Suomen Hammaslääkärilehti

Nd:YAG-laser bisfosfonaattilääkityksen aiheuttaman leukojen alueen osteonekroosin hoidossa

Suomen Hammaslääkärilehti
2015;11(22):
Marita Luomanen ja Satu Alaluusua

Lähtökohdat

Pitkäaikaisen bisfosfonaattilääkityksen haittavaikutuksena potilaiden leukaluihin voi ilmaantua osteonekroosia. Tähänastisilla lääkinnällisillä ja kirurgisilla keinoilla taudin etenemistä ei ole yleensä kyetty pysäyttämään. Viime aikoina on alettu hyödyntää laserteknologiaa bisfosfonaattien aiheuttaman leukojen alueen nekroosin hallitsemiseksi.

Menetelmät

Tapausselostuksessa kuvataan Nd:YAG-laserbiostimulaation käyttöä bisfosfonaattien aiheuttaman osteonekroosin hoidossa. Potilasta oli lääkitty bisfosfonaateilla osteoporoosin ja multippelin myelooman vuoksi 5 vuoden ajan ennen alaleukaluun osteonekroosin diagnostisointia. Laserterapia aloitettiin välittömästi diagnoosin asettamisen jälkeen. Fistelikohtia stimuloitiin laserilla 9 käyntikerralla 6 kk:n hoitojakson aikana.

Tulokset

Pienet nekroottiset luunpalaset työntyivät spontaanisti ulos fisteliaukoista 7 viikkoa laserhoitojen aloittamisesta. Uusi epiteeli peitti fisteliaukot 9 viikkoa hoidon aloittamisesta. Laserkäsittelyitä jatkettiin vielä 4 käyntikerralla, kunnes hoitojen aloittamisesta oli kulunut 6 kk. Potilas jälkitarkastettiin vuoden kuluttua laserhoidon lopettamisesta, jolloin ei voitu havaita mitään merkkejä osteonekroosin uusiutumisesta.

Johtopäätökset

Nopealla, heti diagnosoinnin jälkeen tehdyllä laserhoidolla vaikutti olevan suotuisa vaikutus osteonekroosin etenemisen pysäyttämiseen.

Osteoporoosin, luun metabolisten häiriötilojen, luustoon levinneen syövän ja multippelin myelooman hoitamiseen käytetään nykyään enenevässä määrin bisfosfonaateiksi luokiteltuja farmaseuttisia valmisteita. Niiden teho vaikuttaa kiistattomalta etenkin multippelin myelooman luuleesioiden ehkäisyssä ja hoidossa (1). Viimeisten kymmenen vuoden aikana on kuitenkin havaittu, että pitkäaikaisessa bisfosfonaattilääkityksessä olleiden potilaiden leukojen alueelle voi syntyä osteonekroosia, jota pidetäänkin tällä hetkellä bisfosfonaattilääkityksen aiheuttamana haittavaikutuksena (2-5). Riski sairastua osteonekroosiin on merkittävästi suurempi silloin, kun bisfosfonaattilääkitys on annettu potilaalle suoneen (i.v.), kuin vastaavissa tapauksissa, joissa lääke on annosteltu pelkästään suun kautta (4). Multippelissa myeloomassa i.v.-lääkitystä kuitenkin suositellaan, koska sillä saadaan taudin hoidossa paremmat tulokset kuin suun kautta annetuilla bisfosfonaattivalmisteilla (6).

Hammashoidolliset toimenpiteet ovat leukojen alueen osteonekroosin selviä riskitekijöitä. Tästä syystä hoitokelvottomat hampaat pitäisi poistaa ja parodontaalisairaudet hoitaa - jos mahdollista - ennen bisfosfonaattilääkityksen aloittamista. Selvien infektiolähteiden lisäksi osteonekroosi voi alkaa tietyiltä paikallisilta anatomisilta alueilta, joissa luun kohoumakohtia, kuten toruksia ja alaleuassa leveän suunpohjalihaksen (musculus mylohyoideus) luista kiinnityslinjaa, peittää ohut limakalvo. Pienikin proteesin hankauma tai vastaanotolla syljenimurin osuminen limakalvoon voi aiheuttaa tulehduksen, jonka seurauksena suun bakteerit pääsevät alla olevaan luuhun.

Bisfosfonaattilääkityillä potilailla osteonekroosin on todettu ilmenevän yläleukaluussa, alaleukaluussa tai yhtä aikaa molempien leukojen alueella. Julkaistuissa tapauksissa nekrooseista 65 % on löytynyt alaleuasta ja 26 % yläleuasta. Molempien leukojen alueelta on nekroosikohtia löytynyt 9 %:ssa tapauksista (4). Paljastunut, kuollut ja verenkierroton luu on tulehtunut, limakalvo fistelöi, ja tulehtunut kohta on usein kivulias ja voi vaikeuttaa potilaan puhumista ja syömistä.

Määritelmän mukaan bisfosfonaattilääkitykseen liittyväksi leukojen alueen osteonekroosiksi diagnosoidaan bisfosfonaateilla lääkityn sädehoitoa saamattoman potilaan limakalvon alta paljastunut luualue, joka ei ole kahdeksan viikon aikana toteamisen jälkeen parantunut (7). Jos kuollut luualue on laaja ja ulottuu alaleuassa lähelle alaleukahermoa (nervus mandibularis), saattaa seurauksena olla alahuulen tunnottomuus, leuan turpoaminen ja hampaiden löystyminen. Vastaavasti yläleuan osteonekroositapauksissa ontelotulehdukset ovat yleisiä. Pitkälle edenneissä tapauksissa leukaluut voivat murtua ja tulehdusnesteet purkautua ihofistelin kautta (4).

Bisfosfonaattilääkityksen yhteydessä esiintyvän osteonekroosin hoitostrategiat eivät toistaiseksi ole olleet onnistuneita, sillä tähänastisilla lääkinnällisillä ja kirurgisilla hoidoilla ei yleensä ole kyetty pysäyttämään taudin etenemistä (8). Potilaita, joiden leukaluu on paljastunut limakalvon alta ja on näkyvissä, on hoidettu pääasiassa antimikrobisilla suuhuuhteilla ja systeemisillä antibiooteilla (4). Paikallisen ja/tai systeemisen antibakteerisen hoidon ongelmana on kuitenkin pelkästään kliinisen tilanteen väliaikainen kohentuminen. Abskessi, kipu, turvotus ja särky palaavat lääkityksen lopettamisen jälkeen suhteellisen pian ennalleen ja tauti saattaa edetä kontrolloimattomasti seuraavalle asteelle (4, 9, 10). Nekroottisen luun kirurginen poistaminen on useimmiten osoittautunut vaikeaksi ja tehottomaksi, sillä tuloksena on monesti uusien nekroottisten luualueiden paljastuminen (3, 11, 12).

Sekä matalaenergiaisten että korkean intensiteetin lasereiden on voitu osoittaa stimuloivan solujen regeneraatiota paranevissa haavoissa. Tutkimusten mukaan matalaenergiaisen laservalon fotostimulaatiovaikutus lisää paranemisalueen solujen mitokondriaalisten entsyymien, porfyriinien, flaviinien ja sytokiinien tuotantoa (13, 14). Toisaalta taas korkean intensiteetin infrapuna-aallonpituusalueen lasereiden on voitu osoittaa stimuloivan veri- ja lymfaattisten suonien proliferaatiota paranevassa kudoksessa (15, 16). Lisäksi Raman-spektroskopia on osoittanut infrapunalasereiden kiihdyttävän osteoblastien kaltaisten solujen luunmuodostusaktiviteettia sekä paranemisvaiheessa olevan luun mineralisaatiota (17-19). Nd:YAG-lasersädetyksen vaikutus kohteessa on myös bakterisidinen (20). Viime aikoina Nd:YAG-laserbiostimulaation avulla onkin saatu uusia lupaavia tuloksia bisfosfonaattien aiheuttaman osteonekroosin hoitamisessa (5, 10, 21).

Potilastapaus

Naispotilaalla oli 57-vuotiaana diagnosoitu multippeli myelooma, johon liittyi amyloidoosi. Osteoporoosi oli todettu neljä vuotta aikaisemmin. Potilas oli saanut lääkityksenä osteoporoosin hoitoon neljän vuoden ajan alendronaatti-bisfosfonaattia (Fosamax® 10 mg p.o. vrk:ssa). Multippeli myelooma -diagnoosin jälkeen potilasta lääkittiin kuuden kuukauden ajan tsoledronaatti-bisfosfonaatilla (Zometa® 4 mg i.v. kerran kuukaudessa), ja sen jälkeen klodronaatti-bisfosfonaatilla (Bonefos® 1600 mg p.o. vrk:ssa) luumuutosten ehkäisemiseksi. Osteonekroosin ilmaannuttua alaleukaan molemmin puolin bisfosfonaattilääkitys lopetettiin. Multippelin myelooman hoito aloitettiin suurilla kortisoniannoksilla (deksametasoni) joita annettiin jaksoittain 40 mg p.o. vrk:ssa 28 vuorokauden sykleissä päivinä 1-4, 9-12 ja 17-20. Potilas sai deksametasonia kaiken kaikkiaan seitsemän sykliä. Lääkitystä täydennettiin kolmen viimeisen syklin ajan talidomidilla (100 mg p.o. vrk:ssa). Kortisonihoidon tavoitteena oli vähentää kasvainmassaa ja valmistaa potilasta autologiseen kantasolusiirtoon. Kantasolut mobilisoitiin syklofosfamidilla ja kerättiin talteen.

Taudin huonon vasteen vuoksi potilas sai vielä antineoplastisena lisälääkityksenä bortetsomibia (Velcade® i.v. 1,3 mg/m2). Kolmen Velcade®-syklin ja melfalaani-sytostaattihoidon jälkeen (200 mg/m2) potilaalle palautettiin aiemmin kerätyt kantasolut. Siirto onnistui erinomaisesti ja tauti saatiin remissioon.

Kiteytettynä yhteen: potilas sai viiden vuoden aikana erilaisia bisfosfonaattivalmisteita mukaan lukien puolen vuoden i.v.-tsoledronihappo ennen osteonekroosin ilmaantumista sekä myös yhdeksän kuukauden aikana seitsemän korkea-annoksista sykliä deksametasonia.

Kun potilas hakeutui hammaslääkärin hoitoon, kliinisessä suututkimuksessa voitiin havaita fistelit kielenpuoleisessa limakalvossa leveän suunpohjalihaksen kiinnityslinjan kohdalla (dd. 36-37 ja 46-47 apikaalisella alueella, kuvat «»1 A ja B). Linguaalisessa limakalvossa voitiin myös havaita punoittava soikea 2 x 3 mm suuruinen alue distaalisesti d. 47 alveoliharjanteella (ks. kuva «»1 B). Potilas oli ollut edellisen kerran hammaslääkärin tarkastuksessa kahdeksan viikkoa ennen edellä mainittua suututkimusta. Tarkastuksessa oli havaittu pieni aftamainen leesio d. 47 kielenpuoleisella limakalvolla. Potilas oli tuntenut kyseisessä kohdassa kipua noin viikon kuluttua tutkimuksesta. Hän oli syönyt kipuun särkylääkkeitä ja kipu oli hävinnyt noin kahden vuorokauden sisällä. Aftan tapainen leesio osoittautuikin fisteliksi, joka oli persistoiva eikä parantunut kahdeksan viikon aikana sen toteamisesta.

Potilaasta otettiin panoraamaröntgenkuva (kuva «»1 C) ja samassa yhteydessä alaleuan poskihampaista periapikaaliset röntgenkuvat (kuva «»1 D). Potilaalla ei ollut aiemmin ollut kyseisissä kohdissa mitään hammastulehduksia. Kyseisiin kohtiin ei ollut myöskään aiemmin kohdistettu mitään hammaskirurgisia toimenpiteitä. Leesioiden hoito aloitettiin matalaenergiaisella laserilla. Fistelikohdan limakalvon ja sen alla olevan luun paranemisen stimuloimiseksi ja tulehduksen estämiseksi käytettiin aallonpituudeltaan 1,064 nm:n Nd:YAG-laseria (Fotona®) laitteen valmistajan ohjeiden mukaan. Laitetta käytettiin teholla 1,25 W ja frekvenssillä 15 Hz. Laserkuitua (Ø 320 µm) liikuteltiin defokuksessa pyörivin liikkein 1-2 mm:n etäisyydellä limakalvosta siten, että laserilla "maalattiin" fistelikohta ja sitä ympäröivä punoittava alue 5 mm:n marginaalilla. Erillinen punoittava alue käsiteltiin samaan tapaan. Laserkäsittelyt toistettiin viisi kertaa saman istunnon aikana pitämällä 5 sekunnin tauko kunkin käsittelykerran välillä. Laserin teoreettinen tehotiheys oli 1,555 w/cm2 ja teoreettinen energiatiheys 167,94 J/cm2 minuutissa.

Kuva 1. A. Fisteli kielenpuoleisessa limakalvossa leveän suunpohjalihaksen kiinnityslinjan alueella, regio dd. 36-37 (valkoinen nuoli). Kuva «»1 B. Fisteliaukko regio dd. 46-47 (valkoinen nuoli) ja punoittava alue limakalvolla d. 47 distaalipuolella (musta nuoli). Kuva «»1 C. Luuleesioita ei voitu havaita panoraamakuvasta. Kuva «»1 D. Periapikaalisessa röntgenkuvassa dd. 46-47 ei voitu todeta fisteliin liittyviä luumuutoksia.

Laserterapiaa annettiin kohteisiin 1-6 viikon välein 6 kuukauden aikana. Ensimmäisten hoitokäyntien väli oli 1-2 viikkoa, minkä jälkeen hoitoväliä pidennettiin 4-6 viikkoon. Kolmannen lasersession jälkeen, 7 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, voitiin nähdä pienet luupalaset fisteleiden aukoissa (kuva «»2 A). Pienet 3 x 3 x 2 mm:n kokoiset luupalat vedettiin varovasti lehtipinsetillä fisteleiden suuaukon kautta ulos. Potilas sairastui alempien hengitysteiden infektioon 7-8 viikkoa laserhoitojen aloittamisesta. Hengitystietulehdusta hoidettiin doksisykliinillä (150 mg/vrk 10 vrk ajan). Muita antimikrobilääkkeitä hän ei laserhoitojen aikana saanut. Yhdeksän viikon kuluttua laserhoitojen aloittamisesta fisteliaukot olivat umpeutuneet (kuva «»2 B).

Laserhoitoja jatkettiin tämän jälkeen vielä neljän hoitokerran verran, kunnes laserhoidon aloittamisesta oli kulunut 6 kuukautta. Viimeisellä käyntikerralla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa voitiin havaita leuassa entisten fistelikohtien limakalvon alla olevassa luussa laakea matala painauma. Jälkitarkastuksessa, joka tehtiin vuoden kuluttua viimeisestä laserkäsittelystä, limakalvot voitiin todeta edelleen terveiksi.

Kuva 2. A. Pieni sekvesteri tunkeutumassa ulos regio dd. 36-37 fistelistä (valkoinen nuoli). Kuva «»2 B. Näkymä regio dd.36-37 paranevasta limakalvosta. Re-epitelisoitunut fistelikohta erottuu vielä ympäristöstään (valkoinen nuoli).

Pohdinta

Bisfosfonaattilääkityksen haittavaikutuksena esiintyvän osteonekroosin hoito on toistaiseksi osoittautunut ongelmalliseksi, ja taudin paranemisprognoosia on pidetty huonona. Spontaani paraneminen on erittäin harvinaista (22). Sairastumisriskin on voitu todeta riippuvan lääkkeen laadusta, annoksesta, antotavasta ja lääkitysajasta. Tsoledronihappoa sisältävällä bisfos-fonaattilääkkeellä on voitu todeta olevan eniten potentiaalia osteonekroosin aiheuttamiseen (4). Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla joudutaan kuitenkin punnitsemaan lääkityksen hyötyjä ja haittoja. Kansainvälisistä asiantuntijoista kootun työryhmän vuonna 2013 julkaistun suositusraportin mukaan multippeli myelooma -potilaalla tsoledronihappo estää luunmurtumat ja selkäytimen kompressiot paremmin kuin suun kautta annetut bisfosfonaatit (6). Potilaiden eliniän mediaani myös kasvaa noin puolella vuodella. Kyseessä olevassa tapauksessa potilaalta oli diagnosoitu sekä osteoporoosi että multippeli myelooma. Näiden hoitoon potilas sai erilaisia bisfosfonaattivalmisteita. Lisäksi hän sai suuria määriä kortisonia, jonka on todettu lisäävän osteonekroosin kehittymisen riskiä (4). Kaiken kaikkiaan potilaan saama lääkitys vastasi hematologisia suosituksia.

Leukojen alueen osteonekroosin aiheuttamat muutokset voivat olla röntgenologisesti havaittavissa skleroottisina pumpulimaisina alueina. Vaikka kyseisellä potilaalla kliiniset merkit olivat näkyvät, ei periapikaalisissa eikä leukojen panoraamaröntgenkuvissa voitu havaita mitään spesifejä muutoksia (ks. kuvat «»1 C ja D). Vaikuttaakin siltä, että osteonekroosin radiologinen diagnosoiminen konventionaalisilla menetelmillä voi usein olla epävarmaa. Diagnostiset röntgenologiset kriteerit kaipaisivat täsmennystä (5), ja moniulotteisten röntgentekniikoiden mahdollinen hyödyntäminen osteonekroosin varhaisessa diagnostisoinnissa olisi tarpeen selvittää.

Alttius saada osteonekroosi dentoalveolaarisen kirurgian yhteydessä nousee 7-kertaiseksi potilailla, jotka saavat suonensisäistä bisfosfonaattilääkitystä. Sama koskee i.v.-bisfosfonaattilääkitystä saavia potilaita, joilla on parodontaalisia tulehduksia (4). Potilaan hampaiston kokonaisvaltainen ennaltaehkäisevä hammashoito tulisi ottaa huomioon aina ennen bisfosfonaattilääkityksen aloittamista. Hoitokelvottomat hampaat tulisi poistaa ja parodontium pitäisi saada mahdollisimman tulehdusvapaaksi. Näillä keinoin osteonekroosiriskiä saadaan vähennettyä (22). Hoidon aikana hampaiston tilaa tulisi säännöllisesti kontrolloida (4). Sekä hammaslääkärin että hammashoitajan tulisi noudattaa varovaisuutta esimerkiksi syljenimurin käytössä. Pienikin hankauma tai tehoimurin raapaisu luun päällä olevaan ohueen limakalvoon voi laukaista osteonekroosin muodostumisen. Hammasperäisillä tai hampaiden vieruskudoksen tulehduksilla ei voitu todeta olevan osuutta kuvatun potilaan osteonekroosin kehittymiseen. Potilaalta ei ollut myöskään aiemmin poistettu mitään hampaita osteonekroosin muodostumiskohdista. On erittäin epätodennäköistä, että mikro-organismeilla olisi ratkaiseva osuus kuvatun osteonekroosin ensisijaisina aiheuttajina. Potilaan hengitystieinfektioon saaman systeemisen antibiootin merkitys saattaa olla rajallinen, joskaan sen etua ei voida sulkea pois. Bisfosfonaattien aiheuttama epiteelin hypovaskularisaatio ja luun hyposellulaarisuus rajoittavat kuitenkin systeemisen antibiootin tehoa bisfosfonaattilääkityksen yhteydessä esiintyvissä osteonekroositapauksissa (23, 24). Onkin mahdollista, että syljenimurin aiheuttama ulkoinen vaurio leveän suunpohjalihaksen kiinnityslinjan alueelle johti osteonekroosin puhkeamiseen.

Bisfosfonaatit estävät luukudoksen hajoamisen ja muodostumisen luuytimessä ja ehkäisevät luun kykyä korjata vaurioita (25). Lisäksi bisfosfonaatit inhiboivat veri- ja lymfaattisten suonien seinämien solujen jakautumista ja aiheuttavat siten leukaluun verenkiertoperäistä nekrotisoitumista (26). Ninomiya ym. (27) ovat osoittaneet, että korkean intensiteetin pulsoivalla Nd:YAG-laserilla tuotetuilla aalloilla on fotokemiallisen vaikutuksen lisäksi luun muodostusta kiihdyttävä vaikutus. Edellä mainituissa tutkimuksissa käytetty keskimääräinen virtausenergia oli 60 J/cm2. Kyseisessä tutkimuksessa käytettiin lähes kolme kertaa suurempaa keskimääräistä virtausenergiaa periostin ja sen alla olevan luun saavuttamisen varmistamiseksi. Toistetulla pulssilla saatiin aikaan korkeita energiapiikkejä kiihdyttämään luun paranemista ja stimuloimaan veri- ja lymfasuonten jakautumista. Aiemmissa julkaisuissa kuvattu laserin biostimulatorinen ja antimikrobiaalinen vaikutus (5, 15, 18, 28-31) myös ilman deksametasonilääkitystä (19) tukee kyseistä menettelyä. Käytettyjen muuttujien suhteissa on kuitenkin vielä monia ratkaisemattomia kysymyksiä. Esimerkiksi aallonpituuden, tehon, frekvenssin, energiatiheyden, käsittelyajan ja etäisyyden suhteiden määrittämiseksi tarvitaan bio- ja dosimetrisiä lisätutkimuksia.

Yhteenvetona voidaan sanoa, että kyseisessä potilastapauksessa vaikuttaa siltä, että nopeasti toteutetulla ja riittävän pitkäaikaisella laserhoidolla on ollut ratkaiseva merkitys suotuisan tuloksen saavuttamiseen.

Erityiskiitokset asiantuntevasta avusta sisätautien ja kliinisen hematologian erikoislääkäri Pekka Anttilalle (HYKS, Meilahden sairaala).

Alkuperäinen artikkeli Treatment of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws with Nd:YAG laser biostimulation on julkaistu lehdessä Lasers in Medical Science 2012; 27: 251-5. Suomenkieliseen artikkeliin on tehty joitakin päivityksiä, ja se julkaistaan Hammaslääkärilehdessä Springerin 10.10.2014 antamalla luvalla nro 3485380083969.

Treatment of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws with Nd:YAG laser biostimulation

Use of lasers has recently been proposed for management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ). This study reports results obtained with Nd:YAG laser in a patient affected by BRONJ. The patient had been medicated with bisphosphonates for about 5 years for osteoporosis and multiple myeloma before diagnosis of BRONJ. Laser therapy was started immediately thereafter and was given 9 successive times at 1-6 week intervals within a total treatment time of 6 months. After the 3rd laser treatment at 7 weeks, small pieces of necrotic bone started to extrude spontaneously through fistulas on both lingual sides of the mandible. The pieces of bone were removed with tweezers. During the 5th laser session at 9 weeks, re-epithelialisation of the previous sites of the fistulas was observed. Laser biostimulation was continued for 6 months in 4 successive sessions. No recurrence of BRONJ was found during the 12-month follow-up time. Accordingly,in order to stimulate healing and to restrict spreading of the osteonecrosis, rapid treatment with Nd:YAG laser can be recommended once BRONJ has been diagnosed.

Marita Luomanen, HLT, dosentti,
Helsingin yliopisto, biolääketieteen laitos,
anatomia, marita.luomanen@helsinki.fi
Satu Alaluusua, HLT, emeritaprofessori,
Helsingin yliopisto, hammaslääketieteen laitos, lasten hammashoito ja hammassairauksien
ehkäisy

Kirjallisuutta

  1. Larocca A, Child JA, Cook G, Jackson GH, Russell N, Szubert A, ym. The impact of response on bone-directed therapy in patients with multiple myeloma. Blood 2013; 122(17): 2974-7.
  2. Marx RE. Pamidronat (Aredia) and zolenodronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61(9): 1115-7.
  3. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg, TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: A review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62(5): 527-34.
  4. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg (2009 update) 2009; 67(nro): 369-76.
  5. Vescovi P, Merigo E, Meleti M, Fornaini C, Nammour S, Manfredi M. Nd:YAG laser biostimulation of bisphosphonate-associated necrosis of the jawbone with and without surgical treatment. Br J Oral Maxillofac Surg 2007; 45(8): 628-32.
  6. Terpos E, Morgan G, Dimopoulos MA, ym. International Myeloma Working Group Recommendations for the Treatment of Multiple Myeloma-Related Bone Disease. J Clin Oncol 2013; 31: 2347-57.
  7. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, ym. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a Task Force of the American Society of Bone and Mineral Research. J Bone and Mineral Research 2007; 22(10); 1479-91.
  8. Vescovi P, Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Fornaini C, Bonanini M, ym. Nd:YAG laser biostimulation in the treatment of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: clinical experience in 28 cases. Photomed Laser Surg 2008a; 26(1): 37-46.
  9. Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 102(4): 433-41.
  10. Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, Meleti M. Early surgical approach preferable to medical therapy for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Letter to the Editor. J Oral Maxillofac Surg 2008b; 66(4): 831-2.
  11. Estilo CL, Van Poznak CH, Williams T, Evtimovska E, Tkach L, Halpern JL. ym. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients treated with bisphosphonates: A retrospective study. J Clin Oncol 2004; 22: 8088.
  12. Marx RE, Sawatari Y, Fartin M, Broamand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63(11): 1567-75
  13. Kujawa J, Zavodnik L, Zavodnik I, Buko V, Lapshyna A, Bryszewska M. Effect of low-intensity (3.75-25 J/cm2) near-infrared (810 nm) laser radiation on red blood cell ATPase activities and membrane structure. J Clin Laser Med Surg 2004; 22(2): 111-7.
  14. Rochkind S, Kogan G, Luger EG et al. Molecular structure of the bony tissue after experimental trauma to the mandibular region followed by laser therapy. Photomed Laser Surg 2004; 22(3): 249-53.
  15. Braverman B, McCarthy RJ, Ivankovich AD, Forde DE, Overfield M, Bapna MS. Effect of helium-neon and infrared laser irradiation on wound healing in rats. Lasers Surg Med 1989; 9(1): 50-8.
  16. Alekhin DI. New possibilities of extremity revascularization in chronic ischemia: neoangiogenesis induced by exposure to high-intensive laser (an experimental study). Angiol Sosyd Khir 2003; 9(4): 25-30.
  17. Pourzarandian A, Watanabe H, Aoki A, Ichinose S, Sasaki KM, Nitta H, ym. Histological and TEM examination of early stages of bone healing after Er:YAG laser irradiation. Photomed Laser Surg 2004; 22(4): 342-50.
  18. Arisu HD, Türköz E, Bala O. Effects of Nd:YAG laser irradiation on osteoblast cell cultures. Lasers Med Sci 2006; 21(3): 175-80.
  19. Fujihara NA, Hiraki KR and Marques MM. Irradiation at 780 nm increases proliferation rate of osteoblasts independently of dexamethasone presence. Laser Surg Med 2006; 38(4): 332-6
  20. Gutknecht N, Moritz A, Conrads G, Sievert T, Lampert F. Bactericidal effect of the Nd:YAG laser in in vitro root canals. J Clin Laser Med Surg 1996; 14(2): 77-80.
  21. Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, Meleti M, Fornaini C, Rocca JP. ym. Surgical approach with Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws (ONJ) in patients under bisphosphonate therapy (BPT). Lasers Med Sci 2010; 25(1): 101-13.
  22. Dimopoulus MA, Kastritis E, Bamia C, ym. Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Annals of Oncol 2009; 20: 117-120.
  23. Ji X, Pushalkar S, Li Y, Glickman R, Fleisher K, Saxena D. Antibiotic effects on bacterial profile in osteonecrosis of the jaw. Oral Dis 2012; 18: 85-98.
  24. Kos M, Luczak k. Bisphosphonates promote jaw osteonecrosis through facilitating bacterial colonization. Biosci Hypotheses 2009; 2: 34-6.
  25. Reinholz GG, Getz B, Pederson L, Sanders ES, Subramaniam M, Ingle JN. ym. Bisphosphonates directly regulate cell proliferation, differentiation, and gene expression in human osteoblasts. Cancer Res 2000; 60(21): 6001-7.
  26. Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996; 97(12): 2692-6.
  27. Ninomiya T, Miyamoto Y, Ito T, Yamashita A, Wakita M, Nishisaka T. High-intensity pulsed laser irradiation accelerates bone formation in metaphyseal trabecular bone in rat femur. J Bone Miner Metab 2003; 21(2): 67-73.
  28. Abe T. Diode laser LLLT-enhanced bone fusion of femoral shaft fracture complicated of chronic osteomyelitis: a case report. Laser Ther 1990; 2: 175-8.
  29. Nagasaka A, Kato K, Negishi A. Bone regeneration effect of low level lasers including argon laser. Laser Ther 1991; 3: 59-62.
  30. Nicola RA, Jorgetti V, Rigau J, Pacheco MT, dos Reis LM, Zangaro RA. Effect of low-power GaAIAs laser (660 nm) on bone structure and cell activity: an experimental animal study. Lasers Med Sci 2003; 18(2): 89-94.
  31. Nissan J, Assif D, Gross MD, Yaffe A, Binderman I. Effect of low intensity laser irradiation on surgically created bone defects in rats. J Oral Rehabil 2006; 33(8): 619-24.