MMP-8 parodontiitissa ja sydän- ja verisuonitaudeissa

Väitöskirja tarkastettiin 4.11.2016 Helsingin yliopistossa

Matrix metalloproteinase 8: genetic, diagnostic, and therapeutic approaches

Vastaväittäjä: George Hajishengallis, professori, University of Pennsylvania, Yhdysvallat

Kustos: Timo Sorsa, professori, Helsingin yliopisto / Karolinska Institutet, Ruotsi

Esitarkastajat: Vesa Olkkonen, professori, Lääketieteellinen tutkimuslaitos Minerva, Helsinki, Seppo Nikkari, apulaisprofessori, Tampereen yliopisto

Ohjaajat: Pirkko Pussinen, dosentti, Helsingin yliopisto, Timo Sorsa, professori,

Helsingin yliopisto / Karolinska Institutet, Ruotsi

Matriksin metalloproteinaasit (MMP:t) ovat soluväliainetta muokkaavia ja hajottavia entsyymejä. MMP-8 on erityisesti neutrofiilien tuottama entsyymi, joka auttaa puolustussoluja tunkeutumaan verenkierrosta kudoksiin ja liikkumaan tulehduspaikalla. MMP-8:n vapautuminen ja aktiivisuus lisääntyvät etenkin kroonisten tulehdusten yhteydessä, ja parodontiitissa MMP-8 onkin yksi tärkeimmistä kudostuhoa aiheuttavista entsyymeistä. Veren kohonnut MMP-8-pitoisuus yhdistyy myös sydän- ja verisuonitauteihin. Tässä väitöstutkimuksessa selvitettiin MMP-8:n geneettistä taustaa ja toimintaa sekä sen merkitystä tekijänä, joka mahdollisesti yhdistää parodontiittia ja sydän- ja verisuonitauteja.

Väitöstutkimuksen tulokset osoittivat, että MMP-8:n vapautumiseen neutrofiileistä vaikuttaa komplementtijärjestelmän aktivoituminen. Komplementtijärjestelmä on keskeinen osa luonnollista immuniteettia ja ensilinjan puolustusta, ja komplementti aktivoituu myös ientulehduksessa ja parodontiitissa. Komplementin aktivoituminen lisää MMP-8:n vapautumista soluista, mikä voi edistää tulehdussairauksiin liittyvää kudostuhoa. Lisäksi väitöstutkimuksessa havaittiin, että geneettinen variaatio geenialueella, jossa sijaitsee tulehdusta ja immuunipuolustusta säätelevä S100A9-geeni, oli yhteydessä veren MMP-8-pitoisuuteen sekä sydän- ja verisuonitautien riskiin.

Sekä parodontiittiin että sydän- ja verisuonitauteihin liittyy rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä. Väitöstutkimuksessa havaittiin, että MMP-8 hajottaa apolipoproteiini A-I:tä, joka on HDL-lipoproteiinipartikkelien eli "hyvän kolesterolin" tärkein proteiini. MMP-8 heikensi HDL-lipoproteiinipartikkelien valtimonkovettumataudilta suojaavia ominaisuuksia, kuten HDL:n kykyä poistaa ylimääräistä kolesterolia soluista. MMP-8:n haitallinen vaikutus lipoproteiinipartikkelien rakenteeseen ja toimintaan saatiin kumottua doksisykliinillä, joka heikentää MMP-8:n aktiivisuutta. Lumelääkekontrolloidussa potilastutkimuksessa havaittiin, että hoito matalalla annoksella doksisykliiniä paransi parodontiittipotilaiden veren kykyä poistaa ylimääräistä kolesterolia soluista. Näin matala-annoksinen doksisykliinihoito voi suojata sydän- ja verisuonitaudeilta.

Syljen MMP-8-tasot yhdistyivät parodontiitin oireisiin eli ienverenvuotoon ja patologisesti syventyneisiin ientaskuihin. Syljen MMP-8 oli yhteydessä parodontiittiin erityisen voimakkaasti silloin, kun se yhdistettiin muihin tulehdusta ja bakteerikuormaa kuvaaviin merkkiaineisiin. Sylkinäytteen ottaminen on yksinkertaista, joten sylkidiagnostiikkaa voidaan käyttää parodontiitin havainnoimiseen esimerkiksi suurissa väestötutkimuksissa, seulontatutkimuksissa tai terveyden edistämisessä.

Väitöstutkimuksen tulokset korostavat tulehdusten, kuten parodontiitin, yhteyttä sydän- ja verisuonitauteihin. Tulosten perusteella MMP-8 voi toimia sydän- ja verisuonitauteja ja parodontiittia yhdistävänä tekijänä. MMP-8:aan kohdistuva lääkitys myös saattaa auttaa sekä parodontiitin että sydän- ja verisuonitautien hoidossa.

Väitökseen johtaneet tutkimukset tehtiin Helsingin yliopiston Suu- ja leukasairauksien osastolla.

Verkkojulkaisun osoite:https://helda.helsinki.fi/handle/10138/167782