Suomen Hammaslääkärilehti

Geenitesteillä on rajoitteensa

Suomen Hammaslääkärilehti
2013;4(20):
Palle Holmstrup, Tord Berglundh ja Jesper Reinholdt
Geenitesti

Artikkelissa käsitellään perimän mahdollista vaikutusta marginaalisen parodontiitin kehittymiseen ja todetaan, että geenitestin avulla ei voida arvioida yksilön alttiutta sairastua vaikea-asteista kudostuhoa aiheuttavaan parodontiittiin. Nykytiedon perusteella ei ole hyvän kliinisen käytännön mukaista tarjota potilaalle geenitestiä. Artikkelissa esitellään myös subgingivaalisen mikroflooran geenitesti, ja todetaan että subgingivaalisten bakteerien geenitesti tuottaa vain vähän tietoa, jonka hyöty afrikkalaista alkuperää olevia väestöryhmiä lukuun ottamatta on erittäin rajallinen. Eettiset ongelmat liittyvät terveiden henkilöi-den leimaamiseen sairaiksi, pelon herättämiseen ja epäammattimaiseen toimintaan.

Geeniteknologian kehitys on mahdollistanut sairauksiin liittyvien geneettisten variaatioiden kartoittamisen. Geenitutkimuksen kehityksen myötä herää kysymys, voidaanko yksilön geeniperimää tutkimalla määrittää alttius tietyn sairauden kehittymiseen tai ennustaa sen kulkua. Tähän liittyvät eettiset kysymykset kiinnittivät lehdistön huomion jo vuosia sitten (1, 2). Artikkelissa pyritään käsittelemään lyhyesti muutamia parodontiittiin liittyviä eettisiä kysymyksiä. Tässä kirjoituksessa parodontiitilla tarkoitetaan marginaalista parodontiittia.

Jäljempänä kuvataan, miten geenit voivat vaikuttaa sairauden kehittymiseen, koska se on oleellinen osa ongelman ymmärtämistä. Koska hampaiden pinnalla olevan biofilmin bakteerit aiheuttavat parodontiitin, ja koska eri bakteereilla on erilainen patogeeninen potentiaali, biofilmin koostumuksen ja bakteerien geenien analysoinnista voidaan ajatella olevan hyötyä. Analyysin merkitystä käsitellään lyhyesti.

Geenikomposition ja sairauksien yhteys

Monista sairauksista tiedetään, että perimä on yksi tekijä sairauden etiologiassa ja patogeneesissä. Yksilöiden väliset erot parodontiitin kehittymisessä ja parodontiittipotilaiden hoitovasteessa ovat suuret, vaikka altistus biofilmin bakteereille olisi yhtäläinen. Selitystä on haettu geneettisistä eroista bakteerien aktivoimissa puolustusreaktioissa. Viime vuosikymmenten suuret edistysaskeleet geenien merkityksen ymmärtämisessä ovat lisänneet tietoa isännänvasteen säätelystä infektiossa. Genomi ohjaa suuressa määrin useita tulehdusprosessiin osallistuvien tekijöiden interaktioita, ja siksi onkin yritetty tunnistaa eroja geeneissä, joiden voidaan ajatella vaikuttavan parodontaalisen infektio- ja inflammaatioprosessin kulkuun. Tutkimuksen merkitystä korostaa se, että DNA-molekyylin nukleotidisekvenssin muutokset voivat olla perinnöllisiä ja aiheuttaa sairastumisalttiuden perinnöllisiä eroja.

Yksilöiden välisiä eroja DNA:n tietyn osan nukleotidisekvenssissä kutsutaan geneettiseksi polymorfiaksi. Jos eroavuus koskee vain yhtä yksittäistä nukleotidia, kutsutaan sitä SNP:ksi (single nucleotide polymorphism) (3). Mikäli kyseinen polymorfia esiintyy molemmissa kromosomiparin vastinosissa, genotyyppi on homo-tsygootti. Heterotsygoottinen genotyyppi tarkoittaa, että polymorfia esiintyy vain kromosomiparin toisessa kromosomissa. Muutokset DNA-sekvensseissä voivat syntyä solun jakautumisen yhteydessä, joko spontaanisti tai kemikaali- tai säteilyvaikutuksen seurauksena. DNA-sekvenssien muutoksia kutsutaan myös mutaatioiksi, vaikka tätä nimitystä käytetäänkin useimmiten sairautta aiheuttavista muutoksista.

Geneettisten polymorfioiden löytäminen on innostanut tutkijoita tunnistamaan niin sanottuja kandidaattigeenejä, jotka vaikuttavat sairauksien kehittymiseen. Kandidaattigeenien esiintymistä on tutkittu potilasryhmillä joilla on määrättyjä sairauksia ja verrattu heitä terveisiin kontrolleihin. Näin voidaan löytää yksittäisten polymorfioiden ja sairauksien välisiä yhteyksiä.

Erityisen kiinnostavat geneettiset polymorfiat näkyvät sekvenssieroina geeneissä, jotka koodaavat syntetisoituja proteiineja ja tulehdusprosesseihin osallistuvia sellulaarisia reseptoreja. Parodontiitin lisäksi myös monilla muilla sairauksilla on monitekijäinen tausta. Useisiin kroonisiin tulehdussairauksiin onkin etsitty selitystä geenien ja ympäristön vuorovaikutuksesta. Tässä yhteydessä on yllättäen havaittu, että niinkin erilaisilla sairauksilla kuin lihavuus ja astma on yhtäläisyyksiä molekyyli- ja solutasolla (4). Useita sairauksiin liittyviä polymorfioita on kyetty tunnistamaan, ja niiden voidaan olettaa selittävän osan niistä reaktioeroista, joista yksilön sairastumisalttius riippuu. Tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että yksittäisten geenien merkitys sairauden kehittymisessä on rajallinen. On esimerkiksi todettu, että sairauteen liittyvät geenit vastaavat vain noin prosentista tyypin 2 diabeteksen perinnöllisyydestä siitä huolimatta, että perinnöllisyystutkimukset ovat osoittaneet tyypin 2 diabetesta sairastavien lähisukulaisten olevan 3–4 kertaa suuremmassa sairastumisvaarassa (5–7). Yhteys geenikomposition ja yksilöllisen sairastumisalttiuden välillä ei näytä olevan yksinkertainen.

Geenitesti tyypin 2 diabeteksen sairastumisalttiuden tunnistamiseksi on hyödytön (4). Se ei kuitenkaan tarkoita, että geenien yksittäiset immuunivasteeseen liittyvät sekvenssierot eivät vaikuttaisi sairauden kehittymiseen lainkaan. Sairauden taustalta löytyy todennäköisesti useiden sekvenssierojen yhdistelmä, joka nähdään kliinisesti erona sairastumisalttiudessa (4).

Kaikki geneettiset erot eivät välttämättä tule esiin yksittäisessä ihmisessä. Geenien ulkopuoliset mekanismit, joita kutsutaan epigeneettisiksi mekanismeiksi, ratkaisevat ovatko geenit luettavissa. Tarkempaa epigenetiikkaan syventymistä varten suositellaan viitettä (8). Vaikka immuunivasteeseen vaikuttavissa soluissa olisi jokin geneettinen ero, se ei välttämättä näy erona tulehdusprosessissa. Erot epigeneettisissä mekanismeissa vaikuttavat myös solujen reaktiotapaan ja ympäristötekijät voivat vaikuttaa epigeneettisiin mekanismeihin. Siksi myös ympäristötekijöillä on merkittävä vaikutus yksilön sairastumisalttiuteen (9). Näitä ympäristötekijöitä voivat olla esimerkiksi mikrobit, ravinto ja tupakka. Sikiövaiheen aliravitsemuksen on kuvattu aiheuttaneen pysyviä perinnöllisiä epigeneettisiä muutoksia (10), ja epigeneettisiä eroja on selitetty yhdyssiteenä geenien, ympäristön ja fenotyyppien kehityksen välillä, mukaan lukien sairauden kehittyminen (4).

Geenikomposition ja parodontiitin välinen yhteys

Äskettäin julkaistu amerikkalainen tutkimus (NHANES) on osoittanut parodontiitin prevalenssiksi yli 47 prosenttia yli 30-vuotiailla henkilöillä. Sairaus oli lievä 8,7 prosentilla, keskivaikea 30 prosentilla ja vaikea-asteinen 8,5 prosentilla (11). Parodontiitti onkin yksi ihmisen yleisimmistä sairauksista. Huolimatta siitä mitä sairauden bakteriologisesta etiologiasta tiedetään, ei vielä tunneta yksityiskohtaisesti syitä, miksi parodontiitti kehittyy toisilla vaikea-asteisemmaksi. Geenitesti polymorfioiden tunnistamiseksi esiteltiin 15 vuotta sitten. Sen toivottiin auttavan tunnistamaan parodontiitille erityisen alttiit potilaat (12).

Parodontiitin patogeneesiä pohdittiin taannoin Tanskan hammaslääkärilehdessä (13). Artikkelissa todetaan, kuten on jo monta vuotta tiedetty, että erityisesti fagosyyttien määrän ja toiminnan poikkeavuudet (14) viittaavat merkittävästi kohonneeseen aggressiivisen parodontiitin riskiin. Useat tällaisista sairauksista, esimerkiksi Papillon-Lefèvren syndrooma, ovat osoittautuneet monogeenisesti periytyviksi eli ne aiheutuvat yhden geenin mutaatioista (katso jäljempänä). Aikaisemmat tutkimukset parodontiitin periytymisestä suvuittain ovat kuitenkin osoittaneet, että perimä saattaa vaikuttaa parodontiitin kehittymiseen myös silloin kun valkosolujen määrä ja toiminta ovat normaalit (15). Kaksostutkimuksissa todettiin, että puolet parodontiitin kulun vaihtelusta voitiin selittää geneettisillä tekijöillä. Samoin tutkimuksissa on todettu nuorten aggressiivisen parodontiitin esiintyvän suvuittain (16, 17). Taannoinen kattava tutkimus osoitti, että parodontiitti on osittain perinnöllinen ja sen taustalla on useita eri geenejä, jotka vaikuttavat puolustusreaktioihin.

Immuunivaje synnynnäisen oireyhtymän osana voidaan yleensä liittää yksittäiseen sairausgeeniin, jolla on suuri ilmenemisyleisyys (penetranssi). Jokainen yksittäinen oireyhtymiin liittymätön puolustusjärjestelmän geenimuunnos taas lisää sairastumisvaaraa vain jonkin verran (OR 1,5–3,0) (18). Lisäksi tietyssä populaatiossa tunnistettuja riskigeenejä ei ole aina pystytty löytämään tutkittaessa toisia etnisiä ryhmiä. Tutkimukset viittaavatkin siihen, että parodontiitti saattaa olla yhteydessä heikkouksiin puolustusjärjestelmän eri kohdissa, mutta todennäköisesti muutoksia pitää olla useassa kohdassa ennen kuin sairastumisalttius kohoaa. Erilaiset riskigeenikombinaatiot näyttävät voivan johtaa kohonneeseen sairastumisalttiuteen, mikä käy ilmi muun muassa useista katsausartikkeleista (18, 19). Parodontiittialttiutta lisäävien geenivariaatioiden kompleksisuus aiheuttaa todennäköisesti sairastumisriskin useilla eri tasoilla.

Sytokiinit ovat herättäneet suurta mielenkiintoa johtuen niiden merkityksestä inflammaatiossa. Yksittäiset erot niiden synteesissä saattavat selittää osan suurista eroista sairastumisalttiudessa. Tässä yhteydessä on keskitytty geneettiseen polymorfiaan niissä geeneissä, jotka koodaavat inflammatorisia sytokiineja, esimerkiksi interleukiineja (IL-) 1 (20), IL-6 (21) ja IL-10 (22–25) sekä niiden antagonisteja (26).

Kornmanin ja hänen työryhmänsä pioneeritutkimuksessa (12) tutkittiin viiden polymorfian esiintymisen suhdetta vaikea-asteiseen, keskivaikeaan ja lievään parodontiittiin. Neljällä polymorfialla oli yhteys IL-1:een liittyviin geenien ryhmään, ja yhdellä oli yhteys tuumorinekroositekijään (TNF). Yhdenkään yksittäisen polymorfian yleisyys ei ollut merkittävästi kohonnut potilasryhmissä, mutta kahden tutkitun polymorfian (IL1A -889 ja IL1B +3953) yhdistelmän havaittiin olevan erittäin yleinen tupakoimattomilla, vaikea-asteista parodontiittia sairastavilla potilailla (12). Geeniyhdistelmää (haplotyyppi) tutkittiin myöhemmin geneettisen polymorfian ja parodontiitin assosiaatiotutkimuksilla. Se oli kuitenkin positiivinen noin kolmasosalla väestöstä, ja kuten tiedetään, ei näin suurella osalla väestöstä ole vaikea-asteista tai aggressiivista parodontiittia. Lisäksi yhteyttä IL-1-geeneihin ei voitu tupakoivilla osoittaa, mikä voi viitata tupakoinnin peittäneen IL-1-geenivariantit. Tutkimustulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia, eikä haplotyypin toiminnallista merkitystä ole pystytty selvittämään.

Myöhemmin on tehty useita tutkimuksia parodontiitin ja erilaisten geneettisten polymorfioiden yhteydestä. Tutkimusten yleinen ongelma on pienistä tutkimusryhmistä johtuva heikko tilastollinen voima. Tämän tyyppiset tutkimukset voivat vaatia tuhansia potilaita, jotta tulokset ovat luotettavia (27). Tulokset kandidaattigeenitutkimuksista, joissa tutkittavana joukkona oli vähintään 100 parodontiittipotilasta, on äskettäin koottu kattavaan katsausartikkeliin (28). Tutkimuksiin sisältyi yllämainittu haplotyyppi ja muita sytokiineihin liittyviä kandidaattigeenejä (TNFA, IL4, IL6, IL10), Fc-gamma-reseptoreihin (Fc?R) liittyviä geenejä, jotka ovat tärkeitä bakteerien fagosytoosin käynnistämiselle, sekä D-vitamiinin reseptorigeenejä (VDR). Synnynnäiseen immuniteettiin liittyviä geenejä tutkitaan vastaavalla tavalla, mukaan lukien polymorfiat joilla on yhteys matriksin metalloproteinaasi (MMP) 1:een ja erityisesti hahmontunnistusreseptoreihin (Toll-like-reseptorit, TLR), jotka ovat ratkaisevia synnynnäisen ja myös hankitun immuunivasteen käynnistymisessä (28). Laine työryhmineen (28) korosti, että eri populaatioiden genotyyppifrekvensseissä on suuria eroja, minkä vuoksi etninen alkuperä tulee huomioida mahdollisia kandidaattigeenejä arvioitaessa. Tutkimustulosten vertailtavuutta ja johtopäätösten tekoa vaikeuttavat vaihtelevasti käytetyt sairausluokitukset, esimerkiksi aggressiivisen ja kroonisen parodontiitin määritelmät. Aggressiivisen parodontiitin ja geenien IL1B, IL1RN, Fc?RIIIb, VDR ja TLR4 polymorfioiden arvellaan liittyvän toisiinsa. Vastaavasti kroonisen parodontiitin ja IL1B-, IL1RN-, IL6-, IL10-, VDR-, CD14-, TLR4- ja MMP1-polymorfioiden välillä saattaa olla yhteys. Näiden tulosten pohjalta on kehitetty geenitestimenetelmiä, jotta voitaisiin ennustaa potilaiden kohonnut alttius vaikea-asteisen kudostuhon kehittymiseen parodontiitin seurauksena. Verkkosivuhaun perusteella muun muassa Tanskassa osa hammaslääkäreistä tarjoaa tällaista geenitestiä, mutta toistaiseksi millään geenitestillä ei voida ennustaa alttiutta sairastua vaikea-asteiseen parodontiittiin (29–32).

Tutkittaessa erityisten kandidaattigeenien yhteyttä parodontiittiin valitaan myös uusia tutkittavia geenejä, ja toistaiseksi tuntemattomat kandidaattigeenit saatetaan ohittaa. Tutkimustiedon jatkuva kertyminen ja ihmisen koko genomin kartoittaminen ovat antaneet mahdollisuuden tunnistaa sairauksien ja geenien yhteyksiä kattavammissa analyyseissa. Koko genomin kattavia assosiaatioanalyyseja (genome-wide association studies, GWAS) on käytetty useiden yleissairauksien, kuten tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonisairauksien sekä osteoporoosin tutkimisessa (33, 34), ja niiden odotetaan pystyvän antamaan lisätietoa genetiikan merkityksestä parodontiitissa. Toistaiseksi on tehty vain muutamia tämän tyyppisiä hammaslääketieteellisiä tutkimuksia. Yhdessä assosiaatiotutkimuksessa tunnistettiin parodontiittiin liittyvä SNP. Tutkimukseen osallistui 1 758 henkilöä, joilla oli joko aggressiivinen parodontiitti tai terve parodontium. Löydetty SNP lokalisoitui glykosyylitransferaasigeeniin, GLT6D1. Tämän SNP:n toiminnallista merkitystä ei kuitenkaan tunneta (35).

Kuten aiemmin on todettu, muita mutaatioita voi esiintyä yksittäisissä geeneissä ja ne voivat manifestoitua monogeenisina syndroomina, jotka periytyvät Mendelin lain mukaisesti. Monet näistä sairauksista, muun muassa sellaiset, joihin liittyy poikkeamia neutrofiilisten granulosyyttien määrässä ja toiminnassa, voivat ilmetä suussa (36). Esimerkiksi Papillon-Lefèvren syndrooma ilmenee erittäin aggressiivisena parodontiittina ja suun limakalvon haavaumina. Koska sairauden geneettinen tausta ei ole hoidettavissa, parodontiitin hoidossa keskitytään tehokkaaseen anti-infektiiviseen hoitoon. Papillon-Lefèvren syndrooman taustalla on katepsiini C -geenin mutaatio. Katepsiini C on tärkeä lysosomaalinen proteaasi, jolla on erityinen merkitys neutrofiilisten granulosyyttien toimintaan aktivoimalla proentsyymejä ja eliminoimalla patogeenejä sekä rekrytoimalla muita leukosyyttejä (37, 38). Papillon-Lefèvren syndroomassa geenivirhe aiheuttaa neutrofiilisten granulosyyttien virheellisen toiminnan, jonka vuoksi puolustuskyky heikkenee. Sairaus ilmenee jo varhaislapsuudessa maitohampaiston nopeasti etenevänä parodontiittina ja etenee myöhemmin myös pysyvässä hampaistossa (kuva 1). Vaikka infektion hallintaan käytetään kaikkia mahdollisia keinoja, hampaiden ennuste on äärimmäisen epävarma. Myös useita muita monogeenisesti periytyvän parodontiitin muotoja on kuvattu (18).

Kuva 1. Panoraamatomografia 11-vuotiaasta pojasta, jolla on Papillon-Lefèvren syndrooma. Aggressiivinen parodontiitti on vaikuttanut sekä maito- että pysyvään hampaistoon.

Eettinen näkökulma parodontiittipotilaiden geenitesteihin

Yksilön alttiutta sairastua vaikea-asteiseen parodontiittiin ei voida ennustaa geenitestin perusteella. Siksi nykykäsityksen mukaan ei ole hyvän kliinisen käytännön mukaista tarjota potilaille geenitestausta. Se ei sovi hammaslääketieteelliseen vastaanottotoimintaan ja se tuskin sopii edes kaupalliseen toimintaan, koska tuote ei täytä lupauksia (39). Koska geenien mahdollista merkitystä parodontiitissa sävyttää edellä esitettty kompleksisuus, voidaan epäillä kehitetäänkö luotettavaa testiä koskaan. Jos sairastumisalttiudesta kertova testi kuitenkin olisi mahdollinen, se herättäisi monia eettisiä kysymyksiä, erityisesti koska positiivinen tulos voisi aiheuttaa pelkoa tutkituissa potilaissa. Terveet ihmiset leimautuisivat suotta sairaiksi, mikä olisi ristiriidassa hyötyeettisen periaatteen kanssa. Hyötyeettinen periaate edellyttää toimenpiteen hyödyn ylittävän sen kielteiset seuraukset. Hammaslääkärin on tärkeää välttää tarpeettoman pelon aiheuttamista (40), mutta testeihin liittyvä eettinen ongelma koskee tutkittavien lisäksi myös heidän sukulaisiaan (1,2).

Sairaaksi leimautuminen ja pelko ovat kielteisiä seurauksia, ja voidaankin kysyä mitä myönteiset seuraukset voisivat olla. Hoidon oikeutuksen tulee aina perustua kliinisiin löydöksiin. Nykytiedon valossa se merkitsee, että geenitesti tuskin toisi mitään, mikä muuttaisi hoitostrategiaa infektion hallinnassa, parodontaalikirurgisessa tai ylläpitohoidossakaan. Positiivisia vaikutuksia on vaikea kuvitella.

Tarvitaan jatkuvaa tieteellistä tutkimusta kartoittamaan geneettisiä tekijöitä, joilla voi olla merkitystä parodontiitin vaikea-asteisten muotojen patogeneesissä. Näiden tekijöiden tuntemisen voidaan ajatella merkitsevän ajan myötä myös parempia hoitomahdollisuuksia.

Eettinen näkökulma parodontiittipotilaiden subgingivaalisten bakteerien geenitestiin

Subgingivaalisen biofilmin bakteerilajien esiintyminen ja määrä on mahdollista määrittää geneettisellä analyysilla. Menetelmät perustuvat ainoastaan bakteerien DNA:n analyysiin, joten tuloksiin ei vaikuta se, että vain 50 prosenttia biofilmin bakteereista on viljeltävissä. Tutkimus voidaan suunnata antamaan kokonaiskuva lajien kirjosta tai tunnistamaan yksittäisiä bakteerilajeja. Joissakin harvoissa tapauksissa on mahdollisuus testata yksittäisen bakteerikloonin olemassaolo lajin sisällä. Tiettyjen bakteerien arvellaan myötävaikuttavan erityisesti parodontiitin kehittymiseen ja ne saattavat joissakin tapauksissa olla sairauden aggressiivisen etenemisen tärkein taustatekijä. Näiden bakteerien lajinmääritys ja vaikutukset ovat olleet laajan tutkimuksen kohteena (41, 42) eikä niitä käsitellä tässä yksityiskohtaisesti.

Tiedon biofilmin täsmällisestä koostumuksesta on esitetty hypoteettisesti voivan johtaa hoidon optimaaliseen valintaan. Näin se vastaisi eksogeenisten patogeenien aiheuttamien infektioiden hoitoa, jossa bakteerien eristäminen, tunnistaminen ja lääkeherkkyyden määrittäminen ovat standardi (43, 44). Parodontiitti ei kuitenkaan ole rinnastettavissa eksogeenisen patogeenin aiheuttamaan infektioon. Ensinnäkin lähes kaikki tunnetut parodontopatogeenit ovat suun fysiologisen normaaliflooran bakteereita, jonka vuoksi mikrobilääkehoitoa ja siihen liittyvää väistämätöntä mikroflooran tasapainon häiriintymistä tulee välttää aina kun mahdollista. Mikrobilääkehoito voi kuitenkin joissakin tapauksissa olla aiheellinen (katso yksityiskohtaisemmin [45]), mutta sitä kohdistetaan harvoin yksittäisiin, tunnistettuihin bakteerilajeihin. Lisäksi lääkeherkkyysmääritykseen perustuvaa mikrobilääkevalintaa ei tehdä ensisijaisesti geneettisen analyysin perusteella. Ei voida myöskään perustellusti olettaa, että parodontiitin hoito tulisi valita ja kohdentaa mikrobiologisten löydösten perusteella.

Viime vuosien tutkimuksissa on kuitenkin tunnistettu parodontiitin muoto, jota näyttää hallitsevan tietyn bakteerin aiheuttama infektio: Aggregatibacter actinomycetemcomitansin niin sanottu JP2-klooni kykenee aiheuttamaan aggressiivisen parodontiitin. JP2-kloonia löytyy lähes pelkästään afrikkalaista alkuperää olevilta lapsilta ja nuorilta, mukaan lukien afroamerikkalaiset. Sille on tunnusomaista erityisen suurien leukotoksiinimäärien tuotanto, mikä tappaa fagosytoivat solut ja jättää kudoksen puolustuskyvyttömään, mutta varsin tulehtuneeseen tilaan. Bakteerien lisääntynyt toksiinituotanto johtuu mutaatiosta toksiinintuotantoa säätelevällä geenialueella. Tätä hyödynnetään polymeraasiketjureaktioon perustuvassa bakteerien DNA:n tunnistamisessa, joka voidaan tehdä suoraan yhdellä kokeella koko biofilmiin (46). Vastikään on kehitetty testilaitteisto myös alueille joilla ei ole laboratoriota käytettävissä (47). Testistä toivotaan olevan hyötyä sairauden diagnosoinnissa ja ylläpitohoidon arvioinnissa. Systemaattisia hoitotutkimuksia ei ole vielä käytettävissä, mutta todennäköisesti havaitaan, että optimaaliseen hoitoon kuuluu muun muassa JP2-klooniin tehoava mikrobilääke. Kääntäen voidaan todeta, että biofilmin geneettinen analyysi on perusteltua vain epäiltäessä Aggregatibacter actinomycetemcomitansin JP2-kloonin aiheuttamaa infektiota.

Kokonaisuutena tarkasteltuna subgingivaalisten bakteerien geenitesti antaa pääsääntöisesti vain vähän tietoa, jonka hyöty on hyvin rajallinen. Eettinen ongelma testauksessa liittyy erityisesti kustannuksiin. Voidaanko potilasta laskuttaa testistä, jonka hyöty on parhaassakin tapauksessa epävarma?

Johtopäätökset

Tieteellinen näyttö ei tue geenitestin tarjoamista potilaille. Poikkeuksena on subgingivaalisen mikroflooran tutkimus Aggregatibacter actinomycetemcomitansin JP2-kloonin esiintymisen selvittämiseksi, kun aggressiivista parodontiittia sairastava on afrikkalaista alkuperää. Eettiset ongelmat liittyvät terveiden henkilöiden sairaaksi leimaamiseen, pelon aiheuttamiseen sekä sellaisesta palvelusta laskuttamiseen, josta puuttuu ammattimainen pohja.

Genetic Tests in Dentistry?

The possible significance of genetic variations for periodontal disease activity is briefly reviewed, and it is concluded that there is no genetic test available for the clinical purpose of evaluating an individual's susceptibility to periodontal disease. Therefore, based on present knowledge, it is not considered good clinical practice to offer a genetic test to patients. Moreover, genetic testing of the subgingival microflora adds little information that can be used for clinical handling of periodontitis patients, with the possible exception of certain populations of African origin. The related ethical issues are, in particular, the possible creation of morbidity and fear among healthy individuals and the requirement to pay for a test without sufficient professional support.

Palle Holmstrup
professor, dr.odont., ph.d., odont.dr. (h.c.)
Afdeling for Parodontologi, Odontologisk Institut, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet
Københavns Universitet
pah@sund.ku.dk
Tord Berglundh
professor, odont.dr.
Avdeling för Parodontologi, Institutionen för Odontologi
Sahlgrenska Akademin, Göteborg Universitet
Jesper Reinholdt
lektor, ph.d.
Afdeling for Oral Biologi, Odontologisk Institut, Health,
Aarhus Universitet
Käännös: Kristiina Oikarinen
Toimitus: Ani Lakoma

Kirjallisuutta

  1. Kaare Skovmand. Genetisk test hos tandlægen. Politiken 1999; 116, 1. oktober:1–2.
  2. Politiken. Leder: Genetisk set. Politiken 1999; 116, 2. oktober: 3. sektion, p. 2.
  3. Loos BG, van der Velden U, Laine ML. Susceptibility. Kirjassa: Lindhe J, Lang NP, Karring T (toim.). Clinical periodontology and implant dentistry. Oxford: Blackwell-Munksgaard; 2008. s.328–348.
  4. Renz H, von Mutius E, Brandtzaeg P, Cookson WO, Autenrieth IB, Haller D. Gene-environment in-teractions in chronic inflammatory disease. Nat Immunol 2011; 12(4): 273–7.
  5. O'Rahilly S. Human genetics illuminates the paths to metabolic disease. Nature 2009; 462(7271): 307–14.
  6. Bell JT, Timpson NJ, Rayner NW, Zeggini E, Frayling TM, Hattersley AT, ym. Genome-wide association scan allowing for epistasis in type 2 diabetes. Ann Hum Genet 2011; 75(1):10–9.
  7. McCarthy MI. Genomics, type 2 diabetes, and obesity. N Engl J Med 2010; 363(24): 2339–50.
  8. Vognsen AS, Hansen CH. Epigenetik. Center for Epigenetik. http://www.bric.ku.dk/publications/other_pubs/epigenetik.pdf/
  9. Portela A, Esteller M. Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol 2010; 28(10): 1057–68.
  10. Heijmans BT, Tobi EW, Stein AD, Putter H, Blauw GJ, Susser ES, ym. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(44): 17046–9.
  11. Eke PI, Dye BA, Wei L, Thornton-Evans GO, Genco RJ; CDC Periodontal Disease Surveillance workgroup, ym. Prevalence of periodontitis in adults in the United States: 2009 and 2010. J Dent Res 2012; 91(10): 914–20.
  12. Kornman KS, Crane A, Wang HY, di Giovine FS, Newman MG, Pirk FW, ym. The interleukin-1 genotype as a severity factor in adult periodontal disease. J Clin Periodontol 1997; 24(1): 72–7.
  13. Holmstrup P, Reinholdt J, Havemose-Poulsen A. Aspekter af marginal parodontitispatogenese. Tandlægebladet 2011; 115(9): 662–9.
  14. Hart TC, Shapira L, Van Dyke TE. Neutrophil defects as risk factors for periodontal diseases. J Periodontol 1994; 65(5 Suppl): 521–9.
  15. Michalowicz BS, Aeppli D, Virag JG, Klump DG, Hinrichs JE, Segal NL, ym. Periodontal findings in adult twins. J Periodontol 1991: 62(5): 293–9.
  16. Boughman JA, Astemborski JA, Suzuki JB. Phenotypic assessment of early onset periodontitis in sibships. J Clin Periodontol 1992; 19(4): 233–9.
  17. Marazita ML, Burmeister JA, Gunsolley JC, Koertge TE, Lake K, Schenkein HA. Evidence for autosomal dominant inheritance and race-specific heterogeneity in early-onset periodontitis. J Periodontol 1994; 65(6): 623–30.
  18. Kinane DF, Hart TC. Genes and gene polymorphisms associated with periodontal disease. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14(6): 430–49.
  19. Loos BG, John RP, Laine ML. Identification of genetic risk factors for periodontitis and possible mechanisms of action. J Clin Periodontol 2005; 32(Suppl 6): 159–79.
  20. Havemose-Poulsen A, Sørensen LK, Bendtzen K, Holmstrup. Polymorphisms within the IL-1 gene cluster: effects on cytokine profiles in peripheral blood and whole blood cell cultures of patients with aggressive periodontitis, juvenile idiopathic arthritis, and rheumatoid arthritis. J Periodontol 2007; 78(3): 475–92.
  21. Nibali L, Griffiths GS, Donos N, Parkar M, D´Aiuto F, Tonetti MS, ym. Association between interleukin-6 promoter haplotypes and aggressive periodontitis. J Clin Periodontol 2008; 35(3): 193–8.
  22. Berglundh T, Donati M, Hahn-Zoric M, Hanson LA, Padyukov L. Association of the -1087 IL 10 gene polymorphism with severe chronic periodontitis in Swedish Caucasians. J Clin Periodontol 2003; 30(3): 249–54.
  23. Donati M, Liljenberg B, Padyukov L, Berglundh T. Local expression of interleukin-10 and mCD14 in relation to the -1087 IL-10 and the -159 CD14 gene polymorphisms in chronic periodontitis. J Periodontol 2008; 79(3): 517–24.
  24. Larsson L, Rymo, L, Berglundh, T. Sp1 binds to the G allele of the-1087 polymorphism in the IL-10 promoter and promotes IL-10 mRNA transcription and protein production. Genes Immun 2010; 11(2): 181–7.
  25. Larsson L, Thorbert-Mros S, Rymo L, Berglundh T. Interleukin-10 genotypes of the -1087 single nucleotide polymorphism influence sp1 expression in periodontitis lesions. J Periodontol 2011; 82(9): 1376–82.
  26. Geismar K, Enevold C, Sørensen LK, Gyntelberg F, Bendtzen K, Sigurd B, ym. Involvement of interleukin-1 genotypes in the association of coronary heart disease with periodontitis. J Periodontol 2008; 79(12): 2322–30.
  27. Ioannidis JP. Genetic associations: false or true? Trends Mol Med 2003; 9(4): 135–8.
  28. Laine ML, Crielaard W, Loos BG. Genetic susceptibility to periodontitis. Periodontol 2000 2012; 58(1): 37–68.
  29. Sørensen LK, Havemose-Poulsen A, Bendtzen K, Holmstrup P. Aggressive periodontitis and chronic arthritis: blood mononuclear cell gene expression and plasma protein levels of cytokines and cytokine inhibitors. J Periodontol 2009; 80(2): 282–9.
  30. Sørensen LK, Havemose-Poulsen A, Sønder SU, Bendtzen K, Holmstrup P. Blood cell gene expression profiling in subjects with aggressive periodontitis and chronic arthritis. J Periodontol 2008; 79(3): 477–85.
  31. Laine ML, Loos BG, Crielaard W. Gene polymorphisms in chronic periodontitis. Int J Dent 2010: 324719.
  32. Grigoriadou ME, Koutayas SO, Madianos PN, Strub JR. Interleukin-1 as a genetic marker for periodontitis: review of the literature. Quintessence Int 2010; 41(6): 517–25.
  33. Hindorff LA, Sethupathy P, Junkins HA, Ramos EM, Mehta JP, Collins FS, ym. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106(23): 9362–7.
  34. Estrada K, Styrkarsdottir U, Evangelou E, Hsu YH, Duncan EL, Ntzani EE, ym. Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture. Nat Genet 2012; 44(5): 491–501.
  35. Schaefer AS, Richter GM, Nothnagel M, Manke T, Dommisch H, Jacobs G, ym. A genome-wide association study identifies GLT6D1 as a susceptibility locus for periodontitis. Hum Mol Genet 2010; 19(3): 553–62.
  36. Hart TC, Atkinson JC. Mendelian forms of periodontitis. Periodontol 2000 2007; 45: 95–112.
  37. Toomes C, James J, Wood AJ, Wu CL, McCormick D, Lench N, ym. Loss-of-function mutations in the cathepsin C gene result in periodontal disease and palmoplantar keratosis. Nat Genet 1999; 23(4): 421–4.
  38. Hart TC, Hart PS, Bowden DW, Michalec MD, Callison SA, Walker SJ, ym. Mutations of the cathepsin C gene are responsible for Papillon-Lefèvre syndrome. J Med Genet 1999; 36(12): 881–7.
  39. Holmstrup P, Rossel PJH. Tandlægeetik i år 2000 – og fremover. Kirjassa: Hjørting-Hansen E (toim.) Odontologi 2000. København: Munksgaard; 2000. s.23–38.
  40. Holmstrup P. Er der etiske problemer i tandlægens hverdag? Tandlægebladet 1997; 101(8): 400-10.
  41. Colombo AP, Boches SK, Cotton SL, Goodson JM, Kent R, Haffajee AD, ym. Comparisons of subgingival microbial profiles of refractory periodontitis, severe periodontitis, and periodontal health using the human oral microbe identification microarray. J Periodontol 2009; 80(9): 1421–32.
  42. Rylev M, Kilian M. Prevalence and distribution of principal periodontal pathogens worldwide. J Clin Periodontol 2008; 35(8 Suppl): 346–61.
  43. van Winkelhoff AJ, Winkel EG. Systemic antibiotic therapy in severe periodontitis. Curr Opin Periodontol 1997; 4: 35–40.
  44. Van Winkelhoff AJ, Boutaga K. Transmission of periodontal bacteria and models of infection. J Clin Periodontol 2005; 32(Suppl 6): 16–27.
  45. Havemose-Poulsen A. Behandling af aggressiv marginal parodontitis. Tandlægebladet 2011; 115(10): 734–41.
  46. Poulsen K, Ennibi OK, Haubek D. Improved PCR for detection of the highly leukotoxic JP2 clone of Actinobacillus actinomycetemcomitans in subgingival plaque samples. J Clin Microbiol 2003; 41(10): 4829–32.
  47. Seki M, Poulsen K, Haubek D, Kilian M. Novel loop-mediated isothermal amplification method for detection of the JP2 clone of Aggregatibacter actinomycetemcomitans in subgingival plaque. J Clin Microbiol 2008; 46(3): 1113–5.