Gli3 estää kallon saumojen ennenaikaista luutumista

Väitöskirja tarkastettiin 5.6.2015 Helsingin yliopistossa

Role of Gli3 during intramembranous calvarial bone development

Vastaväittäjä: Martyn Cobourne, professori, King's College London, UK

Kustos: David Rice, professori, Helsingin yliopisto

Esitarkastajat: Satu Kuure, dosentti, Helsingin yliopisto, Tiina Immonen, FT, Helsingin yliopisto

Ohjaaja: David Rice, professori, Helsingin yliopisto

Kallon litteät peitinluut kehittyvät ns. suoran luutumisen mekanismilla eli intramembranoottisesti. Siinä mesenkymaaliset solut muodostavat ensin tiivistymän, jonka jälkeen ne erilaistuvat asteittain luusoluiksi eli osteoblasteiksi. Kasvavia kallon peitinluita erottavat kallon saumat, joissa luiden aktiivinen kasvu jatkuu mahdollistaen alla olevien aivojen samanaikaisen kasvun. Kraniosynostoosi on patologinen tila, jossa yksi tai useampi kallon sauma luutuu ennenaikaisesti. Tällöin kasvu kyseisessä kallon saumassa loppuu, mikä johtaa kallon, silmäkuoppien ja kasvojen epäsymmetriseen kasvuun sekä neurologisiin oireisiin.

Hedgehog (Hh) -viestintäreitillä on merkittävä rooli sekä kraniofakiaalisen kehityksen että endokondraalisen luutumisen aikana. Kuitenkin sen mahdollisesta tehtävästä intramembranoottisten kallon peitinluiden kehityksessä tiedetään varsin vähän. Gli3 on transkriptiotekijä, joka säätelee Hh-signalointia. Hh-viestimolekyylin puuttuessa Gli3 pilkotaan proteolyyttisesti lyhyempään repressorimuotoon, mikä estää Hh-viestintäreitin kohdegeenien ilmentymistä. Ihmisellä mutaatiot GLI3-geenissä aiheuttavat Greigin kallo-liikayhdyssormisuusoireyhtymän, jonka harvinainen, mutta merkittävä piirre on metooppisen sauman kraniosynostoosi.

Tässä väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin epänormaalin Hh-signaloinnin vaikutusta kallon peitinluiden kehitykseen käyttäen Gli3-poistogeenistä hiirimallia. Gli3-geenin puutos johti sekä lambda- että interfrontaalisaumojen kraniosynostoosiin. Kraniosynostoosin taustalta paljastui kiihtynyt varhaisten osteoblastien jakautuminen sekä varhainen osteoblastien erilaistuminen kallon saumassa, jossa normaalisti on erilaistumattomia mesenkymaalisia soluja.

Väitöstutkimuksessa todettiin, että Hh-viestintäreitti säätelee kallon peitinluiden muodostusta kallon saumassa. Gli3:n repressorimuoto ilmentyy hyvin varhaisissa osteoblastien esiasteissa, luun sauman puoleisella reunalla, jossa se rajoittaa näiden solujen erilaistumista estämällä Runx2:n toimintaa. Runx2 on välttämätön osteoblastien erilaistumiselle. Toisaalta myöhemmässä osteoblastien erilaistumisvaiheessa Runx2 aktivoi Hh-viestimolekyylin, Indian hedgehogin, ilmentymisen, mikä puolestaan edistää osteoblastien erilaistumista estämällä Gli3-repressorin muodostusta.

Tämän väitöskirjan tulokset osoittavat, että Gli3:lla ja Hh-viestintäreitillä on merkittävä rooli kallon kehityksen aikana, sekä osteoblastien erilaistumispaikan että erilaistumisnopeuden säätelyssä. Normaalin kallon kehityksen ja patologisten tilanteiden taustalla olevien solu- ja molekyylitason mekanismien selvittäminen on välttämätön askel uusien hoitomuotojen kehityksessä kraniosynostoosipotilaille.

Tutkimus tehtiin Helsingin Yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa, suu- ja leukasairauksien osastolla.

Verkkojulkaisun osoite: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1208-8