Havaintoja opioidien farmakokinetiikasta ja farmakodynamiikasta

Väitöskirja tarkastettiin 8.12.2017 Helsingin yliopistossa

Opioid analgesia: modulation by drug interactions and glial activation

Vastaväittäjä: Reino Pöyhiä, dosentti Helsingin yliopisto

Kustos: Esa Korpi, professori, Helsingin yliopisto

Esitarkastajat:

Matti Närhi, professori, Itä-Suomen yliopisto

Petteri Piepponen, dosentti, Helsingin yliopisto

Ohjaajat:

Eija Kalso, professori, Helsingin yliopisto

Pekka Rauhala, dosentti, Helsingin yliopisto

Opioidit ovat tehokkaita kipulääkkeitä, joita käytetään syöpäkivun ja leikkauksenjälkeisen kivun hoidossa. Opioideilla on kuitenkin hankalia sivuvaikutuksia, kuten sedaatio, toleranssi sekä mahdollisesti kivulle herkistyminen. Morfiinilääkityksen yhteydessä havaittu toleranssi sekä kivulle herkistyminen saattavat liittyä inflammaatioon keskushermostossa. Lääkkeet, jotka tehostavat opioidien kipua lievittävää vaikutusta ja siten pienentävät tarvittavaa opioidiannosta, saattavat olla hyödyllisiä lisälääkkeitä kivun hoidossa.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia sellaisia lääkkeitä, jotka saattavat tehostaa opioidien vaikutusta sekä estää tai kumota opioiditoleranssia. Lisäksi tutkimuksessa pyrittiin arvioimaan keskushermoston immuunisoluihin kuuluvien mikroglian ja astrosyyttien osuutta morfiinitoleranssissa sekä opioidien aiheuttamassa kivulle herkistymisessä. Tutkimus tehtiin Sprague-Dawley-urosrotilla.

Diureetteihin kuuluvan spironolaktonin on osoitettu tehostavan morfiinin vaikutuksia. Tällä lääkkeellä ei itsessään havaittu lämpökokeissa olevan antinosiseptiivista vaikutusta, mutta se tehosti akuutisti morfiinin aiheuttamaa antinosiseptiota, luultavasti estämällä vierasainepumppu P-glykoproteiinin toimintaa ja lisäämällä morfiinin pitoisuuksia aivoissa. Spironolaktoni ei estänyt morfiinitoleranssin kehittymistä. Se lisäsi myös oksikodonin antinosiseptiivista vaikutusta sekä pitoisuuksia aivoissa, luultavasti estämällä oksikodonin metaboliaa.

Esimerkiksi neuropaattisen kivun ja ahdistuksen hoitoon käytettävä pregabaliini taas tehosti morfiinin ja oksikodonin sedatiivista sekä antinosiseptiivista vaikutusta lämpökokeissa. Yhteiskäyttö aiheutti myös käyttäytymismuutoksia, joita ei voitu selittää farmakokineettisella yhteisvaikutuksella ainakaan keskushermoston tasolla. Pregabaliini ei estänyt tai kumonnut morfiinitoleranssia.

Toistuva morfiinikäsittely aiheutti rotilla toleranssin sekä kipukynnyksen laskun. Immunohistokemiallisesti määritetty mikroglian reaktiivisuus lisääntyi selkäytimen, mutta ei aivojen tasolla. Selkäytimestä eristettyjen mikroglia-solujen transkriptomi viittasi siihen, että useiden inflammaatioon ja kipuun yhdistettyjen geenien luenta oli lisääntynyt.

Tämän väitöskirjan tulokset viittaavat rotalla siihen, että spironolaktonin yhteiskäyttö morfiinin ja oksikodonin kanssa aiheuttaa farmakokineettisen yhteisvaikutuksen, jolla saattaa olla vaikutusta opioidihoitoon. Pregabaliinin ja opioidien välinen yhteisvaikutus taas ei vaikuta olevan luonteeltaan farmakokineettinen, ja täten kyse lienee keskushermoston tasolla tapahtuvasta farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta. Rottien selkäytimestä eristettyjen mikroglia-solujen transkriptomi vahvistaa hypoteesia, jonka mukaan mikroglian aktivaatio toistuvan morfiinikäsittelyn seurauksena on osin samankaltainen kuin patologisessa kivussa.