Sjögrenin syndrooma ja nivelreuma - hammaslääkärin näkökulma

Sylkirauhaskudoksen tulehdukselliset muutokset

Histopatologisesti SS:ssa sylkirauhaskudokselle on ominaista fokaalisten lymfosyytti-infiltraattien järjestäytyminen sylkirauhastiehyiden ympärille (5, 6). Infiltraatit koostuvat pääasiallisesti T-lymfosyyteistä (80 %), kun taas B-lymfosyyttien osuus noin 20 % (1). T-lymfosyytit ovat enimmäkseen inaktivoituneessa muodossa ja niiden korkean pitoisuuden taustalla on epänormaali T-solujen kotiutuminen verestä (homing). Tämän lisäksi voidaan todeta eriasteisia rappeumamuutoksia kuten rauhasrakkuloiden atrofiaa ja fibroosia (5, 6). Tulehdusastetta arvioidaan semikvantitatiivisesti tulehdussolukasaumien ns. focus score- järjestelmällä, jossa yksi kasauma muodostuu yli 50 lymfosyytin keräymästä. Focus score saadaan laskemalla tulehdussolukasaumien määrä preparaatista 4 mm²:n kokoiselta sylkirauhasalueelta (6). Pistesummaa, joka on yksi tai sen yli, pidetään yhtenä SS:n diagnostiikan tärkeimmistä löydöksistä (4). Huulen pienten sylkirauhasten kudosnäytteessä todettujen fokaalisten lymfosyytti-infiltraattien, keratoconjunctivitis siccan ja seerumin autovasta-aineiden välillä on todettu olevan yhteys (7). Fokaalisten lymfosyytti-infiltraattien esiintyminen ei kuitenkaan ole spesifinen SS:lle, ja niitä voidaan todeta myös muissa sairauksissa, esim. primaarisessa biliaarisessa kirroosissa, hepatiitti C:ssa ja myasthenia graviksessa (8).

Alentuneen syljenerityksen immunopatologiset ja patofysiologiset mekanismit ovat vielä selvittämättä. Kuten mainittu, fokaalisen lymfosyyttisen infiltraation oletetaan aiheuttavan sylkirauhasparenkyymin peruttamattoman tuhoutumisen. Kuitenkaan huulen sylkirauhasten lymfosyyttisen infiltraation taso ei useinkaan ole yhteneväinen alentuneen syljenerityksen asteen kanssa (9). Tämä viittaa siihen, että alentunutta syljeneritystä on pidettävä pikemminkin neurogeenisen toimintahäiriön seurauksena kuin lymfosyyttivälitteisenä rakenteellisena kudosmuutoksena. Lisäksi huulen sylkirauhasten kudosnäytteistä, lymfosyytti-infiltraattien periferiasta, on löydetty morfologisesti näennäisen ehjiä rauhasrakkuloita ja tiehyitä, vaikka näillä potilailla on ollut huomattavan alentunut syljeneritys (10, 11). On myös osoitettu, että primaarista SS:aa sairastavien potilaiden sylkirauhassolujen reseptorijärjestelmä on toiminnallisesti intakti in vitro siitä huolimatta, että heidän syljenerityksensä on erittäin vähäinen in vivo (12). Muut tutkimustulokset viittaavat siihen, että primaarista SS:aa sairastavien potilaiden syljeneritys on estynyt, koska kiertävät autovasta-aineet estävät muskarinergisiä M3-reseptoreita sylki- ja kyynelrauhassolujen pintakalvoilla (13, 14). Primaarista SS:aa sairastavilla potilailla, joiden verestä on todettu kiertäviä vasta-aineita, on osoitettu olevan anti-SS-A- ja SS-B-vasta-aineita muodostavia soluja huulen sylkirauhasissa (15). Myös tämä tukee käsitystä autovasta-aineiden merkityksestä SS:ssa.

Kserostomia ja hyposalivaatio

Kserostomia (subjektiivinen tuntemus kuivasta suusta) on tärkeä oire SS-potilaalla ja tavallisesti se liittyy stimuloimattoman kokosyljen (leposyljen) eritysnopeuden huomattavaan hidastumiseen (16, 17). SS:n diagnostiikkaan kuuluu leposyljen erityksen mittaus. Eritysnopeutta ≤ 1,5 ml/15 min pidetään patologisen alhaisena ja tilaa kutsutaan hyposalivaatioksi (4). Stimuloidun kokosyljen eritysnopeuden mittauksella, joka arvioidaan patologisen matalaksi arvolla ≤ 3,5 ml/5 min, on suhteellisen alhainen diagnostinen sensitiivisyys (66 %) ja spesifisyys (56 %), minkä vuoksi se ei lukeudu SS:n diagnostisiin kriteereihin (4, 18). Siitä huolimatta se sopii yksittäisen potilaan sylkirauhasten toiminnallisen kapasiteetin arvioimiseen ja sairauden etenemisen seurantaan. On osoitettu, että primaarista SS:aa sairastavilla, joiden leposyljen eritysnopeus on alle 0,05 ml/min, esiintyy huomattavia vaivoja suun ja silmien kuivuudesta. Heillä on korkeampi focus score (enemmän lymfosyytti-infiltraatteja huulen sylkirauhasissa), seerumin autovasta-aineita sekä enemmän sairauden systeemisiä ilmentymiä. Heillä on myös huonompi käsitys yleisestä terveydentilastaan kuin niillä potilailla, joiden leposyljen eritys on yli 0,05 ml/min (17).

Suu saattaa potilaasta tuntua kuivalta ilman, että syljeneritys on alentunut ja päinvastoin. Suun kuivuus voi myös olla lääkehoidon sivuvaikutus. Kserostomia liittyy myös syljen proteiinikoostumuksen muutoksiin, kuten muutoksiin voitelevien musiinien pitoisuudessa. Lisäksi on tärkeää todeta, että SS:aa sairastavat lapset ja nuoret valittavat harvoin kuivaa suuta ja mitattaessa syljenerityksen nopeutta sen todetaan olevan normaali. Lasten ja nuorten SS:lle on sitä vastoin ominaista toistuva turvotus isoissa sylkirauhasissa, useimmiten korvasylkirauhasessa ja tutkimuksessa todetaan tavallisesti myös seerumin autovasta-aineita (19).

Syljenerityksen selektiivinen mittaus korvasylkirauhasesta, leuanalussylkirauhasesta tai kielenalussylkirauhasesta ja/tai pienistä sylkirauhasista voi antaa tärkeää tietoa yksittäisten sylkirauhasten toiminnasta ja niiden erittämän syljen koostumuksesta, mutta ne eivät kuulu SS:n diagnostiikkaan. Stimuloidun syljenerityksen mittaus leuanalussylkirauhasesta tai kielenalussylkirauhasesta on yleisen käsityksen mukaan käyttökelpoisempi varhaisvaiheen SS:n diagnostiikassa kuin korvasylkirauhasen syljenerityksen mit-taus, koska vaikutus mukoosien rauhasrakkuloiden toimintaan näyttäisi ilmenevän varhaisemmassa vaiheessa kuin seroosien rauhasrakkuloiden toimintaan (20).

Syljen koostumusanalyysit ovat osoittaneet, että primaarista SS:aa sairastavilla potilailla on erittäin korkeat pitoisuudet natriumia ja kloridia mutta matalammat fosfaattipitoisuudet kokosyljessä, parotissyljessä ja leuanalussylkirauhasen tai kielenalussylkirauhasen syljessä matalasta eritysnopeudesta huolimatta (20, 21). Korkeiden suolapitoisuuksien on todettu korreloivan seerumin autovasta-aineiden esiintymiseen, huulen sylkirauhaskudoksen kohonneeseen focus scoreen, matalaan syljeneritysnopeuteen ja kohonneeseen karieskokemukseen (DMFS:llä mitattuna) (21). Nämä löydökset viittaavat siihen, että tiehytsolujen kyky reabsorboida suolaa on heikentynyt ja tämä voi olla seurausta neurogeenisten signaalimekanis-mien muutoksista ja/tai muutoksista vaikuttavien kuljetusproteiinien esiintymisessä (21). Syljen määrälliset ja laadulliset muutokset voivat toimia potentiaalisina markkereina ja kertoa lymfosyyttivälitteisen sylkirauhastoiminnan tasosta primaarista SS:aa sairastavilla potilailla (22).

Rauhasrakkulasolujen toiminta vaikuttaa muilta osin intaktilta, koska ne pystyvät muodostamaan ja erittämään koostumukseltaan normaalia primaarisylkeä lymfosyytti-infiltraatiosta ja sylkirauhaskudoksen rakenteellisista muutoksista huolimatta. Näin ollen syljen kemiallisissa analyyseissa ei ole todettu poikkeamia amylaasiaktiviteetissa, kokonaiskalsiumin pitoisuudessa, koko- ja parotissyljen kokonaisproteiini- ja kaliumpitoisuudessa tai runsaasti proliinia sisältävien proteiinien pitoisuudessa ja stimuloidun parotissyljen stateriinipitoisuudessa terveisiin verrokkeihin verrattuna (20, 21, 22). Sen sijaan matriksin metalloproteinaasien proteolyyttisen aktiviteetin on todettu lisääntyneen, ja se kohdistuu SS-potilaiden huulten pienten sylkirauhasten ekstrasellulaariseen matriksiin. Tämän löydöksen oletetaan valottavan rakenteellisen integriteetin katoa, josta voi seurata kvantitatiivisia ja kvalitatiivisia muutoksia näistä rauhasista erittyvissä musiineissa (23, 24). Muutokset syljen musiinien koostumuksessa voivat auttaa selvittämään, miksi SS-potilailla esiintyy niin paljon kuivan suun aiheuttamia vaivoja, etenkin sairauden varhaisvaiheissa, jolloin vaikutus leuanalussylkirauhaseen tai kielenalussylkirauhaseen on voimakkaampi kuin serooseihin sylkirauhasiin (20).

Monien proinflammatoristen sytokiinien oletetaan olevan keskeisessä asemassa SS:n synnyssä ja tärkeimpiin tekijöihin kuuluvat interleukiini (IL) -6, -10, -12, -18, TNF-a, IL-1β ja B-soluja aktivoiva tekijä (BAFF) (25). IL-6:n on todettu korreloivan sekä kuivaan suuhun että kuiviin silmiin (26).

Lymfooma

Suurten sylkirauhasten turvotusta esiintyy 25–66 %:lla primaarista SS:aa sairastavista (27). Erityisesti turvotusta tavataan korvasylkirauhasessa, ja turvotus voi olla unilateraalista tai bilateraalista, toistuvaa tai kroonista (27). Turvotus johtuu usein hyvänlaatuisesta lymfoepiteliaalisesta leesiosta, mutta se voi muuttua pahanlaatuiseksi. Pahanlaatuisen lymfooman prevalenssi primaarista SS:aa sairastavilla potilailla on noin 4 % (suhteellinen riski on 16-kertainen) (28). SS-potilaat, joille kehittyy kiinteä, pysyvä, unilateraali isojen sylkirauhasten turvotus, on tutkittava mahdollisen lymfooman toteamiseksi.

Alentuneen syljenerityksen seuraukset

SS-potilailla todetut suun oireet ja sai-raustilat ovat usein seurausta pitkäaikaisesta sylkirauhasen vajaatoiminnasta, toisin sanoen ne johtuvat syljenerityksen kvantitatiivisista ja kvalitatiivisista muutoksista. Näihin kuuluvat muun muassa kserostomia, puhumis-, pureskelu- ja nielemisongelmat, makuaistin häiriöt, karies, hammaseroosio ja suun infektiot. Muutokset eivät ole spesifejä SS:lle, ja niitä voidaan todeta myös muista syistä johtuvassa hyposalivaatiossa. Muutokset ovat tosin usein korostuneempia SS:n yhteydessä (29).

Parodontiitti

Marginaalinen parodontiitti ja nivelreuma ovat kumpikin kroonisia tulehdussairauksia. Parodontiitille on ominaista parodontaalikudosten tulehdus ja hampaiden parodontaaliligamentin, sidekudoksen ja luuston heikentyminen. Kummassakin sairaudessa todetaan tulehduksellisten prosessien stimulaatio, mikä merkitsee muun muassa sytokiinien, esim. IL-1:n ja TNF:n synteesiä. Näiden oletetaan olevan tärkeimmät tekijät kudostuhon taustalla. Parodontiitilla ja nivelreumalla on siis useita yhteisiä kliinisiä ja patogeenisiä omaisuuksia (3, 30, 31).

Useissa tutkimuksissa on todettu, että nivelreumapotilailla on enemmän parodontiittia. Tämä koskee lähes kaikkia ikäryhmiä, toisin sanoen nuorista keski-ikäisiin (32–38). Tutkimustulokset eivät selity muilla tunnetuilla riskitekijöillä kuten suuhygienialla (plakki), tupakoinnilla, sukupuolella ja korkealla iällä (34, 38). Eräässä vanhemmassa tutkimuksessa (39) todettiin kuitenkin nivelreumapotilaiden parodontaaliterveyden olevan paremman kuin verrokeilla. Tutkimus oli tehty Ruotsissa ja jo tuolloin nivelreumapotilaita pidettiin parodontaalisina riskipotilaina ja heille tarjottiin ennaltaehkäisevää hammashoito-ohjelmaa. Nivelreumapotilailla oli merkittävästi vähemmän plakkia ja hammaskiveä kuin verrokeilla, mikä selittänee terveemmän parodontiumin (39). Suuri väestöpohjainen tutkimus (US National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III, 1988–1994) osoitti, että nivelreumapotilailla oli kolminkertainen riski hampaattomuuteen ja kaksinkertainen riski parodontiittiin (40).

Parodontiitin ja nivelreuman välisen yhteyden tausta on edelleen selvittämättä, mutta yhteisiä tekijöitä voivat olla bakteeriperäiset, tulehdukselliset ja geneettiset tekijät. Porphyromonas gingivaliksella (P. g.), hyvin dokumentoidulla parodontopatogeenisella mikro-organismilla, on entsyymi, joka voi muuttaa parodontiumin sidekudosten arginiinin sitrulliiniksi (41). Sitrulliini herättää immuunivasteen ja lisää sitrulliinin autovasta-aineiden esiintyvyyttä (anti-CCP) (42). Anti-CCP on spesifimpi (98 %:n spesifiteetti) nivelreumalle kuin reumatekijä (43) ja sen on todettu korreloivan P. g.–vasta-aineiden esiintyvyyteen nivelreumapotilailla (44). Anti-CCP:tä on niin ikään todettu yksittäisillä potilailla, joilla on aggressiivinen parodontiitti mutta ei nivelreumaa (33). Nivelreumapotilaiden P.g.:n, Prevotella intermedian, Prevotella melaninogenican ja Bacteroides forsythusin seerumin vasta-ainetasojen on myös todettu olevan huomattavasti korkeammat kuin verrokeilla (45).

Koska parodontiitti ja nivelreuma ovat kroonisia tulehduksellisia sairauksia, on ilmeistä, että sytokiinit ja muut tulehdusvälittäjäaineet ovat patogeneesissä keskeisessä asemassa (46–52). On kuitenkin edelleen epäselvää, kuinka suuria immunologisten parametrien yhtäläisyydet ovat proteiinitasolla mitattuna, eli se proteiinien määrä, joka kiertää verenkierrossa (53–56) ja geenitasolla, eli geenikomposition muutokset ja niiden geenien aktiviteetti, jotka koodaavat tulehdusvälittäjäaineita (57–59). Koska nivelreumaa voidaan hoitaa onnistuneesti biologisilla lääkkeillä, niitä voisi ajatella käytettävän myös aggressiivisen parodontiitin hoidon tukena, jolloin tavoitteena olisi tulehdusprosessin katabolisen osan estäminen. On osoitettu, että nivelreumapotilaiden, joita hoidetaan proinflammatorisia sytokiinejä (esim. TNF, IL-1) estävillä biologisilla lääkkeillä, oireet lievittyvät, luun destruktio vähenee ja useiden tulehdusvälittäjäaineiden pitoisuudet palautuvat normaaliksi, mutta hoitoon liittyy myös bakteeri-infektioiden ja tuberkuloosin riskin kasvu (60). TNF-a-vasta-ainehoitoa saavilla nivelreumapotilailla on enemmän ienverenvuotoa, mutta gingiviitin lisääntymiseen ei ole osoitettu liittyvän kliinisen kiinnitystason menetystä tai ientaskujen syventymistä (61). On myös osoitettu, että ienverenvuodon määrä, kliininen kiinnityskato ja ientaskunesteen TNF-a-taso ovat matalammat niillä nivelreumapotilailla, jotka saavat TNF-a-vasta-ainehoitoa kuin muilla nivelreumapotilailla ja terveillä verrokeilla (62). Tutkimustulokset viittaavat siihen, että proinflammatoristen sytokii-nien estäminen hillitsee suun infektiivisten tulehdusten kulkua, kuten parodontiitin etenemistä, mutta se myös peittää vaka-vien hammasperäisten infektioiden oireita. Suuhygieniaohjeistus sekä hammaskiven poisto ja juuren pinnan tasoitus vähentävät aktiivisen nivelreuman kliinisiä merkkejä ja oireita (63) sekä kaikkia kliinisiä parodontaalisia parametreja verrattuna niihin nivelreumapotilaisiin, jotka eivät ole saaneet parodontaalihoitoa (63, 64).

Kserostomia ja hyposalivaatio

Sekundaarisen SS:n esiintyvyys nivelreuman yhteydessä on noin 30 % (65). Tutkimus, johon osallistui 636 nivelreumapotilasta (joista vähintään 7 %:lla sekundaarinen SS), osoitti, että 50 %:lla oli kuivan suun oireita ja noin 17 %:lla oli alentunut leposyljen eritys (66). Nivelreumapotilaiden huulten pienissä sylkirauhasissa on todettu histologisesti lymfosyytti-infiltraatteja samaan tapaan kuin SS:ssa (67). On myös osoitettu, että nivelreumapotilailla on huomattavasti matalampi stimuloitu syljeneritys leuanalussylkirauhasesta terveisiin verrokkeihin verrattuna, kun sen sijaan korvasylkirauhasen eritys on normaali (68). Proliineja runsaasti sisältävien proteiinien ja stateriinin pitoisuuksien on todettu olevan leuanalussylkirauhasen erittämässä syljessä matalampi niillä nivelreumapotilailla, joilla on kuivan suun oireita kuin muilla nivelreumapotilailla tai verrokeilla (68).