Nivelreuma ja Sjögrenin syndrooma reumatologin silmin

Etiologia ja patogeneesi

Nivelreuma on krooninen, systeeminen ja tulehduksellinen autoimmuunisidekudossairaus. Sen laukaisevaa tekijää ei ole kyetty osoittamaan. Ympäristötekijöistä tupakointi näyttäisi edistävän taudin syntymistä ja vaikuttavan sen myöhempään kulkuun (1). Perhe- ja kaksostutkimuksissa on saatu jonkin verran näyttöä geneettisten syiden merkityksestä. Todennäköisesti altistavia geenejä on useita.

Seerumin vasta-aineiden esiintyminen syklistä sitrullinoitua peptidiä (CCP) vastaan on todettavissa useita vuosia ennen kliinisen nivelsairauden kehittymistä. Tämä viittaa siihen, että vasta-ainemuodostus tapahtuu varhaisessa vaiheessa ja on mahdollisesti keskeinen tapahtuma sairauden patogeneesissä (2). Sitrulliinivasta-aine on niin ikään osoittautunut ominaiseksi markkeriksi sekä nivelreumalle että sen huonommalle ennusteelle, johon liittyy kehitys destruktiiviseksi nivelsairaudeksi.

Nivelreumassa todetaan nivelkalvon hyperplasiaa, johon liittyy ns. pannusmuodostusta. Pannuskudos on tulehtunutta nivelkalvoa vuoraava eritekalvo, joka tuhoaa synoviaalinivelten rustoa, nivelkapselia ja nivelten ympärillä olevaa luuta. Histologisesti pannuskudokselle on tyypillistä invasiivinen kasvu, verisuonten uudismuodostus, hypersellulariteetti sekä vasta-aineiden, sytokiinien ja entsyymien eritys. Tulehdusmuutoksia esiintyy ensisijaisesti synoviaalinivelissä, mutta myös nivelen limapusseissa, jännekudoksessa, iholla, sisäelimissä ja hermostossa, minkä vuoksi nivelreumaa on pidettävä systeemisairautena.

Esiintyvyys

Nivelreumaa esiintyy maailmanlaajuisesti, mutta esiintyvyydessä on maantieteellisiä ja etnisiä eroja. Tanskassa arvioidaan, että 0,7 % väestöstä, noin 35 000 potilasta, sairastaa nivelreumaa. Vuosittain ilmenee noin 1 600 uutta tapausta (Suomessa väkiluku ja esiintyvyys ovat samaa luokkaa kuin Tanskassa, toim.huom.). Kolme neljästä potilaasta on naisia. Sairaus voi puhjeta missä iässä tahansa, mutta tyypillisesti sitä esiintyy 40–60-vuotiailla.

Diagnoosi ja luokitus

Diagnoosi perustuu yleensä kliiniseen taudinkuvaan ja objektiiviseen niveltutkimukseen. Vuonna 2010 julkaistiin eurooppalais-amerikkalaisen yhteistyön seurauksena reumatoidin artriitin uudet diagnostiset kriteerit (3). Toisin kuin aiemmat, uudet kriteerit mahdollistavat niiden potilaiden tunnistamisen, joiden sairaus on hyvin varhaisessa vaiheessa ja mahdollisesti lievä. Tämä parantaa ennustetta varhaisen ja tehokkaan lääkehoidon aloittamisen vuoksi. Uusien kriteerien mukaan nivelreumadiagnoosi edellyttää, että lääkäri on todennut nivelturvotuksen eikä sitä voida selittää muulla sairaudella. Luokitus perustuu pisteytysjärjestelmään, jossa lasketaan yhteen turvonneiden nivelten määrä ja anatominen sijainti, niveloireiden kesto, C-reaktiivisen proteiinin (CRP) sekä sairaudelle tyypillisten autovasta-aineiden IgM-reumatekijän ja sitrulliinivasta-aineiden esiintyminen (kuva «»1).

Kuva 1. Reumatoidin artriitin EULAR/ACR 2010 luokittelukriteerit. (http://www.rheumatology.org/practice/clinical/classification/ra/ra_2010.asp)

Nivelreuman oireet ja ilmeneminen

Pääasialliset oireet ovat nivelkipu, aamujäykkyys ja heikentynyt nivelten toiminta. Toissijaisia oireita ovat väsymys, kuume, painonlasku, heikentynyt elämänlaatu ja masennus. Ekstra-artikulaarisessa sairaudessa todetaan silmien ja suun kuivuutta (Sjögrenin syndrooma), sormien ja varpaiden spastinen arteriaalinen iskemia (Raynaud´n oireyhtymä), käsien ja jalkojen tuntohäiriöitä ja kipuja (sensorinen polyneuropatia) sekä sydän- ja keuhkopussin kipuja (serosiitti). Reumaattisessa synoviitissa todetaan nivelturvotusta, mahdollisesti nivelnesteen kertymistä ja heikentynyt nivelen toiminta. Tavallisesti niveltulehdus paikantuu käsien ja jalkojen keski- ja tyviniveliin, ranteisiin, kyynärpäihin, nilkkoihin ja polviin. Sairauden varhaisessa vaiheessa ei ilmene anatomisia muutoksia. Myöhemmin, taudin destruktiivisessa vaiheessa, tavataan nivelten virheasentoja, jäykistymistä ja nivelen epästabiliteettiä luksaatioineen. Nivelten röntgentutkimuksessa todetaan ruston ja luun tuhoutumista ja osteoporoosia.

Parakliiniset löydökset

Hoitamaton, aktiivinen sairaus aiheuttaa anemiaa, CRP:n kohoamista ja toisinaan seerumin transaminaasien ja alkalisen fosfataasin pitoisuuksien kohoamista.

Sairauden kulku

Sairauden kulku vaihtelee: se voi olla hiipivä, akuutti, summautuva tai progressiivinen. Yksittäisen potilaan sairauden kulku on palindrominen: päiviä kestävä nivelturvotus ja – kipu esiintyy toistuvasti yhdistyneenä pidempiin oireettomiin jaksoihin. Spontaani paraneminen on harvinaista.

Ennuste

Sairaus on useimmiten etenevä, ja sen vaikutus niveloireisiin ja nivelten toimintaan lisääntyy taudin edetessä. Yli puolet nivelreumapotilaista joutuu jättämään työnsä 10 vuoden kuluessa diagnoosista työkyvyn menettämisen takia. Nivelreumapotilaiden kuolleisuus on normaaliväestöä korkeampi, mikä johtuu kohonneesta sydän- ja verisuonisairauksien riskistä (4), suuremmasta infektioalttiudesta ja riskistä sairastua lymfoomaan. Ennusteeseen voidaan vaikuttaa suotuisasti lääkehoidolla.

Hoito

Nivelreuman hoito on moniammatillista ja hoitotiimiin yleensä kuuluu reumatologin lisäksi yleislääkäri, fysioterapeutti ja toimintaterapeutti. Hoito tähtää tulehduksen täydelliseen hallintaan ja potilaan kokonaisvaltaiseen tukemiseen. Kaikki nivelreumapotilaat on syytä ohjata reumatologin hoitoon ja seurantaan. Lääkehoito perustuu glukokortikoideihin, biologisiin ja ei-biologisiin antireumaattisiin lääkkeisiin (5).

Glukokortikoidit ovat voimakkaita, nopeasti vaikuttavia lääkkeitä, jotka voidaan nivelensisäisesti annettuna rajata tulehtuneeseen kudokseen. Systeeminen glukokortikoidihoito ei ole tarkoituksenmukaista pitkäaikaisten haittavaikutusten takia (osteoporoosi, diabetes, lihasatrofia, hypertensio). Nivelensisäinen glukokortikoidiruiske on erityisen tehokas, eikä sillä ole pitkäaikaisia haittavaikutuksia. Nivelreuma itsessään ja erityisesti glukokortikoidihoito altistavat osteoporoosille, minkä vuoksi kaikki nivelreumapotilaat tulee ohjata luuntiheysmittaukseen.

Ei-biologiset antireumaattiset lääkkeet: oraalinen metotreksaatti on peruslääke, joka aloitetaan kaikille potilaille annostuksella 10–25(30) mg/viikko. Noin puolella hoito on keskeytettävä sen tehottomuuden tai sen aiheuttamien sivuvaikutusten takia. Mikäli vaste metotreksaattihoitoon ei ole riittävä, voidaan käyttää sulfasalatsiinia, leflunomidia, klorokiinifosfaattia tai kultasuolaruiskeita.

Biologiset antireumaattiset lääkkeet ovat monoklonaalisia vasta-aineita ja fuusioproteiineja, jotka salpaavat erityisesti signaalimolekyylin tai solupopulaation reumaattisessa tulehduksessa. Vaikutus on voimakas: rusto- ja luutuho hidastuu yli puolella hoidetuista. Biologisia lääkkeitä käytetään usein yhdessä metotreksaatin kanssa sen synergiavaikutuksen vuoksi.

Optimaalisen lääkehoidon tulisi poistaa nivelten turvotus ja aristus ja ehkäistä nivelvaurioita. Kokemuksesta tiedetään, että tämä on vaikeaa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hoitotulokset ovat paremmat kuin perinteisen hoidon tulokset, kun potilaita hoidetaan suunnitelmallisen hoitoketjun (algoritmin) mukaisesti (5). Ohjeiden mukaisessa hoitosuunnitelmassa määritellään sairausprosessin monitorointi, hoidon tavoitteet ja hoidon valinta tietyssä kliinisessä tilanteessa. Tanskassa on reumatologisen DANBIO- tietokannan (www.danbio-online.dk) ja reumatoidin artriitin kansallisten hoitosuositusten (www.danskreumatologiskselskab.dk) yhteistyöllä laadittu optimaaliset puitteet nivelreuman järjestelmälliselle hoidolle (Suomalaiset hoitosuositukset niin nivelreuman kuin komorbiditeettien hoitoon löytyvät www.kaypahoito.fi, toim. huom.).

Fysioterapian tavoitteena on niveliä suojaavien työskentelytapojen omaksuminen, nivelten toiminnan ylläpitäminen ja fyysinen terveys.

Toimintaterapiassa selvitetään apuvälineiden ja ergonomisen ohjauksen tarve nivelten heikentyneen toiminnan tukemisessa. Tavoitteena on, että potilas on mahdollisimman omatoiminen.

Potilaan ohjauksessa nivelreumapotilaille tarjotaan tietoa sairaudesta, hoitomahdollisuuksista, lainsäädännöstä, kivunhallinnasta ja liikunnasta.

Komorbiditeetti, esim. osteoporoosi, kohonnut verenpaine ja ateroskleroosi, hoidetaan yleisten hoitoperiaatteiden mukaan.

Kirurgialla pyritään vaikeassa niveltuhossa kivun lievittämiseen ja nivelten toiminnan parantamiseen. Kirurgiseen hoitoon kuuluvat nivelkalvojen poisto, nivelen jäykistäminen, keinonivelen asettaminen sekä jänteen repeämän tai toimintahäiriön korjaaminen.

Etiologia ja patogeneesi

Primaarinen SS kehittyy geneettisesti alttiille yksilölle sylki- ja kyynelrauhasten eksokriinisen epiteelin, immuunijärjestelmän solujen, sukupuolihormonien ja tuntemattomien ympäristötekijöiden monimutkaisen interaktion seurauksena (6). Tutkijat eivät ole pystyneet varmuudella osoittamaan, onko kysymys viruksen laukaisemasta infektiosta, mutta sitä pidetään yhtenä mahdollisena mekanismina. Sairauden synnylle on tyypillistä vasta-aineiden muodostuminen, T- ja B-soluvälitteinen rauhaskudoksen tulehdus ja normaalin tulehduksenhallinnan menettäminen, mistä seuraa autoimmuniteetti ja krooninen kudosvaurio. Toisinaan krooninen tulehdus johtaa B-solujen monoklonaaliseen jakautumiseen, joka voi edelleen kehittyä maligniksi lymfoomaksi. Huulen sylkirauhasbiopsiassa todetaan fokaalinen krooninen sialadeniitti, jossa B- ja T-lymfosyytit aggregoituvat sylkirauhastiehyiden ympärille, rauhasrakkulat tukkeutuvat ja saatetaan nähdä lymfosyyttisia itukeskuksia. Sjögrenin syndrooman anti-SS-A- ja anti-SS-B-autovasta-aineet on osoitettavissa seerumista ja sylkirauhaskudoksesta 50–80 %:lla potilaista.

Esiintyminen

Sairaus on oletettavasti vahvasti alidiagnosoitu, osin epämääräisten ja epätyypillisten oireiden takia, osin johtuen lääkäreiden puutteellisista tiedoista SS:n diagnostisesta luokituksesta. Uusimpien kriteerien mukaan oletetaan, että 0,1-0,2 %:lla tanskalaisista eli 5 000–10 000:lla on Sjögrenin syndrooma (Suomessa prevalenssin on arvioitu olevan 3-4 %, toim. huom). Potilaista 90 % on naisia. Sairaus puhkeaa tyypillisesti keski-iässä, mutta sitä esiintyy myös lapsilla.

Diagnoosi ja luokitus

Lääkärin on syytä epäillä Sjögrenin syndroomaa, jos epätavalliseen silmien ja suun kuivuuteen liittyy objektiivisia muutoksia, jotka on todettu silmä- ja hammaslääkärissä. Silmälääkäri pystyy toteamaan heikentyneen kyyneltuotannon ja silmän pinnan patologisen natiivivärjäyksen ja hammaslääkäri toteamaan suun limakalvon kuivuuden ja sijainniltaan epätavallisen tai odottamattoman runsaan karieksen. Sairaudelle on ominaista erityisesti krooninen tai ajoittainen sylkirauhasturvotus ja seerumista osoitetut anti-SS-A- tai SS-B-vasta-aineet. Kaikkien isotyyppien kohonnut plasman immunoglobuliini on tyypillinen SS-löydös. Oikea diagnoosi edellyttää tietoa taudista ja voimassa olevista kriteereistä ja siihen kuuluu usein sekä silmä- että hammaslääkärin sekä reumatologin arviot. Hammaslääkärin tutkimuksiin kuuluu mm. syljen eritysnopeuden määritys. Normaalina syljen eritysnopeutena pidetään stimuloidun syljen eritystä 1,0-3,0 ml/min ja leposyljen eritystä ≥ 0,3 ml/min) (ks. myös tässä numerossa Pedersen, Havemose Poulsen. Sjögrenin syndrooma ja nivelreuma – hammaslääkärin näkökulma). SS:n diagnostiikka ja luokitus ovat kuvassa «»2 esitetyn luokitusmallin mukaiset.

Kuva 2. Sjögrenin syndrooman luokittelu ja diagnoosi

Sairauden ilmeneminen

Silmien ja suun kuivuutta esiintyy yli 90 %:lla ja nämä oireet lukeutuvat SS:n kriteereihin. Potilas valittaa tyypillisesti kuivia ja kirveleviä silmiä ja kestää huonosti vetoa, savua ja voimakasta valoa. Näön menettäminen ja vakavat vauriot silmän pinnassa ovat äärimmäisen harvinaisia. Sairaus ilmenee suussa kuivuutena, ja siitä aiheutuvat puhumis- ja syömisvaikeudet ja karieksen lisääntyminen. Yli puolet kärsii sairaudelle tyypillisestä väsymyksestä, joka ei helpotu levolla. Muita oireita ovat turvonneet ja arat sylkirauhaset, Raynaud'n oireyhtymä (sormien ja varpaiden arteriaaliset spasmit), nivel- ja lihaskivut sekä alaraajojen hypergammaglobulinemiaperäinen verisuonitulehdus, niin sanottu purppura, jossa esiintyy pistemäisiä tai yhteen sulautuneita pinnallisia verenpurkaumia iholla. Nivelkipuihin ei yleensä liity varsinaista nivelturvotusta, mutta nivelreuman kaltaista särkyä ja nivelten jäykkyyttä ilmenee myös potilailla, joilla ei ole nivelreumaa. Keuhkotulehduksia, maksatulehduksia ja munuaistulehduksia ilman varsinaista elimen toimintahäiriötä tavataan harvemmin. Harvinainen komplikaatio on neonataali lupus, jossa raskaana olevasta Sjögren-potilaasta siirtyy istukan kautta anti-SS-A- tai SS-B-vasta-aineita sikiöön. Seurauksena on 3-5 %:ssa raskauksista sydänkatkoskomplikaatio. Jopa yli 5 %:lle SS-potilaista kehittyy maligni lymfooma sylkirauhasiin, keuhkoihin, maha-suolikanavaan ja alueellisiin imusolmukkeisiin (7). Malignin lymfooman korkean prevalenssin vuoksi hammaslääkärin tulee palpoida sylkirauhaset huolellisesti jokaisella seurantakäynnillä ja lähettää potilas jatkotutkimuksiin, mikäli sylkirauhasista löytyy muutoksia. Verestä todetaan vasta-aineiden lisäksi mahdollisesti anemia, leukopenia, kryoglobuliineja ja hyvänlaatuinen monoklonaalinen komponentti.

Ennuste

Useimmat potilaat kokevat sairauden oireistotaakan raskaana. Siihen liittyy voimattomuuden tunne ja alentunut työkyky ja elämänlaatu. Sairauden vaikutuksissa eri elimiin on tyypillistä, että vain suun limakalvolla ja hampaissa todetaan peruuttamattomia vaurioita ja standardoitu kuolleisuussuhde on samalla tasolla kuin taustaväestöllä. Lymfooman riski vaikuttaisi rajoittuvan niihin potilaisiin, joilla todetaan purppura, krooninen sylkirauhasturvotus, M-komponentti, kryoglobuliini, komplementtiaktivaatio ja T-lymfosytopenia. Kaikkia SS-potilaita on informoitava siitä, että heidän on hakeuduttava lääkäriin, mikäli he huomaavat oireita, jotka antavat aihetta epäillä lymfooman mahdollisuutta, esim. painon laskua, yöhikoilua, imusolmuke- ja sylkirauhasturvotusta sekä kuumetta. Raskaana olevat, joiden seerumissa todetaan anti-SS-A- tai SS-B-vasta-aineita, on ohjattava synnyttämään yksikköön, jossa kyetään hoitamaan sikiön mahdollinen sydänkatkos.

Hoito

SS:n lääkehoidon tarkoituksena on korvata puuttuvat rauhaseritteet ja lievittää oireita. Sairauden kulkuun vaikuttavaa hoitoa ei tunneta. Silmien kuivuutta lievitetään voitelevilla silmälääkkeillä ja toisinaan sulkemalla kyynelpisteitä. Bromheksiini-tablettien (annoksella 8-32 mg × 3) on lumekontrolloiduissa tutkimuksissa todettu lievittävän silmien kuivumista. Suun kuivumista estetään suun geeleillä tai aerosoleilla, syljeneritystä lisäävillä sokerittomilla pastilleilla tai pilokarpiini-tableteilla (Salagen^®) 5 mg × 3. Pilokarpiinin on kattavissa kontrolloiduissa tutkimuksissa todettu lisäävän merkittävästi syljeneritystä niillä potilailla, joilla on vielä jonkin verran syljeneritystä jäljellä. Immunomoduloivalla lääkehoidolla, jossa käytetään suun kautta annosteltavaa prednisolonia, hydroksiklorokiinifosfaattia, atsatiopriinia, salatsopyriinia ja parenteraalisia TNF-a-estäjiä, ei ole osoitettu olevan vaikutusta syljeneritykseen. Uusimmissa tutkimuksissa, joissa on selvitetty B-soluja tuhoavan monoklonaalisen vasta-aineen, rituksimabin tehoa, on valmisteen todettu pienissä kontrolloiduissa tutkimuksissa parantavan syljeneritystä (8), vähentävän väsymysoireita ja moduloivan sylkirauhasten kroonista tulehdusta. Rituksimabin lisätutkimukset valottavat, voisiko tällä hoitomuodolla olla merkitystä SS:n hoidossa. SS-potilaat voivat hakea Tanskassa hammashoitolain mukaisesti tukea hammashoitokustannuksiinsa (Suomessa SS-potilaat eivät ole oikeutettuja erityiskohteluun kustannusten suhteen, mutta vaikeimmat SS-potilaat voivat päästä erikoissairaanhoidon potilaiksi, jolloin esimerkiksi laajat purennan kuntoutukset tulevat potilaalle edullisemmaksi, toim. huom.).