Lääkkeiden haittavaikutukset näkyvät suussakin

WHO:n määritelmän mukaan lääkkeen haittavaikutuksella tarkoitetaan lääkkeen aiheuttamaa tahatonta ja haitallista vaikutusta, joka ilmenee käytettäessä lääkettä tavanomaisin annoksin sairauksien ehkäisyyn, hoitoon tai diagnostiikkaan (2).

WHO:n määritelmän mukaan kaikkia hammashoidon yhteydessä todettuja lääkkeisiin liittyviä reaktioita ei luokitella haittavaikutuksiksi. Esimerkiksi antikoagulanttihoitoa saavan potilaan verenvuoto ei ole haittavaikutus, koska kyse on lääkehoidon toivotusta vaikutuksesta veren hyytymiseen. Annostusvirheistä johtuvia haittoja, lääkeaineiden yhteisvaikutuksia tai valmisteen väärää antotapaa ei myöskään katsota haittavaikutuksiksi. EU:n haittavaikutusten ilmoittamista koskeviin määräyksiin lukeutuvat kuitenkin myös myrkytykset ja lääkkeiden väärinkäyttö. Ruotsin lääkeviraston ohjeiden mukaan kaikista vakavista haittavaikutuksista on ilmoitettava, kuten myös uusista odottamattomista ja lisääntyvistä haittavaikutuksista (katso www.lakemedelsverket.se). Uusien lääkkeiden osalta kaikki haittavaikutukset on ilmoitettava, lukuun ottamatta valmisteyhteenvedossa mainittuja "tavallisia" haittavaikutuksia. Luontaislääkkeitä ja apteekkivalmisteisia lääkkeitä koskevat samat määräykset kuin muitakin lääkkeitä. Ilmoittajan ei tarvitse osoittaa lääkkeen ja reaktion välistä syy-yhteyttä. Lääkevirasto tarkastaa ja arvioi kaikki saapuvat ilmoitukset, usein yhteistyössä muiden maiden lääkeviranomaisten kanssa.

Vuosina 2009-2010 ruotsalaiset hammaslääkärit lähettivät yhteensä 83 ilmoitusta (91 ilmoitettua valmistetta) haittavaikutuksista (taulukot « Hammaslääkäreiden ilmoittamat lääkkeiden haittavaikutukset vuosina 2009–2010. Vuosina 2009–2010 hammaslääkärit tekivät Ruotsin haittavaikutusrekisteriin 83 ilmoitusta 91 lääkkeen haittavaikutuksista.»1 ja «Hammaslääkäreiden yleisimmin raportoimat haittavaikutukset Ruotsissa vuosina 2009-2010.»2) (3). Hieman yli kolmasosa liittyi paikallispuudutteisiin ja noin neljäsosa bisfosfonaatteihin (useimmissa tapauksissa peroraalisiin). Pienestä otannasta huolimatta voidaan todeta, että Septocaineen^® liittyy suhteellisesti useammin ja vakavampia haittavaikutuksia verrattuna muihin paikallispuudutteisiin (taulukko « Ruotsalaisten hammaslääkärien ilmoittamat paikallispuudutteiden haittavaikutukset vuosina 2009–2010.»3) etenkin kun Septocainella^® ei ole hallitsevaa asemaa Ruotsin markkinoilla (3) (Samaa vaikuttavaa ainetta on myös paikallispuudutteissa Dentocaine^® ja Ubistesin^®, toim. huom).

Bisfosfonaatteihin liittyvien leukaluun osteonekroosien (BRONJ) osuus on 18 kpl yhteensä 83 ilmoituksesta, mikä tekee niistä yleisimmän raportoituja haittavaikutuksia aiheuttavan yksittäisen lääkeaineryhmän. Haitta on tästä huolimatta todennäköisesti huomattavan aliraportoitu. Ruotsin lääkärilehdessä kuvattiin vuonna 2006 useita BRONJ-tapauksia (4). Ruotsin haittavaikutusrekisteriin oli samaan aikaan ilmoitettu vain puolet niistä. Tämä osoittaa selvästi puutteita hammaslääkärien ilmoituskäytännöissä ja vastaava aliraportointi koskee todennäköisesti myös muita suun alueella ilmeneviä lääkkeiden haittavaikutuksia.

Suun paikallislääkityksen haittavaikutukset

Paikallisesti suussa käytetyt lääkkeet voivat toisinaan aiheuttaa reaktioita suun limakalvolla, vaikkakin vakavat reaktiot ovat harvinaisia. Viime vuosina hampaiden valkaisuaineiden aiheuttamien reaktioiden raportointi on lisääntynyt. Olisi hyödyllistä, että ilmoituksia tehtäisiin myös vaurioista, jotka johtuvat tuotteiden käyttöön tai käsittelyyn liittyvistä ongelmista, vaikka kyse ei olisikaan WHO:n määritelmän mukaisesta lääkkeen haittavaikutuksesta. Ilmoituksia on saatu myös reaktioista, jotka liittyvät esim. hampaiden huuhteluun klooriheksidiinillä ja natriumfluoridilla, sienilääkkeisiin ja juurikanavien huuhteluun natriumhypokloriitilla (Dakinin liuos) (kuva «»1).

Kuva 1. Natriumhypokloriittihuuhtelun jälkeinen limakalvohaava (Dakinin liuos)

Systeemisen lääkehoidon haittavaikutukset

Systeemisen lääkehoidon suun alueelle aiheuttamat haittavaikutukset eivät välttämättä ole vakavia, mutta voivat aiheuttaa suurta haittaa potilaalle. Tämän artikkelin puitteissa voimme antaa vain muutamia esimerkkejä.

Ienhyperplasiat

Noin 50 %:lle fenytoiinia saaneista potilaista, 30 %:lle siklosporiinia saaneista potilaista ja noin 1 %:lle kalsiumkanavan salpaajia saaneista potilaista kehittyy ienhyperplasioita (5, 6). Aikaisemmin laajoja ienhyperplasioita todettiin elinsiirtopotilailla, joille oli säännönmukaisesti määrätty siklosporiinin ja kalsiuminestäjän yhdistelmää. Nykyään pyritään käyttämään vaihtoehtoisia hoitoja.

Hypo- ja hypersalivaatio

Yleisin intraoraalinen lääkkeen aiheuttama haittavaikutus on suun kuivuminen. On osoitettu, että suun kuivuminen liittyy potilaan lääkkeiden määrään, tyypistä riippumatta (7, 8). Ruotsalaisessa lääketietokannassa (www.fass.se) (9) on yli 100 valmistetta, joiden yleinen haittavaikutus on suun kuivuminen. Suun kuivuminen on monitahoinen käsite, johon kuuluu sekä potilaan subjektiivinen tuntemus (kserostomia) että objektiivisesti mitattu suun kuivuminen (hyposalivaatio). Syljen määrän lisäksi lääkkeet vaikuttavat myös syljen koostumukseen ja rakenteeseen. Toisaalta niin sanotun koliiniesteraasin estäjien käytön (myasthenia graviksen hoidossa) ja tiettyjen neuroleptien käytön yhteydessä todetaan usein lisääntynyttä syljeneritystä.

Infektiot

Immunosuppressiivisten lääkkeiden yleistyneen käytön seurauksena yhä useammalle potilaalle syntyy ongelmia suun limakalvoille. Immunivastetta heikentävät lääkitykset altistavat suun kandidoosille, mutta myös muille opportunistisille infektioille, joiden hoitoon käytettävät antibiootit muokkaavat bakteeriflooraa ja edelleen lisäävät suun hiivainfektion riskiä. Systeeminen immunosuppressio myös altistaa potilaan yleistyneille infektiokomplikaatioille.

Stomatiitti, gingiviitti ja kirvely

Suun limakalvon tulehduksellisia reaktioita (stomatiitti) on raportoitu muun muassa potilailla, joita on hoidettu anti-inflammatorisilla lääkkeillä (NSAID ja ASA) ja potilailla, joiden verenpainetta on hoidettu ns. ACE-estäjillä (kuva «»2). Reaktio voi joskus olla erittäin voimakas (10). Limakalvolla ei ole aina nähtävissä objektiivista muutosta, mutta erityisesti ACE-estäjien tiedetään aiheuttavan sekä suun kirvelyä ja muutoksia makuaistissa.

Kuva 2. ACE-estäjän (enalapriili) aiheuttama deskvamatiivinen stomatiitti suun pohjassa.

Osteonekroosit

Tavallisin yksittäinen ilmoitettu lääkkeen haittavaikutus suuontelossa vuosina 2009-2010 oli bisfosfonaattihoitoon liittyvä leukojen osteonekroosi (BRONJ) (kuva «»3). Bisfosfonaatteja käytetään osteoporoosin, luustometastaasien ja muiden luustometaboliasairauksien hoidossa (11). Valmisteilla (taulukko « Esimerkkejä oraalisista ja laskimonsisäisistä bisfosfonaateista Ruotsin markkinoilla vuonna 2011.»4) on hyvin pitkä puoliintumisaika, joskus jopa 20 vuotta. Osteonekroosin kehittymisen riski kasvaa todennäköisesti suhteessa kertyneen bisfosfonaatin määrään. Tämän vuoksi osteonekroosin riski on suurempi laskimonsisäisen hoidon jälkeen kuin peroraalisen hoidon jälkeen. Osteonekroosin kehittymisestä myös muualla luustossa on joitakin yksittäisiä raportteja, mutta leukaluun ja erityisesti mandibulan alveoliharjanteen osteonekroosia on raportoitu eniten.

Kuva 3. 10 vuotta kestäneen peroraalisen bisfonaattihoidon (alendronaatti) jälkeen ilmennyt osteonekroosi (BRONJ).

Taulukko 4. Esimerkkejä oraalisista ja laskimonsisäisistä bisfosfonaateista Ruotsin markkinoilla vuonna 2011.

Yleisnimi	ATC-koodi	Peroraalinen valmiste	Laskimonsisäinen valmiste
Klodronihappo	M05B A02	Bonefos®	Bonefos®
Pamidronihappo	M05B A03		Pamidronatdinatrium Hospira® Pamidronat Meda® Pamifos®
Alendronihappo	M05B A04	Alenat*
		Alendronat
		Fosamax®
Ibandronihappo	M05B A06	Bondronat®	Bondronat®
		Bonviva®
Risedronihappo	M05B A07	Actonel**
Tsoledronihappo	M05B A08		Aclasta®
			Zometa®
Bisfosfonaatit ja kalsium M05B B
Yleisnimi	ATC-koodi	Peroraalinen valmiste	Laskimonsisäinen valmiste
Etidronihappo + Kalsium	M05B B01	Didronate®
Alendronihappo + Kolekalsiferoli	M05B B03	Fosavance®
*Valmisteella ei ole myyntilupaa Suomessa (toim.huom.). ** Samalla valmisteella on Suomessa myyntilupa nimellä Optinate Septimum (toim.huom.).

Osteonekroosin laukaisevista tekijöistä on vain vähän tietoa. Riski on huomattavasti kasvanut leukaluun infektioissa ja luuhun kajoavien toimenpiteiden yhteydessä (esim. hampaanpoistot), mutta bisfosfonaattien aiheuttamaa osteonekroosia on myös raportoitu potilailla, joita on hoidettu bisfosfonaateilla ilman edeltäviä luuhun kajoavia toimenpiteitä (4, 12, 13). BRONJ on suuri ja ajankohtainen ongelma, jota tutkitaan laajasti. Bisfosfonaattihoidon lääketieteelliset edut ovat huomattavat, ja siksi on tärkeää tuntea osteonekroosin taustalla olevat mekanismit.

Kirjallisuutta

1. Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2001:12) om säkerhetsövervakning av läkemedel.
2. WHO Technical Report No 498: International Drug Monitoring, The Role of National Centres (Geneva 1972).
3. Läkemedelsverkets biverkningsdatabas, SWEDIS.
4. Jarnbring F, Ulmner M, Blomlöf J, Ljungman P. Bisfosfonater kan ge käkbensnekros. Patienter med malign skelettsjukdom i farozonen. Läkartidningen 2006; 103: 1741-3.
5. Harel-Raviv M, Eckler M, Lalani, Raviv E, Gornitsky M. Nifedipine-induced gingival hyperplasia. A comprehensive review and analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1995; 79: 715-22.
6. Seymour RA, Ellis JS, Thomason JM. Drug-induced gingival overgrowth and its management. J R Coll Surg Edinb 1993; 38: 328-32.
7. Nederfors T, Isaksson R, Mörnstad H, Dahlöf C. Prevalence of perceived symptoms of dry mouth in an adult Swedish population – relation to age, sex and pharmacotherapy. Community Dent Oral Epidemiol 1997; 25: 211-6.
8. Smidt D, Torpet LA, Nauntofte B, Heegaard KM, Pedersen AM. Associations between oral and ocular dryness, labial and whole salivary flow rates, systemic diseases and medications in a sample of older people. Community Dent Oral Epidemiol 2011; 39: 276-88.
9. FASS (Farmaceutiska specialiteter i Sverige) Läkemedelsindustriföreningens Service AB, Stockholm 2010. www.FASS.se
10. Brown RS, Krakow AM, Douglas T, Choksi SK. "Scalded mouth syndrome" caused by angiotensin converting enzyme inhibitors: two case reports. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1997; 83: 665-7
11. Russell RG. Bisphosphonates: from bench to bedside. Ann N Y Acad Sci 2006; 1068: 367-401.
12. Ruggiero S, Gralow J, Marx RE, Hoff AO, Schubert MM, Huryn JM, et al. Practical guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of osteonecrosis of the jaw in patientens with cancer. J Oncol Pract 2006 ; 2 : 7-14.
13. Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: position paper from the Allied Task Force Committee of Japanese Society for Bone and Mineral Research, Japan Osteoporosis Society, Japanese Society of Periodontology, Japanese Society for Oral and Maxillofacial Radiology, and Japanese Society of Oral and Maxillofacial Surgeons. J Bone Miner Metab 2010; 28; 365-83.