Mikrobilääkkeiden käyttö hammashoidossa
Tiivistelmä
Mikrobilääkkeiden käytöstä ei seuraa pelkästään hyötyjä ja haittoja niitä käyttäville yksittäisille potilaille, vaan sillä saattaa olla kielteisiä vaikutuksia myös muihin henkilöihin. Resistenttien ja multiresistenttien mikro-organismien lisääntymisen myötä vaatimukset siitä, että jokaiselle mikrobilääkemääräykselle tulee olla varmat ja yksilölliset perusteet, ovat tiukentuneet – samoin kuin vaatimus valita juuri oikea lääke ja annostus.
Uusi tietämys farmakokinetiikasta ja farmakodynamiikasta tuo muutoksia mikrobilääkkeiden annosteluperiaatteisiin. Lisäksi yhä useammat potilaat käyttävät monia erilaisia lääkkeitä. Tästä syystä hammaslääkärinkin on oltava tietoinen mahdollisista mikrobilääkkeiden ja muiden lääkkeiden välisistä interaktioista.
Tässä katsausartikkelissa esitellään perushammashoidon näkökulmasta mikrobilääkkeiden käytön yleiset indikaatiot ja kuvataan lähemmin yksittäisten lääkeaineiden erityispiirteitä. Tavoitteena on luoda hyvät edellytykset sille, että hoidolla saavutetaan paras mahdollinen teho mutta samalla minimoidaan sivuvaikutusten riski – käytettiinpä mikrobilääkkeitä hammashoitotoimenpiteiden yhteydessä sitten ennaltaehkäisevästi tai terapeuttisesti.
Mikrobilääkkeiden löytäminen ja leviäminen lääketieteellisessä käytössä 1900-luvun puolivälissä muutti perusteellisesti bakteerien aiheuttamien sairauksien hoitoa ja niihin liittyvää kuolleisuutta. Seuraavien vuosikymmenien aikana mikrobilääkkeiden käyttö lisääntyi, ja vasta jälkeenpäin on tiedostettu, että runsas käyttö vie pohjan lääkkeiden teholta resistenssikehityksen vuoksi. Mikrobilääkkeet suosivat resistenttejä bakteereita, joten niiden käytöllä ja resistenssin yleistymisellä on selkeä yhteys (1). Tanskassa asian tiedostaminen johti suhteellisen aikaisin järkeistettyyn mikrobilääkepolitiikkaan, joka kattoi suuren määrän eri painotusalueita ja toimenpiteitä. Tärkeimpinä näistä toimenpiteistä voidaan mainita reseptipakko, mikrobiologisen diagnostiikan ja resistenssimääritysten yleistyminen sekä infektioriskin välttäminen hygieniasta huolehtimalla. Lisäksi mikrobilääkkeiden käyttö maanviljelyssä kasvunedistäjinä kiellettiin. Niin ikään alettiin valvoa mikrobilääkkeiden käyttöä ja resistenttien bakteerien esiintymistä ihmisillä ja eläimillä. Toimenpiteet ovat johtaneet siihen, että Tanska on jo useita vuosia ollut yksi vähiten mikrobilääkkeitä käyttävistä maista väestömäärään suhteutettuna, ja resistenttien bakteerien määrä on pysynyt vähäisenä.
Nyt olosuhteet ovat kuitenkin muuttuneet, ja viimeisten vuosien aikana mikrobilääkkeiden käyttö ja resistenttien bakteerien esiintyminen ovat lisääntyneet huolestuttavan paljon (2). Jotta tämä kehityskulku saataisiin pysäytettyä, on syytä rajoittaa mikrobilääkkeiden käyttöä, ja niitä tulee määrätä vain silloin kun käyttöindikaatio on täysin varma. Tanskassa nämä käyttöindikaatiot on täsmennetty mikrobilääkkeiden määräämistä käsittelevässä oppaassa, jonka Tanskan terveyshallitus julkaisi marraskuussa 2012.1 Oppaan sääntöjä sovelletaan suuntalinjoina ja paikallisina ohjeina terveydenhuollon eri sektoreilla (3).
Tanskassa hammaslääkärit määräävät noin 6 % perusterveydenhuollossa määrätyistä mikrobilääkkeistä (tieto perustuu Tanskan aluehallintoalueilla vuonna 2011 kirjoitettuihin lääkemääräyksiin). Luku on hieman alhaisempi kuin muissa Euroopan maissa; esimerkiksi Norjassa, Ruotsissa ja Englannissa hammaslääkärien määräämien mikrobilääkkeiden osuus kokonaiskäytöstä on 7–8 % (4–6).
Tanskassa hammaslääkärit määräävät pääasiassa fenoksimetyylipenisilliiniä (V-penisilliiniä), jonka osuus lääkemääräyksistä on 65 %. Lisäksi määrätään muun muassa amoksisilliinia (12 %), amoksisilliinin ja klavulaanihapon yhdistelmää (1,3 %), makrolideja (5 %) ja metronidatsolia (13 %) (tieto perustuu Tanskan aluehallintoalueilla vuonna 2011 kirjoitettuihin lääkemääräyksiin). Myös muissa Pohjoismaissa valtaosassa (70–75 %) hammaslääkärien kirjoittamista mikrobilääkeresepteistä määrätään V-penisilliiniä (4, 5).
Mikrobilääkkeiden vaikutus ja vaikutuskirjo
Mikrobilääkkeille on ominaista niin kutsuttu selektiivinen toksisuus: ne vaikuttavat bakteerisolujen rakenteisiin tai prosesseihin, jotka ovat erilaisia kuin ihmissoluissa. Eri luokkiin kuuluvilla mikrobilääkkeillä on eri vaikutuskohdat ja -mekanismit, ja niiden vaikutus on joko bakterisidinen tai bakteriostaattinen. Vastikään on kuitenkin osoitettu, että kaikilla bakterisidisilla mikrobilääkkeillä on yhteinen toimintamekanismi: ne osallistuvat prosessiin, jossa valmistuu toksisia määriä happiradikaaleja. Nämä aiheuttavat tappavia vaurioita bakteerien DNA:ssa, proteiineissa ja lipideissä (7).
Eri mikrobilääkkeillä, myös samaan luokkaan kuuluvilla, on lisäksi erilainen vaikutuskirjo. Kullekin mikrobilääkkeelle herkkien bakteerilajien tyyppi ja lukumäärä vaihtelevat, ja tämän vuoksi mikrobilääkkeet luokitellaan joko kapea- tai laajakirjoisiksi. Taulukko «Mikrobilääkkeiden vaikutusmekanismit ja -kirjo. Viiden hammashoidon kannalta tärkeimmän mikrobilääkeryhmän vaikutuskohteet ja teho sekä tärkeimmät bakteerit, joihin ne vaikuttavat.»1 kuvaa lyhyesti hammaslääkärien eniten käyttämien mikrobilääkeryhmien pääpiirteet. Lisätietoa mikrobilääkkeistä on saatavilla osoitteesta medicin.dk (8).2 Fluorokinoloneja ei ole otettu taulukkoon mukaan, koska Tanskan terveyshallitus pitää niitä kriittisen tärkeinä lääkkeinä, joita annetaan vain erittäin sairaille potilaille. Perusterveydenhuollossa, esimerkiksi hammashoidossa, kinoloneja pitäisi käyttää ainoastaan mikrobiologisen diagnostiikan perusteella – jos mikrobiologinen tutkimus osoittaa, että muita aineita ei voi käyttää (3).
| Mikrobilääke | Vaikutuskohde | Vaikutus | Vaikutuskirjo |
|---|---|---|---|
| Penisilliinit, esim. V-penisilliini, amoksisilliini, amoksisilliini ± klavulaanihappo (beetalaktamaasin estäjä) | Soluseinän synteesi | Bakterisidinen | V-penisilliini: grampositiiviset kokit ja sauvat, esim. suun streptokokit ja Actinomyces-lajit Amoksisilliini: vastaava kuin edellä, ja lisäksi tehoaa laajakirjoisesti gramnegatiivisiin bakteereihin, esim. anaerobisiin sauvoihin kuten Prevotella-, Porphyromonas- ja Fusobacterium-lajeihin Amoksisilliini ja klavulaanihappo: vastaava kuin edellä, ja lisäksi beetalaktamaasia tuottavat bakteerikannat |
| Makrolidit, esim. erytromysiini, roksitromysiini ja atsitromysiini | Proteiinisynteesi | Bakteriostaattinen | Grampositiiviset kokit kuten stafylokokit ja suun streptokokit, sekä muutamat erityisen fakultatiiviset gramnegatiiviset sauvat; rajoitettu vaikutus anaerobisiin bakteereihin |
| Klindamysiini | Proteiinisynteesi | Bakterisidinen | Grampositiiviset kokit (sekä streptokokit että stafylokokit) ja monet anaerobiset kokit ja sauvat kuten Peptostreptococcus-, Prevotella-, Porphyromonas- ja Fusobacterium-lajit |
| Tetrasykliinit, esim. doksisykliini | Proteiinisynteesi | Bakteriostaattinen | Laajakirjoisin tässä luetelluista mikrobilääkeistä; tehoaa grampositiivisiin ja gramnegatiivisiin kokkeihin ja sauvoihin, mm. hyvin moniin suun bakteerilajeihin |
| Metronidatsoli | DNA-synteesi tiukasti anaerobisissa bakteereissa | Bakterisidinen | Lukuisat suun anaerobiset bakteerit, kuten Peptostreptococcus-, Prevotella-, Porphyromonas- ja Fusobacterium-lajit |
Mikrobilääkettä valitessa on ratkaisevaa tietää, mihin bakteereihin sillä pyritään vaikuttamaan. Hammaslääketieteellisten hoitojen yhteydessä tehdään harvoin mikrobiologista diagnoosia ja resistenssimääritystä. Siksi on välttämätöntä, että hammaslääkärillä on hyvät yleistiedot suuontelon mikrofloorasta. Suuontelon mikrofloora sisältää satoja erilaisia bakteerilajeja, ja tästä syytä suuinfektiot ovat enimmäkseen monimikrobisia. Mikroflooran koostumus saattaa muuttua sitä mukaa, kun suun ekologiset olosuhteet muuttuvat. Terveissä olosuhteissa mikroflooraa hallitsevat suun streptokokit. Nämä saattavat kuitenkin myös olla osallisina tautiprosesseissa, samalla tavalla kuin fakultatiiviset bakteerit – kuten Actinomyces-lajit, Enterococcus faecalis ja Aggregatibacter actinomycetemcomitans. Suuinfektioissa hallitsevat yleensä anaerobiset bakteerit, muun muassa Parvimonas- (aikaisemmin Peptostreptococcus), Veillonella-, Prevotella-, Porphyromonas- ja Fusobacterium-lajit.
Toinen tärkeä, suun bakteereille ominainen piirre on, että ne yleensä kasvavat biofilminä; toisin sanoen ne kerääntyvät pinnoille yhtenäisiksi mikrobikasvustoiksi. Biofilmin kasvu vähentää olennaisesti bakteerien mikrobilääkeherkkyyttä. Tämä johtuu monesta tekijästä, esimerkiksi bakteerien kasvun hidastumisesta, jonka syynä on rajoitettu kasvutekijöiden saanti sekä mikrobien välinen kommunikaatio (nk. quorum sensing). Tämä kommunikaatio säätelee bakteerien resistenssigeenejä ja heikentää mikrobilääkkeen tunkeutumista ja sitoutumista mikrobien välisen aineksen molekyyleihin (10). Jos hammaslääkäri valitsee mikrobilääkehoidon, on tärkeää nähdä se täydentävänä hoitona; pääasiallinen hoitomenetelmä on poistaa biofilmi mekaanisesti kokonaan tai osittain, jotta lääke saisi paremman mahdollisuuden vaikuttaa yksittäisiin bakteereihin.
Mikrobilääkkeiden annostus
Mikrobilääkkeen teho in vivo riippuu lääkeaineen pitoisuudesta infektoituneessa kohdassa sekä infektion aiheuttavan bakteerin herkkyydestä kyseiselle lääkkeelle. Herkkyys määritellään parhaiten MIC-arvon (minimum inhibitory concentration) mukaan. MIC kertoo pienimmän pitoisuuden, jolla mikrobilääke estää kyseisen bakteerin kasvun. Jotta infektoituneen kohdan mikrobilääkehoito olisi tehokas, täytyy lisäksi ottaa huomioon lääkkeen farmakokineettiset ja farmakodynaamiset ominaisuudet.
Farmakokinetiikka
Farmakokinetiikka kuvaa, miten plasmassa olevan mikrobilääkkeen pitoisuus vaikuttaa sen imeytymiseen, jakaantumiseen, metaboliaan ja erittymiseen. On luonnollisesti tärkeää, että hoidettavassa kudoksessa saavutetaan korkea lääkepitoisuus. Vain mikrobilääkkeen vapaa, plasman proteiineihin sitoutumaton, fraktio liikkuu verenkierron mukana kyseiseen kudokseen ja mahdollisesti myös solujen sisällä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että esimerkiksi makrolidien pitoisuuden ollessa korkea ne kerääntyvät fagosyytteihin ja että ikenen fibroblastit sekä suun epiteelisolut kuljettavat niitä aktiivisesti (11–13). Eräät muut tutkimukset ovat osoittaneet, että atsitromysiini ja doksisykliini imeytyvät neutrofiilisiin granulosyytteihin tai ikenen fibroblasteihin (14, 15). Sen vuoksi viimeksi mainittujen lääkkeiden pitoisuudet nousevat ikenissä ja ientaskunesteessä korkeammiksi kuin plasmassa (14–17). Taulukko «Mikrobilääkkeiden pitoisuudet plasmassa ja ientaskunesteessä. Odontologisten infektioiden hoitoon käytettyjen mikrobilääkeiden pitoisuudet (µg/ml) plasmassa ja ientaskunesteessä (14–17).»2 osoittaa eri mikrobilääkkeiden pitoisuuksien erot ientaskunesteessä; nämä erot ovat seurausta jakaantumisen eroista. Myös jakaantuminen absesseihin eroaa eri mikrobilääkkeiden välillä huomattavasti, koska penisilliinit jakaantuvat absesseihin huonosti ja metronidatsoli puolestaan hyvin (18, 19).
| Mikrobilääke (annos) | Pitoisuus plasmassa | Pitoisuus ientaskunesteessä |
|---|---|---|
| 1 Suomessa aiheesta on tehty hammaslääkäreitä varten Käypä hoito -suositus "Hammasperäiset äkilliset infektiot ja mikrobilääkkeet", joka löytyy osoitteesta http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/naytaartikkeli/tunnus/hoi50090. 2 Suomessa lisätietoa löytyy mm. Terveysportin kautta saatavilla olevista lääkeainetietokannoista, esim. Duodecim lääketietokannasta ja SFINX-PHARAO-tietokannasta. | ||
| Amoksisilliini (500 mg, 1 annos) | 8 µg/ml | 3–4 µg/ml |
| Klindamysiini* (300 mg, 1 annos) | 1,9 ± 0,3 µg/ml, 30 min annostelun jälkeen | 2,0 ± 0,3 µg/ml, 90 min annostelun jälkeen |
| Metronidatsoli (500 mg, 1 annos) | 6–12 µg/ml | 8–10µg/ml |
| Doksisykliini ** (4 annosta: 200 mg:n alkuannos ja 100 mg päivittäin 3 päivän ajan) | 1,11 µg/ml | 2,41 µg/ml |
| Atsitromysiini** (3 annosta: 500 mg:n alkuannos ja 250 mg päivittäin 2 päivänä) | 0,22 ± 0,02 µg/ml | 8,82 ± 1,25 µg/ml |
Farmakogenetiikka
Viime vuosien aikana on yhä laajemmin tiedostettu, että eri ihmisten elimistö metabolisoi ja erittää mikrobilääkkeitä hyvin eri tavalla (20). Tämä johtuu muun muassa geneettisestä polymorfiasta, jonka seurauksena aineenvaihdunnan tehokkuudessa ja aineiden erittymisessä esimerkiksi maksassa ja munuaisissa on yksilöllisiä eroja. Tätä kutsutaan farmakogenetiikaksi. Mikrobilääkkeiden standardiannostukset perustuvat farmakokineettisten tutkimusten perusteella määritettyihin keskivertopitoisuuksiin. Eri potilaiden välisten farmakogeneettisten erojen vuoksi mikrobilääkkeen pitoisuus plasmassa saattaa erota yksilöllisesti paljonkin. Jotkut potilaat saattavat siten saada liian pienen annoksen lääkettä, mikä voi vaikuttaa hoitotuloksiin (19).
Jatkuvasti yleistyvä ylipainoisuus tuo mukanaan myös annostusongelmia, koska standardiannostus on määritetty normaalipainoisille (60–70 kg). Ylipainoisten ja lihavien kohdalla oikea annostus lasketaan seuraavasti: potilaan pituuden mukaiseen normaalipainoon perustuva annostus ja tämän yli menevän painon osalta 40 % "normaaliannostuksesta" (ns. annostuspaino) (19). Oikealla annostuksella on merkitystä sekä kliinisen hoidon tehon että bakteerien resistenssikehityksen ennaltaehkäisyn kannalta, koska liian matala annostus lisää resistenttien mutaatioiden syntymisen riskiä.
Farmakodynamiikka
Farmakodynamiikka osoittaa, miten infektiokohdassa oleva mikrobilääke vaikuttaa bakteeriin. On olemassa kolme erilaista, farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan perustuvaa tapaa, joilla mikrobilääkkeet tappavat bakteereita (kuva «»1) (21, 22):
- Aikariippuvainen tapa: beetalaktaamiantibiooteista (penisilliini, amoksisilliini), makrolideistä (erytromysiini) ja linkosamideista (klindamysiini) johtuva bakteerikuolema on riippuvainen siitä, kuinka kauan mikrobilääkepitoisuus ylittää MIC-arvon (aika > MIC-arvo).
- Pitoisuusriippuvainen tapa: metronidatsolin aiheuttama bakteerikuolema riippuu siitä, kuinka paljon korkein mikrobilääkepitoisuus (Cmax) ylittää MIC-arvon (Cmax/MIC).
- Annostusriippuvainen tapa: tetrasykliinin (doksisykliini) ja atsitromysiinin aiheuttama bakteerikuolema on riippuvainen sekä mikrobilääkkeen pitoisuudesta että vaikutusajasta. Lääkkeen teho ilmaistaan seerumin lääkepitoisuutta kuvaavan käyrän sekä pienintä bakteereja inhiboivaa pitoisuutta kuvaavan suoran rajaaman alueen pinta-alana (AUC/MIC).
Aikariippuvaisten mikrobilääkkeiden kohdalla tutkimukset ovat osoittaneet, että niiden tapauksessa paras teho saavutetaan seerumin lääkepitoisuuden ylittäessä bakteerien MIC-arvon vähintään 50 % ajasta kahden annoksen välillä. Pitoisuusriippuvaisilla mikrobilääkkeillä optimaalinen teho saavutetaan Cmax-arvon ylittäessä bakteerien MIC-arvon vähintään 10-kertaisesti. Annostusriippuvaisilla mikrobilääkkeeillä optimaalinen teho saadaan, kun AUC/MIC-käyrä on yli 100 gramnegatiivisten bakteerien ja yli 30 grampositiivisten bakteerien osalta.
Tietoisuus näistä farmakokineettisistä ja farmakodynaamisista parametreista antaa hammaslääkärille mahdollisuuden optimoida mikrobilääkkeiden annostus. Beetalaktaamiryhmään kuuluva penisilliini esimerkiksi pitäisi annostella useisiin pieniin annoksiin, jotta saavutettaisiin maksimaalisen pitkä vaikutusaika. Metronidatsoli pitäisi annostella suurina ja harvoina annoksina Cmax-pitoisuuden maksimoimiseksi; näin metronidatsolilla on postantibioottinen vaikutus, joka hidastaa eloon jääneiden bakteerien kasvua. Perinteisesti metronidatsoliannos on 250 tai 500 mg x 3, mutta farmakokineettisten ja farmakodynaamisten parametrien valossa voidaan ajatella, että annoksen tulisi olla 750 mg x 2 tai 1500 mg x 1. Eräässä tutkimuksessa verrattiin mikrobilääkkeiden farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia parametrejä eräiden suubakteerien – Streptococcus-lajin, Peptostreptococcus-lajin, Prevotella intermedian, Porphyromonas gingivaliksen ja Fusobacterium nucleatumin – MIC-arvoihin. Parametrit ja arvot asetettiin simulointimalliin, jossa lääkkeiden teho odontologisiin infektioihin arvioitiin. Tulokset osoittivat, että amoksisilliinin ja klavulaanihapon yhdistelmä sekä klindamysiini tehosivat tarpeeksi hyvin suurimpaan osaan suun mikro-organismeja, ja metronidatsolilla taas oli hyvä teho anaerobisiin bakteereihin (23).
Sen lisäksi, että farmakokineettisesti ja farmakodynaamisesti oikea annostus takaa parhaan hoitotuloksen, se myös ehkäisee resistenttien bakteerien kehittymistä (24). Tämä johtuu siitä, että virheellisestä annostuksesta seuraava altistuminen subinhibitorisille mikrobilääkepitoisuuksille aiheuttaa elimistössä valintapaineen, joka suosii resistenttejä bakteereita. Epätarkoituksenmukainen annostelu on luultavasti yksi tärkeimmistä syistä resistenttien bakteerien lisääntymiseen yhteiskunnassa.
Empiirisen mikrobilääkehoidon valinnan periaatteet ovat seuraavat:
- Riittävän laajakirjoinen lääke, joka vaikuttaa normaaliflooraan mahdollisimman vähän.
- Farmakokineettisesti, farmakodynaamisesti ja farmakogeneettisesti optimaalinen annostus, jonka avulla infektio paranee yli 95 prosentilla potilaista.
- Hoidon tavoitteena on yli 95 prosentin pudotus taudin kannalta olennaisessa bakteerikirjossa; potilaista yli 95 prosenttia parantuu bakteriologisesti ilman lääkkeen vaihtoa ja resistenssi kehittyy alle 5 prosentissa etiologisista bakteereista ja normaalifloorasta (19).
Koska suurin osa suuontelon infektioista on monimikrobisia infektioita, joissa gramnegatiiviset sauvat ja anaerobiset bakteerit hallitsevat, on V-penisilliini yksinään liian kapeakirjoinen tehotakseen toivotulla tavalla kaikkiin näihin taudinaiheuttajiin (25). Silloin hoitoa on tarpeen täydentää metronidatsolilla, joka tehoaa erityisesti anaerobisiin bakteereihin. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää laajakirjoisempia penisilliinejä (amoksisilliini +/– klavulaanihappo). Näiden aineiden käytössä on kuitenkin olennaisesti suurempi resistenssin kehittymisen riski kuin käytettäessä metronidatsolia V-penisilliinin ohella. Penisilliiniallergiasta kärsiville potilaille voidaan määrätä klindamysiiniä (26).
Tämän lisäksi lääkehoito, joka aiheuttaa vain vähän tai ei ollenkaan sivuvaikutuksia, edistää potilasmyöntyvyyttä. Esimerkiksi roksitromysiini vaikuttaa vähemmän suoliston normaaliflooraan kuin erytromysiini (27). Näin ollen potilas joutuu kokemaan vähemmän vatsavaivoja ja syö siksi suuremmalla todennäköisyydellä kuurin loppuun. Vastaavasti pitkäaikainen klindamysiini- ja amoksisilliinihoito saattaa lisätä Clostridium difficile -superinfektion ja pseudomembranoottisen enterokoliitin kehittymisen riskiä.
Mikrobilääkkeiden käyttöaiheet
Eniten mikrobilääkkeitä käytetään profylaktisesti, infektion kehityksen ennaltaehkäisyyn, tai terapeuttisesti, jo olemassa olevien infektioiden hoitoon.
Annostus profylaktisessa käytössä
Mikrobilääkkeen profylaktisen käytön tavoitteena on ennaltaehkäistä suuontelon paikallisia infektioita esimerkiksi kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä tai suubakteerien leviämisen aiheuttamia systeemisiä infektioita erityisillä riskiryhmillä (28–30). Oraalinen bakteremia syntyy suuontelossa tehtävien verekkäiden toimenpiteiden – esimerkiksi hampaanpoiston, kirurgisten toimenpiteiden ja subgingivaalisen depuraation – yhteydessä (31). Profylaktisen hoidon tarkoituksena on eliminoida verenkierrossa liikkuvat ja paikalliset bakteerit ennen kuin ne aiheuttavat infektioita. Eliminointi tapahtuu antamalla potilaalle ennen kirurgista toimenpidettä kerta-annos mikrobilääkettä, jolloin saavutetaan korkea lääkepitoisuus paikallisesti ja veressä sekä toimenpiteen aikana että muutama tunti sen jälkeen. Pitkäaikainen mikrobilääkkeen käyttö sitä vastoin kuuluu terapeuttiseen yhteyteen (29).
Se, tarvitseeko potilas profylaktista mikrobilääkitystä, riippuu toimenpiteen luonteesta ja potilaan riskistatuksesta. Potilas katsotaan riskipotilaaksi muun muassa tiettyjen yleissairauksien tai immunosuppressiivisen lääkehoidon vuoksi. Yleisesti ottaen ei ole selkeää tieteellistä näyttöä siitä, että suuontelossa tehtävien toimenpiteiden yhteydessä tulisi säännönmukaisesti käyttää mikrobilääkeprofylaksiaa. Ruotsin lääkeviraston (Läkemedelsverket) ja tartuntasuojalaitoksen (Smittskyddsinstitutet) asettama asiantuntijaryhmä on käynyt läpi saatavilla olevan, aihetta koskevan kansainvälisen kirjallisuuden ja julkaissut uudet suositukset mikrobilääkkeiden käytöstä (32). Niissä todetaan, että muutoin terveille potilaille tulee määrätä mikrobilääkettä profylaktisesti vain ortognaattisen kirurgian, fraktuurakirurgian ja luusiirteiden asettamisen yhteydessä, eikä profylaktista lääkitystä enää pitäisi käyttää rutiiniluontoisesti muiden suukirurgisten toimenpiteiden yhteydessä (tarkemmin ks. Sunzel 2012, 33). Samaan johtopäätökseen on tultu myös muissa asiaa käsitelleissä katsauksissa (28, 29, 34).
Suurista bakteerimääristä huolimatta suuontelossa esiintyy vain vähän post-operatiivisia haavainfektioita (29, 34). Esimerkiksi pahoin kontaminoituneilla suuontelon alueilla tehtävien parodontaalikirurgisten toimenpiteiden yhteydessä profylaktisen mikrobilääkityksen käytöstä ei ole mitään hyötyä, eikä siihen näin ollen ole aihetta (28). Profylaktisen mikrobilääkkeen käytöstä viisaudenhampaan kirurgisen poiston yhteydessä on myös keskusteltu paljon, mutta saatavilla olevan kirjallisuuden perusteella tehdyissä, useammassa katsauksessa on todettu, ettei mikrobilääkkeiden rutiiniluontoisen käytön hyödyistä ole näyttöä (29, 32, 34).
Ruotsalainen asiantuntijaryhmä löysi vain rajallisesti näyttöä profylaktisen mikrobilääkkeen tehosta implanttien asetuksen yhteydessä. Cochrane-katsaus vuodelta 2010 osoitti, että implantin menetys oli merkittävästi harvinaisempaa, jos potilas sai preoperatiivisesti 2 g amoksisilliinia. Näyttö tästä oli kuitenkin vain kohtalainen, eikä katsaus osoittanut mikrobilääkeprofylaksiaan liittyviä eroja postoperatiivisten infektioiden esiintyvyydessä (35).
Potilailla, joiden vastustuskyky on alentunut, profylaktinen mikrobilääke saattaa madaltaa paikallisten ja systeemisten infektioiden riskiä. Useissa tapauksissa on tarpeen tehdä yksilöllinen arvio, mieluiten yhdessä potilaan omalääkärin kanssa (32). Ruotsalainen asiantuntijaryhmä suosittelee profylaktista mikrobilääkehoitoa potilaille, joilla on erityisen alentunut vastustuskyky johtuen hematologisesta sairaudesta, immunosuppressiivisesta lääkehoidosta, leukaluun korkea-annoksisen sädehoidon aiheuttamasta paikallisesta immuunipuutoksesta tai suonensisäisestä bisfosfonaattihoidosta (ks. viite 32). Niiden potilaiden tapauksessa, joilla on vaikea sairaus – kuten komplikaatioita aiheuttava kontrolloimaton diabetes tai vaikea autoimmuunisairaus – tai joilla on samanaikaisesti monta riskitekijää tai immunosuppressiivinen sairaus tai lääkitys, mikrobilääkeprofylaksian riskit arvioidaan aina yksilöllisesti, mielellään yhdessä potilaan omalääkärin kanssa (28, 29, 32).
Potilaille, joilla on riski saada infektiivinen endokardiitti, on Tanskassa tarkat suositukset profylaktisen mikrobilääkkeen käytöstä ja annostuksesta [faktaruutu «»2]3. Suosituksessa esitettyjä käyttöaiheita on vuosien saatossa rajattu, ja nykyään ab-profylaksiaa suositellaan vain korkean riskin potilaille. Samalla painotetaan hyvän suuhygienian ja terveiden parodontaalisten olosuhteiden tärkeyttä. Tärkein mikrobilääkkeiden käyttökohde tässä potilasryhmässä ovat suuontelon streptokokit, jotka siirtyvät verenkiertoon toimenpiteen yhteydessä. Ensisijainen valinta näiden bakteerien nujertamiseksi on amoksisilliini, joka annetaan korkeana kerta-annoksena. Amoksisilliinia suositellaan ennen kaikkea sen hyvien farmakokineettisten ominaisuuksien eikä niinkään sen laajakirjoisuuden vuoksi, koska monet suun streptokokit ovat edelleen herkkiä V-penisilliinille (36–38).
Terapeuttinen annostus
Terapeuttisen mikrobilääkityksen tarkoituksena on pääsääntöisesti täydentää paikallista hoitoa. Suurin osa suuontelon bakteeriperäisistä sairauksista voidaan hoitaa perinteisillä mekaanisilla menetelmillä (6, 39). Tämä koskee valtaosaa sekä endodonttisista että parodontaalisista infektioista. Tietyissä akuuteissa infektioissa perinteistä hoitoa tulee täydentää mikrobilääkkeellä; tämä on kuitenkin aiheellista vain, kun potilaalla on huono yleiskunto tai kun on olemassa riski, että bakteerit leviävät syvemmälle kudoksiin tai vitaaleille alueille. Kliinisiä merkkejä tällaisesta tilanteesta saattavat olla kuume, pahoinvointi, turvonneet imusolmukkeet, leukalukko sekä epämääräinen ja lisääntyvä turvotus (25, 40) [faktaruutu «»2]. Ikävä kyllä esimerkiksi Englannissa, Belgiassa ja Espanjassa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että mikrobilääkkeitä käytetään yksinkertaisten endodonttisten hoitojen yhteydessä, vaikka siihen ei ole mitään aihetta (41–43). Näin ollen onkin syytä korostaa, että mikrobilääkehoidon tarve ja tavoitteet on tarpeen määritellä perusteellisesti jokaisen yksittäisen potilaan kohdalla. Akuuttien infektioiden lisäksi mikrobilääkkeiden käyttö saattaa tulla kysymykseen myös kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä – esimerkiksi osteomyeliitin ja aktinomykoosin hoidossa sekä vaikea-asteisen aggressiivisen parodontiitin hoidossa (ks. Tandlægebladet 2011, 44).
Sivuvaikutukset ja vasta-aiheet
Ihmisellä lääkeaineen sivuvaikutuksena pidetään vahingollista ja odottamatonta reaktiota lääkkeeseen (45). Lääkeaineen sivuvaikutukset voidaan jakaa kahteen ryhmään. Ensimmäiseen kuuluvat lääkeaineen aiheuttamat reaktiot, jotka noudattavat samoja farmakodynaamisia periaatteita kuin lääkkeen tavoitellut vaikutukset. Tällaiset sivuvaikutukset ovat tavallisia, ennustettavissa ja harvoin vakavia, eivät vaadi erityistä altistumista ja ovat riippuvaisia lääkkeen annostuksesta. Toisen ryhmän sivuvaikutukset eivät ole riippuvaisia lääkeaineen farmakologisista ominaisuuksista vaan muista reaktioista, kuten elimistön allergisista taipumuksista. Tällaiset sivuvaikutukset ovat usein odottamattomia, ja niitä esiintyy vain niille alttiilla yksilöillä (8). Sen lisäksi saattaa ilmetä biologisia sivuvaikutuksia – normaaliflooran muutoksia ja resistenssikehitystä. Erityisen merkittävä mikrobilääkkeen allerginen sivuvaikutus on lääkekuume, jota esiintyy usein muun muassa penisilliinihoidon yhteydessä. Lääkekuume johtuu tyypin III yliherkkyydestä eli immunokompleksivälitteisestä reaktiosta, ja se nousee tavallisesti 5–10 päivää hoidon aloittamisen jälkeen. Kuume saattaa olla ainoa oire, mutta usein esiintyy myös nivelsärkyä, muutoksia munuaisten ja maksan toiminnassa, interstitiaalista keuhkokuumetta ja mahdollisesti ihottumaa. Lääkekuumetta on syytä epäillä, jos muuten onnistuneen hoidon aikana ilmenee lämmönnousua, johon ei liity yleistilan heikentymistä. Lääkekuumetta esiintyy 1–3 prosentissa yli viikon kestävistä hoidoista.
Yleisin mikrobilääkkeiden sivuvaikutus ovat suolistovaivat, kuten pahoinvointi, ripuli, vatsakivut ja oksentaminen. Suolistoflooraan vaikuttavat eniten laajakirjoiset aineet kuten tetrasykliinit, makrolidit, klindamysiini ja kinolonit. Näiden mikrobilääkkeiden käyttö muuttaa normaaliflooraa siten, että vieraat mikro-organismit tai sellaiset organismit, joita tavallisesti on normaalifloorassa vain vähän, lisääntyvät ja mahdollisesti jopa johtavat superinfektioihin. Hiivasieni Candida albicansin liikakasvu on tästä tyypillinen esimerkki, samoin kuin Clostridium difficilen liikakasvu, joka saattaa aiheuttaa pseudomembranoottisen suolitulehduksen. Biologisiin sivuvaikutuksiin kuuluu myös resistenssikehitys, josta kerrotaan seuraavan otsikon alla.
Taulukossa «Mikrobilääkkeiden sivuvaikutukset. Taulukossa esitellään keskeisimmät mikrobilääkkeiden aiheuttamat sivuvaikutukset. Sivuvaikutukset on jaettu yleisiin (esiintyy 1–10 %:lla käyttäjistä), vähemmän ylei»3 esitellään tärkeimmät yksittäisten mikrobilääkkeiden sivuvaikutukset. Muutamia mainitaan kuitenkin jo tässä.
Beetalaktaamiantibiootit, esimerkiksi penisilliinit, ovat pitkälti vaarattomia. Allergiset reaktiot, useimmiten ihottuma, ovat näiden lääkkeiden tavallisin sivuvaikutus, ja sivuvaikutukset ovat huomattavasti yleisempiä amoksisilliinin kuin muiden penisilliinien yhteydessä. Joskus harvoin suun kautta annostellusta penisilliinistä saattaa aiheutua vakava anafylaktinen reaktio. Lisäksi pitää muistaa, että kaikkien penisilliinien välillä on ristiallergia. Penisilliinit saattavat myös aiheuttaa suolistovaivoja, ja varsinkin amoksisilliinien ja muiden laajakirjoisten penisilliinien käytön aikana voi esiintyä suolistoflooran muutoksia. Ripulia ilmenee useammalla kuin joka kymmenennellä amoksisilliini- ja klavulaanihappohoitoa saaneista.
Makrolidit ovat melko vaarattomia. Niiden tavallisimmat sivuvaikutukset ovat ruokahaluttomuus, pahoinvointi, vatsakivut ja lyhytaikainen ripuli. Eniten dyspeptisille vaivoille altistaa erytromysiini. Makrolidit aiheuttavat vain harvoin allergisia reaktioita kuten ihottumaa tai lääkekuumetta. Atsitromysiiniä pitää käyttää varovasti, jos potilaan munuaisten tai maksan toiminta on heikentynyt.
Tetrasykliinejä ei tule käyttää, mikäli potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Niitä ei myöskään pidä antaa alle 12-vuotiaille lapsille, koska ne aiheuttavat pysyviä vaurioita tämänikäisten lasten hampaisiin ja luustoon. Biologisista sivuvaikutuksista normaaliflooran muutoksia esiintyy useammin tetrasykliinien kuin muiden mikrobilääkkeiden käytön yhteydessä. Osittain tämä johtuu siitä, että tetrasykliinit ovat laajakirjoisia, ja osittain siitä, että ne erittyvät sappeen, imeytyvät huonosti ja ovat hyvin stabiileja suolistossa. Muutokset saattavat aiheuttaa ripulia ja kutinaa. Myös Candida albicansin tai muiden mikro-organismien aiheuttamia superinfektiota esiintyy tetrasykliinejä käytettäessä usein (8).
| Mikrobilääke | Sivuvaikutukset | |||
|---|---|---|---|---|
| Yleiset (1–10 %) | Vähemmän yleiset (0,1–1 %) | Harvinaiset (0,01–0,1 %) | ||
| Penisilliinit | V-penisilliini (fenoksimetyyli-penisilliini) | Pahoinvointi, ripuli, ihottuma | Kuume, suutulehdus, oksentelu, nivelkipu, nokkosihottuma, erythema multiforme, eksfoliatiivinen dermatiitti | Anafylaktinen reaktio |
| Amoksisilliini | Kuume, pahoinvointi, oksentelu, dyspepsia, ripuli, nivelkipu, kutina, ihottuma, nokkosihottuma | Eosinofilia, kandidiaasi, interstitiaalinen nefriitti | Pseudomembranoottinen koliitti, angioödeema, granulosytoosi, hemolyyttinen anemia, trombosytopenia, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme, allergiset reaktiot, anafylaktinen reaktio | |
| Amoksisilliini ja klavulaanihappo (beetalaktamaasin estäjä) | Pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, kohonneet maksaentsyymit, ihottuma, kutina, kandidiaasi | Eosinofilia, nokkosihottuma | Pseudomembranoottinen koliitti, hepatiitti, keltaisuus, erythema multiforme, leukopenia, trombosytopenia, trombosytoosi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, interstitiaalinen nefriitti | |
| Makrolidit | Erytromysiini | Ruokahaluttomuus, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, vatsakivut | Kohonneet maksaentsyymit, kohonnut bilirubiini, ihottuma | Hepatotoksisuus, haimatulehdus, pidentynyt QT-aika, kammioperäinen rytmihäiriö, anafylaktinen reaktio, ototoksisuus |
| Roksitromysiini | Pahoinvointi, vatsakivut | Kohonneet maksaentsyymit, huimaus, ihottuma, nokkos- ihottuma | Pseudomembranoottinen koliitti, haimatulehdus, bronkospasmi, maksavaikutus, eosinofilia, trombosytopenia, imusolmukesairaus, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme, tinnitus, anafylaktinen reaktio | |
| Atsitromysiini | Pahoinvointi, ripuli, oksentelu, vatsakivut, kohonneet maksan transaminaasit | Huimaus, heikotus, krampit, kutina, ihottuma, kandidiaasi, emätintulehdus | Aggressiivisuus, pyörtyminen, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, munuaisten vajaatoiminta, erythema multiforme, allergiset reaktiot, anafylaktinen reaktio, kuulon heikentyminen, tinnitus, sydämentykytys, sydämen rytmihäiriöt | |
| Linkosamidit | Klindamysiini | Pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, ripuli | Neuropatia, ihottuma, nokkosihottuma | Pseudomembranoottinen koliitti, agranulosytoosi, trombosytopenia, erythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, hilseilevä ihottuma, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, anafylaktinen reaktio |
| Tetrasykliinit | Doksisykliini | Pahoinvointi | Glossiitti, oksentelu, ripuli, ihottuma | Pullottavat fontanellit, pseudomembranoottinen koliitti, eosinofilia, neutropenia, trombosytopenia, maksavaikutus, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme, hilseilevä ihottuma, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, tinnitus, anafylaktinen reaktio |
| Imidatsolijohdannaiset | Metronidatsoli | Metallin maku, pahoinvointi, oksentelu, vatsavaivat, ripuli, ummetus, mukosiitti, kohonneet maksan transaminaasit, kohonnut bilirubiini | Leukopenia, nivelkipu, lihassärky, päänsärky, angioödeema, yliherkkyys, näköhäiriöt | Haimatulehdus, ataksia, maksavaikutus, trombosytopenia, huimaus, neuropatia, parestesiat, psykoosi, sekavuustila, enkefalopatia, erythema multiforme |
Resistenssikehitys
Bakteerien mikrobilääkeresistenssi johtuu monista niiden kehittämistä mekanismeista. Näihin kuuluvat esimerkiksi sellaisten entsyymien tuottaminen, jotka pilkkovat mikrobilääkkeet (esim. beetalaktamaasit, jotka pilkkovat penisilliinit), bakteerin pinnan reseptorien muuttuminen sekä muutokset bakteerisolujen läpäisevyydessä ja aineiden kuljetuksessa sisään ja ulos soluista – esimerkkinä mikrobilääkkeen aktiivinen kuljettaminen ulos solusta. Viimeksi mainittu saattaa tapahtua muun muassa niin kutsutun "multidrug resistance pumps" -menetelmän avulla; tällöin bakteerisolu pumppaa erilaisia mikrobilääkkeitä ulos itsestään, ja näin syntyy multiresistentti bakteeri. Bakteerin resistenssi saattaa muodostua mutaation yhteydessä tai se voi siirtyä bakteerista toiseen, kun nämä vaihtavat geneettistä materiaalia, esimerkiksi plasmideja. Jos plasmidit kantavat geenejä, jotka koodaavat resistenssin useille mikrobilääkkeille, saattaa siirto aiheuttaa multiresistenttien bakteerien kehittymisen (46). Esimerkki multiresistentistä bakteerista, jonka esiintyminen on lisääntynyt voimakkaasti Tanskassa viimeisten vuosikymmenien aikana, on MRSA (metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus). MRSA:ta voi löytyä sekä potilailta että hammasklinikan henkilökunnalta (47).
Resistenssikehitystä tapahtuu erityisesti ihon normaalifloorassa sekä suuontelon, nielun ja suolen limakalvoilla elävissä mikrobeissa, mutta se ei ole yhtä tavallista patogeenisilla bakteereilla, joihin mikrobilääkehoidot kohdistuvat. Näin ollen resistenssikehityksen taustalla ei ole pelkästään yksittäisten mikrobilääkkeiden vaikutuskirjo, vaan myös näiden lääkkeiden erittyminen ihossa, limakalvoilla ja suolistossa. Resistentit normaaliflooran bakteerit eivät yleensä aiheuta välittömiä ongelmia, vaan ongelmat syntyvät, kun resistenssigeenit leviävät normaalifloorasta bakteereihin, jotka mahdollisesti ovat patogeenisia. Myöhemmin nämä patogeeniset bakteerit saattavat aiheuttaa infektioita hoidettavalla potilaalla tai sitten levitä ja tartuttaa muita henkilöitä (1). Esimerkiksi resistenssigeenien vaihdosta suun streptokokkien ja patogeenisen Streptococcus pneumoniaen välillä on löydetty todisteita (6, 10).
Suuontelon infektioita hoidettaessa on mahdollista, että sekä suuontelon että muiden kehonosien bakteerifloorassa kehittyy resistenssi; samalla tavoin mikrobilääkehoito muualla kehossa saattaa aiheuttaa resistenssin kehittymisen suun mikrofloorassa. Vaikka suuontelon bakteerien mikrobilääkeherkkyyttä ei ole tutkittu läheskään yhtä paljon kuin monien muiden kehonosien normaalia bakteeriflooraa, on olemassa runsaasti dokumentaatiota mikrobilääkeresistenssin esiintymisestä bakteerilajeilla, jotka liittyvät suuontelon tautiprosesseihin. On esimerkiksi löydetty erilaisia beetalaktamaasientsyymejä, jotka aiheuttavat penisilliiniresistenttiä suun Streptococcus- ja Capnocytophaga-lajeilla sekä anaerobisilla Veillonella-, Fusobacterium-, Porphyromonas- ja Prevotella-lajeilla. Lisäksi on löydetty geenejä, jotka saavat aikaan makrolidiresistenssiä muun muassa suun Streptococcus-lajeilla ja anaerobisilla Prevotella- ja Porphyromonas-lajeilla. Niin ikään suun Streptococcus-, Peptostreptococcus-, Actinomyces-, Lactobacillus-, Capnocytophaga-, Porphyromonas- ja Prevotella-lajeilla on todettu erilaisia, melko yleisiä tetrasykliiniresistenssigeenejä. Metronidatsoliresistenssi sitä vastoin on suuontelossa, kuten muuallakin kehossa, yleensä rajoittuneempi (6, 46).
Marginaalisen parodontiitin, perikoroniitin, postoperatiivisten infektioiden ja endodonttisen hoidon yhteydessä tehtyjen suuontelon bakteeriflooran kartoitusten yhteydessä suun mikrobifloorasta on erotettu monia erilaisia resistenttejä bakteerilajeja. Eri mikrobilääkkeille resistenttien bakteerien levinneisyys ja esiintyvyys vaihtelee kuitenkin huomattavasti (48–51). Tyypillinen löytö on Prevotella-lajin lisääntynyt penisilliiniresistenssi, jota havaitaan jopa alle yksivuotiailla lapsilla. Lisäksi suuren osan eristettyjä Prevotella-lajeja on osoitettu tuottavan beetalaktamaasia (48, 52–54). Tämä on huolestuttavaa, yhtäältä koska Prevotella-lajeja esiintyy usein suuinfektioiden yhteydessä, ja toisaalta koska beetalaktamaasi ei pelkästään suojaa kyseistä bakteeria vaan myös muita sekaflooran bakteereita penisilliiniltä.
Yhteys mikrobilääkkeen käytön ja resistenttien bakteerien esiintymisen välillä on osoitettu myös suun bakteerien osalta (55, 56). Verrattaessa subgingivaalisia plakkibakteereita espanjalaisilla ja hollantilaisilla potilailla todettiin, että espanjalaisilla parodontiittipotilailla esiintyi merkittävästi enemmän beetalaktamaasia tuottavia plakkibakteereita. Näistä potilaista 55 prosenttia oli käyttänyt mikrobilääkkeitä viimeisten 12 kuukauden aikana, kun vastaava luku oli hollantilaisilla potilailla vain 10 prosenttia (57). Verrattaessa espanjalaisia ja hollantilaisia potilaita todettiin myöhemmin lisäksi, että espanjalaisten parodontiittipatogeeneilla – esimerkiksi Prevotella intermedialla, Porphyromonas gingivaliksella, Fusobacterium nucleatumilla ja A. actinomycetemcomitansilla – ilmeni merkittävästi kohonnutta resistenssiä penisilliinille, amoksisilliinille, atsitromysiinille ja tetrasykliinille (58). Jopa alle vuoden ikäisillä lapsilla mikrobilääkkeiden käytön ja suuontelon resistenttien bakteerien kehittymisen välillä on merkittävä yhteys. Tämä koskee sekä normaaliflooran bakteereita että Streptococcus-lajeja, ja mahdollisesti myös patogeenisia lajeja kuten Fusobacterium nucleatumia (59, 60). Tämä osoittaa, että jokainen yksittäinen mikrobilääkeresepti saattaa aiheuttaa pysyviä seurauksia.
Mikrobilääkkeiden interaktiot muiden lääkeaineiden kanssa
Lääkeaineiden interaktioilla tarkoitetaan sitä, että lääke vaikuttaa laadullisesti ja/tai määrällisesti saman aikaan otetun toisen lääkkeen tehoon. Monien lääkeaineiden interaktiossa vaikutus kohdistuu lääkkeen pitoisuuteen plasmassa. Useimmilla lääkeaineinteraktioilla ei kuitenkaan käytännössä ole kliinistä tai terapeuttista merkitystä – joko siksi, että muutokset ovat vähäisiä, lääkeaineen terapeuttinen vaikutus ei ole voimakas tai interaktion seuraukset eivät ole vakavia. On kuitenkin pieni määrä lääkeaineita, joiden yhteisvaikutuksesta aiheutuva haitta saattaa olla vakava ja pahimmassa tapauksessa johtaa kuolemaan (61). Taulukossa «Mikrobilääkkeiden ja muiden lääkeaineiden interaktiot. Taulukossa esitellään keskeisimmät mikrobilääkkeiden ja muiden lääkeaineiden interaktiot. Taulukko sisältää vain ne interaktiot, joihin tulee kii»4 esitetään katsaus mikrobilääkkeiden ja muiden Tanskassa käytössä olevien lääkeaineiden vakavista yhteisvaikutuksista. Taulukosta käyvät ilmi vain ne lääkeaineet, joita ei suositella nautittavaksi samanaikaisesti mikrobilääkkeiden kanssa tai joiden kohdalla pitää ottaa huomioon erityiset toimintaohjeet. Lisätietoa lääkeaineiden yhteisvaikutuksista löytyy SFINX-interaktiotietokannasta (Terveysportti) sekä Lääketeollisuuden verkko-osoitteesta medicin.dk (8, 62).
Suuri osa lääkkeiden vakavista yhteisvaikutuksista johtuu entsyymeistä, jotka metaboloivat lääkeaineita. Sytokromi P450 (CYP) on ryhmä entsyymejä, jotka ovat varastoituneet maksan hepatosyytteihin ja ohutsuolen enterosyytteihin (63). Entsyymijärjestelmä metaboloi useita lääkeaineita. On olemassa yli 30 CYP450-isoentsyymiä – muun muassa CYP3A4, joka esiintyy suurina määrinä ja on siksi mukana monessa lääkeinteraktiossa. Esimerkiksi erytromysiini on potentiaalinen CYP3A4-estäjä; toisin sanoen jonkin toisen CYP3A4:n metaboloiman lääkeaineen (esim. alfentaniilin) nauttiminen samanaikaisesti erytromysiinin kanssa aiheuttaa metabolian hidastumisen, minkä seurauksena on tämän lääkkeen pitoisuuden kasvu plasmassa. Erytromysiini on myös CYP1A2-estäjä, minkä tuloksena teofylliinin plasmapitoisuus kohoaa yhtäaikaisen käytön seurauksena (63).
Joidenkin mikrobilääkkeiden tehoon saattaa vaikuttaa samanaikainen muiden mikrobilääkkeiden nauttiminen. Kaksi bakterisidista, eri kohtaan vaikuttavaa mikrobilääkettä saattaa vahvistaa toistensa tehoa; näin on esimerkiksi penisilliinien ja aminoglykosidien tapauksessa. Vastaavasti joidenkin mikrobilääkkeiden (esim. penisilliinin) bakterisidinen teho saattaa estyä, jos samanaikaisesti nautitaan bakteriostaattista mikrobilääkettä, esimerkiksi makrolideja tai tetrasykliinejä. Tämä johtuu siitä, että penisilliinit vaikuttavat vain kasvaviin bakteereihin.
Lääkeaineilla saattaa olla yhteisvaikutuksia myös ruoan ja alkoholin kanssa. Ruoka voi hidastaa lääkkeen imeytymistä tai vähentää sen imeytymismäärää. Esimerkiksi divalentit ja trivalentit kationit heikentävät tetrasykliinien imeytymistä. Siksi samanaikaisesti tetrasykliinien kanssa ei ole suositeltavaa käyttää maitotuotteita, joiden kalsiumpitoisuus on korkea. Metronidatsoli taas voi aiheuttaa antabuksen kaltaisen reaktion, joten alkoholia ei tulisi nauttia samanaikaisesti metronidatsolin kanssa.
| Mikrobilääke | Lääkeaine | Interaktio | Yhteiskäyttö vasta-aiheinen / yhteiskäytössä vaadittavat toimenpiteet | |
|---|---|---|---|---|
| Makrolidit | Erytromysiini | Pimotsidi | QT-ajan pidentyminen ja sydämen rytmihäiriöt, esim. torsades de pointes | Vasta-aiheinen |
| Torajyväalkaloidi | Ergotismi | Vasta-aiheinen | ||
| Atorvastatiini, ebastiini, lovastatiini, simvastatiini | Statiinien plasmapitoisuudet kohoavat CYP3A4-estovaikutuksen vuoksi | Yhteiskäyttöä tulisi välttää | ||
| Bromokriptiini | Bromokriptiinin biosaatavuus kohoaa | Yhteiskäyttöä tulisi välttää | ||
| Alfentaniili | Kohonnut hengityslamauksen riski, alentunut puhdistuma | Yhteiskäyttöä tulisi välttää | ||
| Kalsiumantagonistit: diltiatseemi, verapamiili Antimykootit: flukonatsoli, itrakonatsoli, ketokonatsoli | Kohonnut äkillisen sydänkuoleman riski CYP3A4-estovaikutuksen vuoksi | Yhteiskäyttöä tulisi välttää | ||
| Roksitro-mysiini | Torajyväalkaloidi | Ergotismi | Vasta-aiheinen | |
| Pimotsidi | Pidentynyt QT-aika ja sydämen rytmihäiriöt, esim. torsades de pointes | Vasta-aiheinen | ||
| Digoksiini | Kohonnut plasmapitoisuus | Annostuksen säätäminen saattaa olla tarpeellista | ||
| Atsitromysiini | Torajyväalkaloidi | Ergotismi | Vasta-aiheinen | |
| Lovastiini | Kohonnut plasmapitoisuus | Yhteiskäyttöä tulisi välttää | ||
| Amiodaroni, ryhmien IA ja III rytmihäiriölääkkeet, varfariini | Lääkeaineet pidentävät QT-aikaa | Noudata varovaisuutta | ||
| Tetrasykliinit | Doksisykliini | Antasidi, obstipantia sekä rauta- ja mineraalivalmisteet, joissa on magnesiumia, sinkkiä, kalsiumia ja/tai alumiinia | Tetrasykliinien alentunut imeytyminen; yhteiskäyttö vaikuttaa kuitenkin doksisykliineihin vähemmän kuin muihin tetrasykliineihin | Tetrasykliinin ja lueteltujen lääkkeiden nauttimisvälin tulee olla vähintään 3 tuntia. |
| Imidatsolijohdannaiset | Metronidatsoli | Busulfaani | Noin 50 %:lla kohonnut pitoisuus plasmassa | Yhteiskäyttöä tulisi välttää |
| Amiodaroni | Kohonnut kardiotoksisuuden riski | Yhteiskäyttöä tulisi välttää | ||
Lopuksi
Viime vuosina mikrobilääkkeiden käyttö on ollut suuren huomion kohteena. Syynä on varsinkin multiresistenttien bakteerien lisääntyminen samalla, kun laajakirjoisten mikrobilääkkeiden käyttö on yleistynyt. Tästä syystä Tanskan terveyshallitus julkaisi marraskuussa 2012 mikrobilääkkeiden määräämistä koskevan ohjeistuksen, jonka tavoitteena on muuttaa mikrobilääkereseptien määräämistottumuksia järkevämpään suuntaan. Terveyshallitus toivoo pystyvänsä tiukentamaan mikrobilääkkeiden käytön indikaatioita ja suosittelee lisäksi käyttämään sellaisia lääkeaineita, jotka harvemmin aiheuttavat resistenssikehitystä.
Kolmessa neljästä hammaslääkärien kirjoittamasta mikrobilääkereseptistä määrätään kapeakirjoista V-penisilliiniä. Kuitenkin suuontelon mikrofloorasta voidaan eristää myös suuri määrä resistenttejä bakteereja, kuten Prevotelloja ja muita vastaavia lajeja, jotka ovat osallisina suuontelon infektioissa. Tämä merkitsee, ettei V-penisilliini useinkaan yksinään tehoa suuontelon patogeenisiin bakteereihin, ja sitä joudutaan täydentämään laajakirjoisemmilla aineilla. Terveyshallituksen antamien ohjeiden olennaisin viesti hammaslääkäreille onkin, että mikrobilääkkeiden käytön indikaatioita tulisi tiukentaa, ja niitä pitäisi käyttää vain täydentämään perinteistä, mekaanista hoitoa. Lisäksi mikrobilääkkeisiin tulisi turvautua vasta, kun potilaalle on tehty yksilöllinen ja perusteellinen tutkimus, joka osoittaa mikrobilääkehoidon tarpeelliseksi.
1 Suomessa aiheesta on tehty hammaslääkäreitä varten Käypä hoito -suositus "Hammasperäiset äkilliset infektiot ja mikrobilääkkeet", joka löytyy osoitteesta http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/naytaartikkeli/tunnus/hoi50090.
2 Suomessa lisätietoa löytyy mm. Terveysportin kautta saatavilla olevista lääkeainetietokannoista, esim. Duodecim lääketietokannasta ja SFINX-PHARAO-tietokannasta.
3 Suomessa ohjeistus on hyvin samankaltainen.
Antimicrobial Agents in Dental Practice
In addition to causing various effects and side effects in the patient treated with an antimicrobial agent, the use of antimicrobial medicines may produce negative side effects in third parties. The increasing prevalence of resistant and multi resistant microorganisms calls for rigorous consideration of each prescription and administration of antimicrobial agents. New insight into pharmacokinetic and pharmacodynamic factors influences the principles of antimicrobial dosing. Furthermore, an increasing number of patients are treated with increasingly complex combinations of medicines. Therefore, knowledge of potential interactions with antimicrobial agents is mandatory. This review describes the general indications for using antimicrobials and more specific details on the antimicrobial agents which are relevant for use in dentistry. The purpose of the review is to establish a solid basis for achieving the best effect from antimicrobial prophylaxis and treatment in dentistry, along with minimizing the risk of side effects.
Kirjallisuus
Tiedeartikkelin kirjallisuusluettelo on niin laaja, ettemme julkaise sitä tässä lehdessä. Luettelo löytyy tanskankielisen alkuperäistekstin yhteydestä verkko-osoitteesta:
[http://www.tandlaegebladet.dk/side.asp?p=31&tbid=317&n=1,18,31&uid=541088823&side=31&color=]. Haettu 15.1.2014.
Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet
tla@sund.ku.dk
Oana Ciofu, lektor, læge, ph.d.,
Institut for International Sundhed, Immunologi og Mikrobiologi, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet
Lise Moesby, lektor, farmaceut, ph.d.,
Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet
Lise-Lotte Kirkevang, professor, tandlæge, ph.d.,
Institutt for klinisk odontologi, Universitetet i Oslo
Anne Havemose Poulsen, afdelingstandlæge, ph.d.,
Odontologisk Institut, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet
Tekstin käännös: Laura Koskela, Runord