Suomen Hammaslääkärilehti

Neurobiologiaa: Akuutista krooniseen kipuun

Suomen Hammaslääkärilehti
2016;3(23):
Ernst Brodin, Malin Ernberg ja Leif Olgart

Tietämys kivun välittymiseen ja säätelyyn liittyvistä molekyylitason mekanismeista sekä kivun sensoris-diskriminatiivisten, affektiivisten, kognitiivisten ja motivationaalisten komponenttien prosessointiin osallistuvista aivojen palkitsemisjärjestelmistä on lisääntynyt merkittävästi viime vuosina. Artikkelissa kuvaamme kivun prosessointiin osallistuvia hermoratoja ja aivoalueita, tärkeimpiä välittäjäaineita, reseptoreja ja ionikanavia sekä lisääntyneeseen kipuherkkyyteen ja kivun kroonistumiseen liittyviä ääreis- ja keskushermostotason mekanismeja.

Käsittelemme myös hätkähdyttäviä samankaltaisuuksia siinä, kuinka elimistö prosessoi fyysistä ja emotionaalista kipua, sekä lisääntyvää näyttöä siitä, että voimakas fyysinen tai sosiaalinen kipu voi muuttaa aivojen toimintaa. Näillä muutoksilla voi olla merkitystä akuutin kivun kroonistumisessa, samoin kuin kroonisen kivun, masennuksen ja ahdistuneisuushäiriöiden samanaikaisessa esiintymisessä.

Kipu on mitä suurimmassa määrin yksilöllinen ja subjektiivinen kokemus. Vastaavasti kuin rakkautta, nälkää tai vihaa, kipua ei voi mitata määrällisesti. Parhaassakin tapauksessa voimme vain arvioida ja kuvata omaa kipukokemustamme suurpiirteisesti, tai joku toinen voi arvioida sitä puolestamme kipuun liittyvien näkyvien merkkien ja käyttäytymisen perusteella. Sekä kivun kokeminen että siihen reagointi ovat moniulotteisia ilmiöitä, jotka koostuvat lukuisista sensoris-diskriminatiivisista, affektiivisista, kognitiivisista ja motivaatioon liittyvistä osasista. Kipukokemuksilla on esimerkiksi erittäin voimakas vaikutus muistiprosesseihin ja käyttäytymisen muutoksiin (1). Ei siis ole lainkaan yllättävää, että kipuun liittyvää informaatiota käsitellään useilla eri aivoalueilla, jotka myös osallistuvat monien muiden psyykkisten prosessien käsittelyyn. Elimistöllä on myös lukuisia eri mekanismeja, jotka voivat muuttaa kipuherkkyyttä sekä akuutissa kivussa, josta hammaskivussa on yleensä kyse, että kroonisissa kipuoireyhtymissä, kuten purentaelimistön toimintahäiriöissä (TMD). Tässä artikkelissa kuvaillaan joitakin kivun ääreis- ja keskushermostotason prosessoinnin piirteitä sekä patologisia muutoksia, joilla voi olla merkitystä kroonisen kivun kehittymisen ja hoidon ja parhaassa tapauksessa myös sen ehkäisyn kannalta.

Kivun prosessointiin liittyvät hermoradat ja aivoalueet

Ääreishermoston nosiseptiiviset hermosäikeet

Esimerkiksi pulpan ja suun limakalvon "kipusensorit" eli nosiseptorit ovat primaaristen afferenttien hermosäikeiden vapaita päätteitä. Perifeerisiä nosiseptiivisiä (kipua aistivia) hermosäikeitä on kahta tyyppiä: läpimitaltaan keskikokoiset myeliinitupelliset Aδ-säikeet sekä ohuet, myeliinitupettomat C-säikeet. Aδ-säikeet välittävät nopeaa (ensivaiheen) kipua, kun taas C-säikeet välittävät (toisen vaiheen) hidasta ja heikosti paikallistuvaa kipua vasteena akuuttiin kipuärsykkeeseen. Kaikkien muiden primaaristen sensoristen hermosolujen tapaan myös C- ja Aδ-säikeiden runko-osat eli soomat sijaitsevat selkäydinhermosolmuissa ja suuta ja kasvoja hermottavissa kolmoishermon tumakkeissa. Neuronien keskushermostopäätteet muodostavat synapseja selkäytimen takasarven ja (kasvojen aluetta hermottavan) kolmoishermon tumakkeiden hermosolujen kanssa (kuva «»1).

Kuva 1. Kipusignaalien välittymiseen ja modulaatioon liittyvät reitit ja aivoalueet. Primaariset afferentit hermosäikeet, joiden soomat sijaitsevat selkäydinhermosolmussa tai kolmoishermon tumakkeissa (suu ja kasvot) yhdistyvät selkäytimen takasarven tai spinaalisen kolmoishermon tumakkeen hermosoluihin. Toisen asteen hermosolujen aksonit ylittävät keskiviivan ja ovat yhteydessä talamukseen sekä useisiin muihin kohteisiin medulla oblongatassa, aivosillassa ja keskiaivoissa, mukaan luettuina rostraalinen ventromediaalinen ydinjatke (RVM) ja periakveduktaalinen harmaa aine (PAG). Kolmannen asteen hermosolut, joiden soomat sijaitsevat talamuksessa, ovat yhteydessä somatosensoriselle aivokuorelle, jonka vastuulla ovat kivun sensoris-diskriminatiiviset ominaisuudet (voimakkuus, sijainti ja laatu), sekä limbisille aivokuoren alueille (esim. anterior cingulate cortex (ACC) ja insula eli aivosaari), jotka osallistuvat kivun affektiivisten/emotionaalisten komponenttien (aversiivisuuden) välittymiseen. Talamuksen hermosolut projisoituvat myös mantelitumakkeeseen, joka puolestaan toimii vuorovaikutuksessa nucleus accumbensin kanssa. Viimeksi mainittu aivoalue osallistuu sekä kivun prosessointiin että palkitsemiskäyttäytymisen ohjaukseen. Edellä mainitut aivoalueet välittävät myös signaaleja PAG:hen, josta puolestaan lähtee RVM:n saumatumakkeen kautta ja sinertävään aivotäplään (locus coeruleus) laskevia, kipua moduloivia projektioita takaisin afferenttien hermoratojen ensimmäisiin synapseihin.

Keskushermoston laskevat hermoradat

Keskushermoston toisen vaiheen hermosolujen aksonit ylittävät keskiviivan ja ulottuvat talamukseen ja lukuisiin muihin aivorungon, keskiaivojen ja etuaivojen osiin. Kolmannen vaiheen neuronit, joiden sooma sijaitsee talamuksessa, lähettävät tietoa primaariselle ja sen kautta sekundaariselle somatosensoriselle aivokuorelle (S1 ja S2), joiden vastuulla ovat kivun sensoris-diskriminatiiviset ominaisuudet (voimakkuus, sijainti ja laatu), sekä limbisille aivokuoren alueille, joita ovat esim. anteriorinen singulaarinen korteksi (ACC) ja aivosaari (insula). Viimeksi mainitut osallistuvat kipuun liittyvien affektiivisten/emotionaalisen komponenttien (aversiivisuuden) välittymiseen (kuva «»1).

Kipumatriisi

Laskevat nosiseptiiviset hermoradat välittävät myös, suorasti tai epäsuorasti, signaaleja kivun emotionaaliseen ja kognitiiviseen prosessointiin osallistuvaan "kipumatriisiin". Talamuksen, aivokuoren S1- ja S2-alueiden sekä ACC:n ja aivosaaren lisäksi kipumatriisiin kuuluvat mantelitumake, nucleus accumbens -tumake, hippokampus ja etuotsalohko, sekä periakveduktaalinen harmaa aine (PAG), joka toimii mm. laskevien kipua moduloivien hermoratojen tärkeänä välityskeskuksena (kuva «»1). PAG myös vastaanottaa useilta aivokuoren alueilta, mantelitumakkeesta ja hypotalamuksesta peräisin olevia laskevien hermoratojen signaaleja. PAG-neuronit puolestaan välittävät tietoa kaudaalisesti rostraalisen ventromediaalisen ydinjatkeen (RVM) saumatumakkeisiin ja sinertävään aivotäplään (locus coeruleus), joista lähtee laskevia kipua sääteleviä projektioita aivorunkoon ja takasarveen (kuva «»1).

Kivun neurokemiaa

Kivun käynnistyminen – kipusignaalin ensimmäiset vaiheet

Viime vuosina on saatu paljon uutta tietoa mekanismeista, joilla eri ärsykkeet aktivoivat kipureseptoreita. Eräs merkittävä virstanpylväs tällä saralla oli TRP-ioni-kanavien (engl. transient receptor potential channel) tunnistaminen. Tämä useita ionikanavia (solukalvon "huokosia", jotka säätelevät ionien kulkua solukalvon läpi ja toimivat samalla kemiallisten yhdisteiden reseptoreina) käsittävä ryhmä on säilynyt hyvin evoluution aikana. Sitä tavataan hyvin monilla lajeilla, aina hiivoista ja selkärangattomista selkärankaisiin, ja sillä on lukuisia eri tehtäviä (2). Jotkut tähän ryhmään kuuluvat nisäkkäiden, myös ihmisen, nosiseptiivisissä hermopäätteissä sijaitsevat ionikanavat aktivoituvat lämmön vaikutuksesta niin, että eri kanavat reagoivat paitsi eri lämpötiloihin, myös erilaisiin kemiallisiin ärsykkeisiin (3). Esimerkiksi kuuma (> 43 °C) aktivoi TRP-vanilloidi-1 (TRPV1) -kanavan, joka reagoi myös chilipippurin sisältämään kapsaisiiniin ja protoneihin (eli alhaiseen pH-arvoon). Aktivaation seurauksena positiivisesti varautuneet ionit (natrium ja kalsium) virtaavat sisäänpäin soluun, jolloin tuloksena on solukalvon depolarisaatio (kuva «»2). TRPM8-reseptori puolestaan reagoi sekä kylmään että mentoliin. Nämä kaksi esimerkkiä selittävät, miksi voimakkaasti maustettu ruoka koetaan kuumaksi ja mentoli kylmäksi. Hermopäätteissä on myös lukuisia eri reseptoreja, jotka voivat aktivoitua kudosvaurion tai tulehduksen yhteydessä muodostuvien tai vapautuvien aineiden vaikutuksesta. Näitä aineita ovat esimerkiksi prostaglandiinit, hermokasvutekijä, bradykiniini, serotoniini, histamiini ja ATP (kuva «»2). Jotkut näistä aineista voivan suoraan muuttaa hermon ärtyvyyttä aktivoimalla solun pinnalla olevia ionikanavia. Esimerkkejä tällaisista aineista ovat serotoniini, ATP ja protonit, kun taas toisten aineiden, kuten bradykiniinin ja hermokasvutekijän vaikutukset välittyvät toisiolähettien kautta (4).

Kuva 2. Tulehduksen aikana perifeeriseen herkistymiseen osallistuvat mekanismit. Kudosvauriosta johtuva solujen hajoaminen ja erilaisten erikoistuneiden solujen, kuten makrofagien, syöttö- ja T-solujen, neutrofiilien ja muiden immuunisolujen aktivoitumisen seurauksena primaaristen afferenttien hermopäätteiden ympärillä muodostuu ja vapautuu lukuisia eri yhdisteitä. Esimerkkejä vapautuvista välittäjäaineista ovat protonit (H+), puriinit (esim. adenosiinitrifosfaatti, ATP), hermokasvutekijä (NGF), bradykiniini (BK), tuumorinekroositekijä (TNF-a), interleukiinit (esim. IL-1β), serotoniini (=5-hydroksitrytamiini, 5-HT), histamiini (Hi) ja prostaglandiinit (esim. PGE2). Prostaglandiineja muodostavat syklo-oksygenaasi (COX) -entsyymit (joiden toimintaa puolestaan estävät tulehduskipulääkkeet, kuten ibuprofeeni ja naprokseeni). Yhdessä nämä (sekä muut) välittäjäaineet muodostavat "inflammatorisen sopan", joka lisää ääreishermoston kipureseptorien herkkyyttä kytkeytymällä solukalvoon sitoutuneisiin ionikanaviin (esim. TRP-ionikanavat, kuten TRPV1, happamuutta aistivat ionikanavat [ASIC] sekä purinergiset [P2X-reseptorit] ja kinaasireseptorit [esim. NGF-, TNF-a- ja IL-1β -reseptorit] ja G-proteiinikytkentäiset reseptorit [esim. bradykiniini 2- ja prostaglandiinireseptorit]). Näiden mekanismien tuloksena voi olla kipureseptorin depolarisaatio ja ärtyminen sekä pitkäkestoinen geenien säätelyn muutos (esim. NGF ja bradykiniini lisäävät TRPV1:n ja prostaglandiinien ilmentymistä, mikä taas lisää jänniteherkkien natriumkanavien [VGSC] ilmentymistä). Perifeeriset kipureseptorit voivat myös itse vapauttaa substanssi P:tä (SP) ja kalsitoniinin geeniin liittyvää peptidiä (CGRP), mikä laajentaa verisuonia ja aiheuttaa ekstravasaatiota (neurogeeninen tulehdus).

Ensimmäisen tason synapsien välittäjäaineet ja reseptorit

Glutamaatti on tärkein primaaristen afferenttien hermosäikeiden vapauttamista eksitatorisista (toimintaa kiihdytävistä) välittäjäaineista (kuva «»3, taulukko « Esimerkkejä keskushermoston kivun välittymiseen ja säätelyyn liittyvien järjestelmien hermovälittäjäaineista (tärkein lähde suluissa).»1). Kaksi glutamaattireseptoria on tämän signaloinnin kannalta erityisen tärkeitä. Normaaliolosuhteissa (lyhytkestoisen "jokapäiväisen kivun" yhteydessä) glutamaatti aktivoi takasarven ja spinaalisen kolmoishermokompleksin hermosolujen AMPA-reseptoreja. Voimakas pitkittynyt kipuärsytys aktivoi toisen tyyppisiä glutamaattireseptoreja, jotka tunnetaan nimellä NMDA-reseptorit. Ne toimivat synapseissa eräänlaisina "turboahtimina", ja niillä arvellaan olevan merkitystä herkistymisreaktioissa (ks. alla). Muita primaaristen afferenttien hermosäikeiden hermopäätteistä vapautuvia ja kivulle herkistymiseen ja (omien reseptoriensa kautta) kivun pitkittymiseen vaikuttavia välittäjäaineita ovat mm. substanssi P (SP), kalsitoniinin geeniin liittyvä peptidi (CGRP) sekä adenosiinitrifosfaatti (ATP).

Vaikka asiasta ei ole varmaa tietoa, vaikuttaa todennäköiseltä, että samat reseptorit, jotka säätelevät ääreishermoston kipuhermopäätteiden toimintaa, toimivat myös primaaristen afferenttien hermosäikeiden keskushermostopäätteissä. Esimerkiksi prostaglandiini-, bradykiniini- ja ATP-reseptorien sekä TRPA1- ja kalsiumkanavien toiminta lisäävät välittäjäaineiden (esim. glutamaatin) vapautumista ja näin ollen myös kipua. Lisäksi on myös presynaptisia opioidi-, gamma-aminovoihappo (GABA)-, glysiini- ja kannabinoidireseptoreita, jotka vähentävät välittäjäaineiden vapautumista keskushermoston nosiseptiivisistä hermopäätteistä, mikä vaimentaa kipua (5). Paikallisista välineuroneista vapautuvat opioidipeptidit ja GABA ovat todennäköisesti tärkeitä "portinvartijamekanismin" kannalta. Mekanismin avulla ei-haitalliset muualta tulevat välittäjäaineet pystyvät vaimentamaan kipusignaaleja ensimmäisissä synapseissa, vaikkakin säätely on osoittautunut arveltua monimutkaisemmaksi (6).

Kuva 3. Keskushermoston herkistymiseen osallistuvat mekanismit. Keskushermoston herkistyminen perustuu lähinnä nosiseptiivisten primaaristen afferenttien keskushermopäätteiden (kuvan yläosa) ja takasarven (tai kolmoishermon subnucleus caudaliksen) sekundaaristen (vastaanottavien) hermosolujen synaptiseen vahvistumiseen. Presynaptisia mekanismeja voivat olla mm. kalsiumin virtaamisen lisääntyminen, mikä helpottaa välittäjäaineiden vapautumista, ja vapautuvien välittäjäaineiden määrän lisääntyminen. Sekä glutamaatti että substanssi P (SP) ovat primaareista afferenteista hermosäikeistä vapautuvia eksitatorisia välittäjäaineita. Glutamaatti sitoutuu AMPA- ja NMDA-reseptoreihin. Molemmat ovat ionikanavia, jotka lisäävät suoraan sekundaarisiin hermosoluihin menevää kalsiumvirtaa, kun taas SP sitoutuu neurokiniini-1-reseptoreihin (NK1R) ja lisää solunsisäisen kalsiumin määrää signaalitransduktiomekanismien (ST) avulla. Voimakas glutamaatin ja substanssi P:n vapautuminen ja sitä seuraava AMPA:n ja NK1R:n stimulaatio hävittää NMDA-kanavassa normaalisti sijaitsevan magnesiumioniesteen, jolloin postsynaptiseen soluun pääsee virtaamaan enemmän kalsiumioneja. Lisääntynyt kalsiumpitoisuus lisää erilaisten ST-mekanismien avulla postsynaptisen hermosolun ärtyvyyttä ja saa aikaan pitkäkestoisia geenisäätelyn muutoksia. Niiden seurauksena AMPA-reseptorien määrä postsynaptisella kalvolla voi kasvaa, mikä puolestaan lisää kipuimpulssien välittymistä. Näitä mekanismeja käynnistää ja/tai helpottaa suuri joukko solunulkoisia välittäjämolekyylejä, joista monet ovat peräisin gliasoluista (tähti- ja mikrogliasoluista). Tämän "kipusopan" ainesosia ovat mm. (syklo-oksygenaasien, lyh. COX, paikallisesti tuottamat) prostaglandiinit, sytokiinit, kuten interleukiini (IL) 1β ja IL 6 ja tuumorinekroositekijä alfa (TNF-a), aivoperäinen neurotrofinen tekijä (BDNF), typpioksidi (NO) ja adenosiinitrifosfaatti (ATP). Näiden yhteisvaikutuksen seurauksena korkeampiin aivokeskuksiin välittyvät kipuviestit moninkertaistuvat. Kuvaan ei ole merkitty näiden välittäjämolekyylien pre- ja postsynaptisia solukalvoreseptoreja.
Taulukko 1. Esimerkkejä keskushermoston kivun välittymiseen ja säätelyyn liittyvien järjestelmien hermovälittäjäaineista (tärkein lähde suluissa).
Kipua lisäävät
• Glutamaatti (primaariset afferentit sekä laskevat hermoradat)
• Substanssi P (primaariset afferentit)
• Serotoniini (laskevat hermoradat, vaikutus eksitatoristen serotoniinireseptorien kautta)
• Kolekystokiniini (paikalliset hermot takasarvessa ja aivoissa)
Kipua lievittävät
• Opioidipeptidit (paikalliset hermosolut takasarvessa ja aivoissa)
• Noradrenaliini (laskevat hermoradat)
• Serotoniini (laskevat hermoradat, vaikutus inhibitoristen serotoniinireseptorien kautta)
• Dopamiini (projektioneuronit aivoissa)
• Gamma-aminovoihappo (paikalliset hermot selkäytimessä)

Supraspinaalinen kipusignaalien välittyminen ja kivun säätely

Välittäjäaineista ja reseptoreista, jotka osallistuvat kipusignaalien välittymiseen aivokuorelle ja aivokuorella, tiedetään vähemmän kuin afferenttien nosiseptiivisten hermoratojen ensimmäisen tason synapseista. Glutamaatilla ja useilla muilla hermovälittäjäaineilla on kuitenkin todennäköisesti vaikutusta.

Opioidipeptideillä ja monoamiinivälittäjäaine dopamiinilla on kipumatriisissa ilmeisen tärkeä rooli kipuinformaation jatkokäsittelyn kannalta. ACC sisältää kaikista aivoalueista eniten opioidipeptidejä, ja ACC:n (samoin kuin monien muiden alueiden) opioidireseptorit aktivoituvat lumekipulääkityksen vaikutuksesta. Ajatusta, jonka mukaan plasebon aikaansaama kivunlievitys perustuu aktiiviseen hermostolliseen mekanismiin, tukee lähes 40 vuotta sitten tehty löydös (7) (joka on sittemmin vahvistettu, ks. 8), että ennakkoon annettava opioidiantagonisti naloksoni estää lumehoidon kipua lievittävää vaikutusta esimerkiksi hampaan poiston jälkeen. Plasebomekanismeihin liittyy myös ventraaliselta tegmentaalialueelta (VTA) nucleus accumbensiin, ACC:hen ja etuotsalohkoon menevien dopaminergisten projektioiden aktivaatio. Näillä dopamiiniprojektioilla on hyvin tunnettu ja keskeinen merkitys esimerkiksi uhkapelaamiseen, lenkkeilyyn, tupakointiin sekä alkoholin ja päihteiden käyttöön liittyvässä palkkionhakuisessa käyttäytymisessä (9, 10).

Laskeva kivun säätely

Toinen kipumatriisin kannalta tärkeä "lähtevä reitti" on laskeva kivun säätelyjärjestelmä, joka käsittää saumatumakkeesta lähteviä serotoninergisiä sekä sinertävästä aivotäplästä (locus coeruleus) lähteviä nor- adrenaliinia sisältäviä projektioita (kuva «»1). Normaalioloissa näiden hermoratojen aktivaatio ehkäisee kipusignaalin välittymistä jo keskushermoston ensimmäisen tason synapseissa, joko suoraan tai takasarvessa ja spinaalisessa kolmoishermon aivotumakkeessa sijaitsevien ehkäisevien (esim. opioidergisten) välineuronien vaikutuksesta. Kuten edellä jo todettiin, on kuitenkin lisääntyvää näyttöä siitä, että kroonisesta kivusta kärsivillä potilailla kipumatriisin ja laskevien hermoratojen välinen tasapaino voi olla häiriintynyt, mahdollisesti itse kivusta tai erilaisista laukaisevista tekijöistä johtuen (11). Näissä olosuhteissa myös reseptorien alatyypeissä voi tapahtua muutoksia, joiden seurauksena serotoniini ja opioidit toimivatkin kipua tuottavina aineina.

Lisääntynyt kipuherkkyys ja kivun kroonistuminen

Krooninen kipu - merkittävä kliininen ongelma

Ääreis- ja keskushermoston herkistymismekanismit ovat merkittävässä roolissa siinä, kun kipu ja kipuherkkyys jatkuvat vielä trauman tai leikkauksen jälkeisen perifeerisen vamman parantumisen jälkeen. Useimmissa tapauksissa kipu laantuu vähitellen, ja kipukynnys palautuu vammaa edeltäneelle tasolle. Hyvin pienellä osalla potilaista kipu voi kuitenkin jatkua. Akuutti kipu muuttuu tällöin krooniseksi. Krooninen kipu on yleensä kliinisesti hankala ongelma, koska kipu ei vastaa tiettyä perifeeristä patologiaa ja sen lievitys on usein vaikeaa. On syytä korostaa, että akuutin herkistymisen ja kroonisen kivun kehittymisen sekä erilaisten kroonisten kiputilojen taustalla voi olla eri mekanismeja.

Ääreishermoston herkistyminen ja tulehdusvälittäjäaineet ("inflammatory soup")

Ääreishermoston herkistyminen on prosessi, jossa kemiallisen ympäristön muutos saa kipureseptorin laskemaan ärsytyskynnystään, jolloin sen aktiivisuus lisääntyy. Seurauksena on lisääntynyt kipuherkkyys (hyperalgesia). Kudosvaurion aikana tulehduksen välittäjäaineita vapautuu paitsi solujen hajoamisen seurauksena, myös syöttösolujen degranulaation sekä verihiutaleiden, makrofagien ja immuunisolujen aktivaation myötä. Näin syntyvästä välittäjäaineiden seoksesta käytetään englanninkielistä nimitystä "inflammatory soup" (kuva «»2). Välittäjäaineiden sitoutuminen reseptoreihinsa käynnistää tulehdustapahtumasarjan. Prosessin alkuvaiheessa primaarisissa afferenteissa hermosäikeissä aktivoituu suuri joukko solunsisäiseen signaalitransduktioon osallistuvia reittejä. Niitä ovat esimerkiksi proteiinikinaasit A (PKA) ja C (PKC) sekä mitogeeniaktivoituvat proteiinikinaasit (MAPK) ERK ja p38. Niiden aktivointi johtaa kolmoishermo- ja selkäydinhermosolmuissa sijaitsevien afferenttien hermosolujen tumissa erilaisten geenien säätelyyn. Esimerkkejä tästä ovat TRP-ionikanavaryhmän (esim. TRPV1) sekä jänniteherkkien natriumkanavien (Nav1.7, NAv1.8 ja Nav1.9) geenien lisääntynyt transkriptio (RNA-kopioiden tuottaminen). Seurauksena on myös lisääntynyt em. kanavien synteesi translaation kautta (proteiinisynteesi, jossa templaattina käytetään RNA:ta). Kanavat kuljetetaan sen jälkeen primaaristen afferenttien hermosolujen solukalvolle (proteiinikuljetus), jossa ne fosforyloituvat. Tämä laskee kanavien aktivaatiokynnystä ja saa aikaan kipureseptorin herkistymisen (primaarinen hyperalgesia) (12).

Kipua aistivien hermosolujen aktivaa-tion seurauksena voi myös olla neuropeptidien, esim. SP:n ja CGRP:n vapautuminen perifeerisistä hermopäätteistä. Molemmilla on voimakas verisuonia laajentava vaikutus, joten seurauksena on ekstravasaatio, mikä puolestaan voi entisestään lisätä tulehduksen välittäjäaineiden vapautumista aktivoituneista verihiutaleista, syöttösoluista ja immuunisoluista. Tämä hermostoperäinen tulehdus lisää herkistymistä ja pahentaa kipua (12) (kuva «»2).

Keskushermoston herkistyminen - ensimmäisen tason synapsien herkistyminen

Jos perifeerinen ärsyke on erityisen voimakas ja pitkäkestoinen ja perifeerinen sensorinen afferentti hermosäie herkistyy, samalla voi herkistyä myös toisen tason vastaanottava hermosolu, jonka sooma on selkäytimen takasarvessa/kolmoishermon subnucleus caudaliksessa. Vaikka keskushermoston herkistyminen muistuttaa monin tavoin ääreishermoston herkistymistä, taustalla oleva mekanismi on toinen. Ensiksikin, toisen tason neuroneihin voi tulla samansuuntaista signaalia nosiseptiivisten Aδ- ja C-säikeiden lisäksi myös Aβ-säikeistä. Tämän seuraksena Aβ-säikeistä saatu aistimus (esimerkiksi kosketus) koetaan keskushermoston herkistymisen vaikutuksesta kipuna (allodynia). Toiseksi, koska useat hermosäikeet välittävät samansuuntaisia signaaleja, myös vauriokohdan viereiset alueet ovat herkistyneet kivulle (sekundaarinen hyperalgesia). Kun suun ja kasvojen rakenteista välittyy aistimuksia kolmoishermotumakkeiden toisen tason neuroneihin, pinnallisten ja syvällä olevien afferenttien kautta välittyvien aistimusten sekoittuminen saattaa selittää, miksi syvällä pään ja kaulan alueella tuntuvan tylpän, jomottavan kivun paikallistaminen on hankalaa (13).

Koska keskushermoston herkistymisen seuraksena syntyy muutoksia, joilla ei siis ole yhteyttä perifeerisen aistimukseen voimakkuuteen tai kestoon, se voi myös lisätä kipuherkkyyttä vielä pitkään perifeerisen patologian häviämisen jälkeen. Keskushermoston herkistymisessä on siis kyse primaaristen afferenttien kipuhermosäikeiden välittämän aistisignaalin vahvistumisesta (14). Useimmissa tapauksissa keskushermoston herkistyminen vähenee ajan mittaan perifeerisen patologian korjaantumisen myötä.

Kliinisesti keskushermoston herkistyminen voidaan erottaa ääreishermoston herkistymisestä seuraavien huomioiden perusteella: 1) normaalisti kivuttomat ärsykkeet aiheuttavat kipua (allodynia), 2) kipuherkkyys on lisääntynyt alueilla, joissa ei ole selvää patologiaa, 3) kipu jatkuu pitempään kuin ärsyke (jälkituntemukset), 4) ärsykkeiden lisääntynyt temporaalinen (ajallinen) summaatio, ja 5) kipua pitävät yllä harvakseltaan esiintyvät ärsykkeet, jotka eivät yleensä aiheuta jatkuvaa kipua (15).

Toinen keskushermoston hermopäätteiden ympärillä esiintyvä "sakea soppa"

Molekyylitasolla perifeeristen afferenttien toistuva aktivaatio lisää välittäjäaineiden, kuten glutamaatin ja SP:n vapautumista niiden sentraalisista hermopäätteistä. Seurauksena on välittäjäaineiden postsynaptisten reseptorien aktivaatio (kuva «»3). NMDA-reseptorien aktivaatio on erityisen tärkeässä osassa hermosolujen kasvaneessa ärtyvyydessä. Normaalioloissa NMDA-reseptorien aktivaation estää ionikanavan sulkeva magnesiumioni. Jatkuva glutamaatin vapautuminen voi kuitenkin saada ionikanavan avautumaan, mikä puolestaan aktivoi useita solunsisäisiä reittejä, jotka osaltaan vaikuttavat keskushermoston herkistymiseen ja sen pysyvyyteen (14). NMDA-reseptoreilla on keskeinen merkitys keskushermoston herkistymisen kannalta, mutta siihen vaikuttavat myös muut reseptorit ja ionikanavat. Joko yhdessä tai erikseen ne voivat käynnistää useiden solunsisäisten signaalireittien (esim. PKA, PKC ja MAPK:t ERK ja p38, jotka osallistuvat myös primaaristen afferenttien hermosolujen herkistymismekanismeihin, ks. yllä) aktivoinnin, minkä seurauksena takasarven ja kolmoishermon subnucleus caudaliksen hermosolujen herkkyys lisääntyy (13, 24, 16). Eläinkokeiden perusteella näyttäisi myös siltä, että neuropaattisessa kivussa selkäydintason GABAerginen ja glysinerginen esto vähentyy, mikä viittaa siihen että afferenttien impulssien normaali "porttikontrolli" ei toimi (17).

Gliasolujen rooli keskushermoston herkistymisessä - muutakin kuin liimaa!

Aiemmin arveltiin, että gliasolujen tehtävänä on toimia hermosolujen tukirakenteena (kreikan kielen sana glia tarkoittaa liimaa). Viime vuosina on kuitenkin käynyt ilmi, että gliasoluilla on tärkeä tehtävä myös keskushermoston herkistymisessä. Nyt tiedetään, että kudosvaurion ja tulehduksen seurauksena makrofagit tunkeutuvat takasarven ja kolmoishermon tumakkeisiin. Ne aktivoivat satelliittigliasoluja (mikroglia- ja tähtisoluja), mikä puolestaan aktivoi solunsisäisiä ERK- ja p38-MAPK-reittejä. Satelliittigliasolujen aktiivisuutta lisäävät myös primaarisista afferenteista hermosoluista vapautuvat SP ja CGPR. Satelliittigliasolujen ja hermosolujen välille muodostuu lisäksi ns. aukkoliitoksia (gap junctions, ts. uusi, "luonnoton" yhteys solujen välillä), mikä lisää afferenttien hermosäikeiden kautta tulevien ärsykkeiden määrää ja hermosolujen ärtyvyyttä (13, 18).

Takasarven ja kolmoishermon subnucleus caudaliksen neuroneissa mikro-glia- ja tähtisolujen aktivaatio saa aikaan sytokiinien vapautumisen, mikä puolestaan säätelee tuntohermosolujen aktiivisuutta. Sytokiinien vapautuminen gliasoluista lisää edelleen AMPA- ja NMDA-reseptorien aktiivisuutta, ja samalla myös hermosolujen ärtyvyyttä. Muita mikro-gliasoluista vapautuvia, keskushermoston herkistymisen kannalta tärkeitä välittäjäaineita ovat kemokiinit, BDNF, ATP ja typpioksidi (13, 14, 16) (kuva «»3). Mielenkiintoisena yksityiskohtana voidaan mainita, että eläinkokeiden perusteella näyttäisi siltä, että keskushermoston herkistymistä välittävässä gliasolujen aktivaatiossa on eroja miesten ja naisten välillä. Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan, jotta mahdollinen sukupuolten välinen ero kroonisissa kiputiloissa voidaan näyttää toteen (16).

Kipumatriisin merkitys kivun kroonistumiselle ja päällekkäisyydet fyysistä ja emotionaalista kipua käsittelevien aivoalueiden välillä

Viime vuosina on yhä enenevässä määrin käynyt ilmeiseksi, etenkin aivojen kuvantamistutkimusten (esim. toiminnallinen magneettikuvaus, fMRI) perusteella, että kipumatriisi prosessoi fyysisen kivun lisäksi myös emotionaalista, esimerkiksi sosiaaliseen eristämiseen liittyvää kipua (19). On myös enenevässä määrin näyttöä, jonka mukaan voimakas fyysinen ja sosiaalinen kipu voivat muuttaa aivojen toimintaa (20, 21), ja että nämä muutokset voivat edistää akuutin kivun muuttumista krooniseksi (22) sekä lisätä kroonisen kivun, masennuksen ja ahdistuneisuushäiriöiden samanaikaista esiintymistä (23). Kroonisista kiputiloista, kuten fibromyalgiasta, kärsivillä potilailla tehdyissä fMRI-tutkimuksissa on todettu muutoksia kipumatriisin eri komponenttien (mm. PAG:n ja RVM:n laskeva kivun hallinta) välisessä tasapainossa, minkä seurauksena kipumatriisissa eteenpäin välittyvän hermoaktiivisuuden määrä on huomattavasti suurempi (1). Tuoreiden aivojen kuvantamistutkimusten perusteella näyttää myös siltä, että neuropaattisesta kolmoishermosärystä tai purentaelimistön toimintahäi-riöistä kärsivillä potilailla on toiminnallisia muutoksia useilla aivojen alueilla. Tämä viittaa siihen, että näillä muutoksilla on vaikutusta orofakiaalisen kivun emotionaaliseen ja kognitiiviseen säätelyyn sekä palkitsemisjärjestelmiin (24). Vaikka löydökset lisäävät entisestään edellä kuvattujen kipureseptoritason kipua vahvistavia mekanismien monimutkaisuutta, ne voivat myös tuoda uusia mahdollisuuksia kroonisen kivun hoitoon (20). Samalla ne korostavat myös kliinikon asenteen ja taitojen merkitystä, kun hoidettavana on kipupotilas tai kun odotettavissa on kivulias toimenpide. Kipumekanismeja säätelevät siis useat eri tekijät, kuten pelko, odotukset, hammaslääkärin toiminta sekä hoitotilanteeseen liittyvä ilmapiiri (8).

Johtopäätökset

Vaikka perifeeriseen, spinaaliseen ja supraspinaaliseen kivun prosessoinnin neurokemiaan liittyvä tietämys on lisääntynyt merkittävästi viime vuosina, paljon on vielä hämärän peitossa. On ilmeistä, että monien kipuaistimuksen syntyä helpottavien ja sitä ehkäisevien mekanismien välinen vuorovaikutus on äärimmäisen mielenkiintoista ja monimutkaista. Tietämyksen lisääntyessä kivun hoitoon löydetään mitä todennäköisimmin uusia lähestymistapoja, jotka välittömän kivun lievityksen lisäksi mahdollistavat myös kivun kroonistumisen ehkäisyn.

Neurobiology: General considerations – from acute pain to chronic pain

Our understanding of the molecular mechanisms behind transmission and modulation of pain, as well as of the brain circuitry involved in the processing of sensory discriminative, affective, cognitive and motivational components of pain, has increased dramatically during recent years. In the present article we present an outline of the pathways and brain regions involved in pain processing, the most important mediators, receptors and ion channels, as well as peripheral and central mechanisms for increased pain sensitivity and chronification of pain. We also touch upon the striking similarities between the way we process physical and emotional pain, and the accumulating evidence that severe physical and social pain may alter brain function and that such changes may contribute to the transition from acute to chronic pain and to the co-morbidity between chronic pain, depression and anxiety disorders.

Ernst Brodin, professori
Fysiologian ja farmakologian osasto,
Karoliininen instituutti, Tukholma, Ruotsi
ernst.brodin@ki.se
Malin Ernberg, emeritusprofessori
Hammaslääketieteen osasto ja Scandinavian Center for Orofacial Neurosciences (SCON), Karoliininen instituutti, Tukholma, Ruotsi
Leif Olgart, DDS, PhD, professori, senior
consultant
Fysiologian ja farmakologian osasto,
Karoliininen instituutti, Tukholma, Ruotsi

Kirjallisuutta

  1. Zaman J, Vlaeyen JW, Van Oudenhove L, Wiech K, Van Diest I. Associative fear learning and perceptual discrimination: A perceptual pathway in the development of chronic pain. Neurosci Biobehav Rev 2015; 51: 118-125.
  2. Nilius B, Owsianik G. The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 2011; 12(3): 218.
  3. Moran MM, McAlexander MA, Szallasi A. Transient receptor potential channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov 2011; 10(8): 601-20.
  4. Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception. Nature 2001; 14(6852): 203-10.
  5. Woolf CJ, Ma Q. Nociceptors - noxious stimulus detectors. Neuron 2007; 55(3): 353-64.
  6. Price TJ, Cervero F, Gold MS, Hammond DL, Prescott SA. Chloride regulation in the pain pathway. Brain Res Rev 2009; 60(1): 149-70.
  7. Levine JD, Gordon NC, Fields HL. The mechanism of placebo analgesia. Lancet 1978; 2(8091):654-7.
  8. Benedetti F. Placebo and the new physiology of the doctor-patient relationship. Physiol Rev 2013; 93(3): 1207-46.
  9. Leknes S, Tracey I. A common neurobiology for pain and pleasure. Nat Rev Neurosci 2008; 9(4): 314-20.
  10. Narita M, Matsushima Y, Niikura K, Narita M, Takagi S, Nakahara K. ym. Implication of dopaminergic projection from the ventral tegmental area to the anterior cingulate cortex in µ-opioid-induced place preference. Addict Biol 2010; 15(4): 434-47.
  11. Ossipov MH, Morimura K, Porreca F. Descending pain modulation and chronification of pain. Curr Opin Support Palliat Care. 2014; 8(2): 143-51.
  12. Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell 2009; 139(2): 267–84.
  13. Sessle BJ. Peripheral and central mechanisms of orofacial inflammatory pain. Int Rev Neurobiol 2011; 97: 179-206
  14. Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain 2009; 10(9): 895-926.
  15. Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain 2011; 152(3 Suppl): S2-15.
  16. Mifflin KA, Kerr BJ. The transition from acute to chronic pain: understanding how different biological systems interact. Can J Anesth 2014; 61(2):112–22.
  17. Castro-Lopes JM, Tavares I, Coimbra A. GABA decreases in the spinal cord dorsal horn after peripheral neurectomy. Brain Res 1993; 620(2): 287-91.
  18. Verma V, Sheikh Z, Ahmed AS. Nociception and role of immune system in pain. Acta Neurol Belg? 2015; 115(3): 213-20.
  19. Eisenberger NI. The pain of social disconnection: examining the shared neural underpinnings of physical and social pain. Nat Rev Neurosci 2012; 13(6): 421-34.
  20. Saab CY. Pain-related changes in the brain: diagnostic and therapeutic potentials. Trends Neurosci 2012; 35(10): 629-37.
  21. van Harmelen AL, Hauber K, Gunther Moor B, Spinhoven P, Boon AE, Crone EA. ym. Childhood emotional maltreatment severity is associated with dorsal medial prefrontal cortex responsivity to social exclusion in young adults. PLoS One 2014; 9(1): e85107.
  22. Apkarian AV, Baliki MN, Farmer MA. Predicting transition to chronic pain. Curr Opin Neurol 2013; 26(4): 360-7.
  23. Navratilova E, Porreca F. Reward and motivation in pain and pain relief. Nat Neurosci 2014; 17(10): 1304-12.
  24. Lin CS. Brain signature of chronic orofacial pain: a systematic review and meta-analysis on neuroimaging research of trigeminal neuropathic pain and temporomandibular joint disorders. PLoS One 2014; 9(4): e94300.