Proteolyyttisten entsyymien ja solujen tiiviin liitoksen merkitys kielisyövässä

Väitöskirja tarkastettiin 31.8.2012 Helsingin yliopistossa

Trypsin – MMP –Claudin cascades in the modulation of tongue SCC microenvironment

Vastaväittäjä: Tero Soukka, dosentti, Turun yliopisto

Kustos: Timo Sorsa, professori, Helsingin yliopisto

Esitarkastajat: Jorma Keski-Oja, professori, Helsingin yliopisto, Jorma Karttunen, professori, Oulun yliopisto

Ohjaajat: Timo Sorsa, professori, Helsingin yliopisto, Tuula Salo, professori, Oulun yliopisto, Pia Nyberg, tohtori, Oulun yliopisto

Suusyöpä kuuluu kymmenen yleisimmän syövän joukkoon maailmassa. Kehittyneistä hoitomenetelmistä huolimatta sen eloonjäämisennuste on varsin huono. Suusyöpä esiintyy yleisimmin kielessä, ja yli 90 prosenttia suusyövistä on levyepiteelisolukarsinoomia. Epiteeliperäinen kasvain luokitellaan pahanlaatuiseksi, kun se etenee tyvikalvon läpi ympäröiviin kudoksiin. Tässä tapahtumaketjussa karsinoomasolut menettävät sidoksensa terveisiin soluihin ja yhdessä strooman eli tukikudoksen solujen kanssa tuottavat proteinaaseja, jotka pystyvät hajottamaan tyvikalvon sekä soluväliainetta.

Tutkimuksessamme osoitimme, että suun levyepiteelisolukarsinoomassa enterokinaasin, kasvaimiin liittyvän trypsiini-2:n sekä matriksin metalloproteinaasi-9:n (MMP-9) aktivaatiosarja on yhteydessä suusyövän aggressiiviseen luonteeseen. Trypsiini-2:n ja MMP-9:n aktivoituminen on jo aiemmin liitetty pahanlaatuisiin syöpiin. Osoitimme konfokaalimikroskopialla ja immunohistokemiallisin menetelmin, että edellä mainitut proteaasit sijaitsevat samoissa solunsisäisissä rakkuloissa. Tämä näyttäisi olevan tyypillistä epiteeliperäisille kasvaimille muttei mesenkyymistä eli alkeistukikudoksesta syntyville kasvaimille. Pystyimme todistamaan myös, että suusyövässä trypsiini-2:n kohonnut määrä lisää karsinoomasolujen invaasiota muun muassa muuttamalla solujen tiiviisiin liitoksiin liittyvien proteiinien klaudiini-1 ja klaudiini-7 esiintymistä sekä aktivoimalla matriksin metalloproteinaasi-14:ä, jolla tiedetään olevan merkittävä rooli syövän synnyssä.

Matriksin metalloproteinaaseille alettiin kehittää laajakirjoisia estäjiä, kun niiden rooli syövän kehityksessä alkoi selvitä. Kliiniset kokeet tuottivat kuitenkin pettymyksen, koska uusilla lääkkeillä oli paljon vakavia sivuvaikutuksia, jotka johtuivat MMP:iden lukuisista tehtävistä terveessä elimistössä. Spesifeistä MMP-estäjistä saattaa kuitenkin tulevaisuudessa löytyä apu taistelussa syöpää vastaan. MMP-9:n määrän on osoitettu kohonneen useissa eri syövissä. Meidän tutkimuksessamme spesifi MMP-9-estäjä, CTT-peptidi, pystyi estämään primäärien suusyöpäkasvainten kasvua, vaikkakaan sillä ei ollut vaikutusta syövän leviämiseen hiirissä. On myös todettu, että CTT-peptidi kykenee löytämään kasvaimen verisuonet, ja tutkimuksemme osoitti, että sen yhdistäminen fluoresoivaan proteiiniin saattaa olla tulevaisuudessa hyödyllinen apuväline kasvainten kuvantamisessa.

Syövän kehityksen aikana epiteelisolut muuttavat muotoaan ja soluliitosproteiineissa tapahtuu muutoksia. Tutkiessamme kielisyöpäpotilailta tiivisliitosproteiinien klaudiini-1, -4, -5 ja -7 sekä okkludiinin ilmentymistä ja tarkastellessamme lisäksi potilaiden syykohtaista elossaoloa totesimme, että klaudiini-7:n immunoreaktiivisuustasoja voitaisiin hyödyntää laadittaessa potilaan ennustetta.

Tähän väitöskirjaan johtanut tutkimustyö on tehty Helsingin sekä Oulun yliopiston hammaslääketieteen laitoksilla.

Verkkojulkaisun osoite: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-8068-5