natural history of HPV infections. The most common HPV genotype found in oral mucosa is HPV16. Asymptomatic oral HPV infections and infections with multiple types occur more frequently in immunocompromised patients; in addition, papillomas/condylomas caused by HPV take longer to heal. HAART, used for treating HIV, has been shown to increase the incidence of oral warts. The mechanism is largely unknown, but viruses can contribute to each other's replication through reciprocal gene activation. Incidence rates of anal and cervical cancers caused by HPV have increased in HIV-infected patients, while there are only single case reports of oral cancer in these patients. Organ transplant patients also have more oral warts, which heal more slowly than those in healthy persons. It is likely that HPV vaccines also prevent oral HPV infections. However, the effect of the vaccine is affected by timing: prophylactic vaccine must be given before the first HPV infection. It is therefore likely that many immunocompromised patients have already been infected by HPV. Therapeutic HPV vaccines for treating cancer are still under development.

Kirjallisuutta

  1. De Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology 2004; 324: 17–27.
  2. Doorbar J. Papillomavirus life cycle organization and biomarker selection. Dis Markers 2007; 23: 297–313.
  3. Xavier SD, Bussoloti Filho I, de Carvalho JM, Castro TM, Framil VM, Syrjänen KJ. Prevalence of human papillomavirus (HPV) DNA in oral mucosa of men with anogenital HPV infection. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2009; 108: 732–7.
  4. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2002; 2: 342–50.
  5. Rintala M, Grénman S, Puranen M, Syrjänen S. Natural history of oral papillomavirus infections in spouses: a prospective Finnish HPV Family Study. J Clin Virol 2006; 35: 89–94.
  6. Syrjänen S, Lodi G, von Bültzingslöwen I, Aliko A, Arduino P, Campisi G, et al. Human papillomaviruses in oral carcinoma and oral potentially malignant disorders: a systematic review. Oral Dis 2011; 17: 58–72.
  7. Miller CS, Johnstone BM. Human papillomavirus as a risk factor for oral squamous cell carcinoma: a meta-analysis, 1982–1997. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 91: 622–35.
  8. Syrjänen K, Syrjänen S. Papillomavirus infections in human pathology. New York: J Wiley& Sons. 2000. pp. 1-615.
  9. Gillison ML, D'Souza G, Westra W, Sugar E, Xiao W, Begum S, et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 407–20.
  10. Palefsky J. Human papillomavirus-related disease in people with HIV. Current Opin in HIV and AIDS 2009; 4: 52–6.
  11. Syrjänen S. Human papillomavirus infection and its association with HIV. Adv Dent Res. 2011; 23: 84-9.
  12. Shiboski CH, Patton LL, Webster-Cyriaque JY, Greenspan D, Traboulsi RS, Ghannoum M, et al. The Oral HIV/AIDS Research Alliance: updated case definitions of oral disease endpoints. J Oral Pathol Med 2009; 38: 481–8.
  13. Cameron JE, Hagensee ME. Oral HPV complications in HIV-infected patients. Curr HIV/AIDS Rep 2008; 5: 126–31.
  14. Kreuter A, Wieland U. Human papillomavirus-associated diseases in HIV-infected men who have sex with men. Current Opin Infect Dis 2009; 22: 109–14.
  15. Kreimer AR, Bhatia RK, Messeguer AL, Gonzáles P, Herrero R, Giuliano AR. Oral human papillomavirus in healthy individuals: A systematic review of the literature. Sex Transm Dis 2010; 37: 386–91.
  16. Fakhry C, D´Souza G, Sugar E, Weber K, Goshu E, Minkoff H, et al. Relationship between prevalent oral and cervical Human Papillomavirus infections in human immunodefiency virus-positive and –negative women. J Clin Microb 2006; 44: 4479–85.
  17. Termine N, Panzarella V, Falaschini S, Russo A, Matranga D, Lo Muzio L et al. HPV in oral squamous cell carcinoma vs head and neck squamous cell carcinoma biopsies: a meta-analysis (1988-2007). Ann Oncol 2008; 19:1681–90.
  18. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: A systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 467–75.
  19. Ammatuna P, Campisi G, Giovannelli L, Giambelluca D, Alaimo C, Mancuso S, et al.. Presence of Epstein-Barr virus, cytomegalovirus and human papillomavirus in normal oral mucosa of HIV-infected and renal transplant patients. Oral Dis 2001;7:34–40.
  20. Kreimer AR, Alberg AJ, Daniel R, Gravitt PE, Viscidi R, Garrett ES, et al. Oral human papillomavirus infection in adults is associated with sexual behavior and HIV serostatus. J Infect Dis 2004; 189: 686–98.
  21. Adler-Storthz K, Ficarra G, Woods KV, Gaglioti D, DiPietro M, Shillitoe EJ.Prevalence of Epstein-Barr virus and human papillomavirus in oral mucosa of HIV-infected patients. J Oral Pathol Med 1992; 21: 164–70.
Stina Syrjänen
professori, EHL, HLT
Turun yliopisto, Hammaslääketieteen laitos,
suupatologian osasto
stisyr@utu.fi
Jaana Rautava
apulaisosastonhammaslääkäri, HLT
Turun yliopisto, Hammaslääketieteen laitos,
suupatologian osasto
Jaana Willberg
yliopisto-opettaja, EHL, HLT
Turun yliopisto, Hammaslääketieteen laitos,
suupatologian osasto