Kasvaimen alainen sidekudos vaikuttaa pään ja kaulan suu- ja ihosyöpien käyttäytymiseen

Väitöskirja tarkastettiin 23.10.2015 Helsingin yliopistossa

Oral and cutaneous squamous cell carcinomas: differences between tumors and their microenvironments

Vastaväittäjä: Tero Soukka, dosentti, Turun yliopisto

Kustos: Timo Sorsa, professori, Helsingin yliopisto, Karoliininen Instituutti

Esitarkastajat: Jaana Rautava, dosentti, Turun yliopisto, Jari Kellokoski, dosentti, Itä-Suomen yliopisto

Ohjaajat: Jaana Hagström, dosentti, Helsingin yliopisto, Timo Sorsa, professori, Helsingin yliopisto, Karoliininen Instituutti

Pään ja kaulan alueella esiintyvät suun limakalvon (SLS) ja ihon (ILS) levyepiteelikarsinoomat ovat peräisin epiteelin keratinosyyteistä. Nämä toisiaan muistuttavat syövät eroavat niin taustatekijöiden kuin ennusteen osalta. SLS:n tärkeimpiä taustatekijöitä ovat alkoholi ja tupakointi. ILS:n taustatekijänä on – varsinkin pään ja kaulan alueella – uv-säteily.

Syöpäsolujen täytyy muuttua invasiivisiksi pystyäkseen leviämään ympäröivään sidekudokseen. Solujen väliset liitokset ja epiteelin alainen tyvikalvo estävät normaalisti solujen liikkeen, ja nämä rakenteet syöpäsolut rikkovat. Syövän invaasion aikana epiteliaaliset transmembraaniproteiinien e-kadheriinin ja syndekaani-1:n ilmentyminen vähenee solukalvolla. Matriksin metalloproteinaasit (MMP) ovat kudosproteinaaseja, jotka osallistuvat ekstrasellulaarimatriksin hajottamiseen. MMP:t osallistuvat useisiin elimistön toimintoihin ja niillä on myös immunomodulatorinen rooli. Syövissä MMP:llä on invaasiota lisäävä vaikutus. Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) kuuluvat luontaiseen immuniteettiin. TLR:t tunnistavat taudinaiheuttajia sekä elimistön omia solutuhoon liittyviä molekyylejä. Syöpäsoluissa esiintyvät TLR:t voivat edesauttaa syövälle suotuisan tulehdusreaktion syntyä.

Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli löytää eroja SLS:n ja ILS:n väliltä ja näin löytää syy näiden syöpien erilaiselle kliiniselle kuvalle. Tutkimusaineisto sisälsi 36 SLS-potilasta ja 27 ILS-potilasta. Syövät olivat paikallisia ja halkaisijaltaan alle 4 cm (T1/T2N0M0). Käytimme histologista invaasioriskimallia arvioidaksemme SLS- ja ILS-potilaiden ennustetta. Tutkimme immunohistokemiallisella värjäyksellä seuraavia molekyylejä: E-kadheriini, snail (Snail1), syndekaani (1 ja 2), MMP:t (7, 8 ja 9) TLR:t (4 ja 5). Tutkimme TLR-5:n ligandin flagelliinin vaikutusta suu- ja ihosyöpäsolujen lisääntymiseen, liikkumiseen ja invaasioon.

SLS-potilailla oli pienempi tautispesifinen eloonjäämistodennäköisyys kuin ILS-potilailla. Tautispesifinen eloonjäämistodennäköisyys korreloi SLS:n invaasiosyvyyden kanssa. E-kadheriinin ja syndekaani-1:n määrä oli vähentynyt SLS:n ja ILS:n invasiivisessa rintamassa, mutta kasvaimen sidekudoksessa oli selkeää syndekaani-1-ekspressiota. Metalloproteinaaseista MMP-7 esiintyi enimmäkseen syövän invasiivisessa rintamassa, kun taas MMP-8, ja -9 esiintyivät tuumoria ympäröivässä tulehdussolukossa. TLR-5:n ligandi flagelliini lisäsi syöpäsolujen lisääntymistä, liikkumista ja invaasiota kaikissa muissa paitsi kaikkein aggressiivisimmassa suusyöpäsolulinjassa.

Hypoteesina ehdotamme, että SLS:n ja ILS:n välinen ero voi johtua MMP-molekyylien kyvystä katkaista syndekaani-1 kasvainsolujen pinnalta. Kasvaimen sidekudoksessa oleva syndekaani-1 lisää tutkimusten mukaan syövän kasvua.

FINDOS-tutkijakoulussa tehty tutkimus toteutettiin Helsingin yliopistollisen sairaalan Pää- ja kaulakeskuksessa sekä suu- ja leukasairauksien sekä patologian osastoissa.

Verkkojulkaisun osoite: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-1592-8